Mají subtypy HER2 pozitivního karcinomu prsu význam pro klinickou praxi?

Souhrn

Východiska:

Karcinom prsu (breast cancer –  BC) se zvýšenou expresí receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor s tyrozinkinázovou aktivitou (HER2+) je klinicky a bio­logicky heterogenní onemocnění. Z hlediska genové exprese se rozlišují čtyři hlavní molekulární subtypy  – luminal A, luminal B, HER2 enriched (HER2-E), basal-like. Nejčastějším subtypem je HER2-E (50– 60 %). U hormonálně dependentních (HR+) HER2 pozitivních nádorů představuje podskupina HER2-E 40– 50 %, ostatní jsou luminální A a B podtypy.

Cíl:

Cílem přehledového článku je pohled na využití rozdělení HER2 pozitivních nádorů na subtypy, které představují prediktivní parametr a mohou být vodítkem pro léčebný postup. Např. HER2-E subtyp je charakteristický vyšší pravděpodobností dosažení kompletní patologické remise pomocí chemoterapie kombinované s antiHER2 terapií a uvažuje se, že by jej bylo možné léčit pouze duální HER2 blokádou bez chemoterapie. V současnosti je stále častěji předmětem intenzivního zájmu specifická skupina BC charakterizovaná pozitivitou HER2+ a současně HR+, tzv. triple pozitivní nádory, jejichž unikátní bio­logické vlastnosti jsou způsobeny komplexní interakcí signalizace HER2 a estrogen receptoru (ER). Tyto interakce způsobují snížení efektivity hormonální léčby ve srovnání s HR+ a HER2 negativními pa­cientkami a současně i pozitivita ER u HER2+ tumorů může vést ke vzniku rezistence na antiHER2 léčbu. Tento typ BC představuje nehomogenní skupinu onemocnění, kde se s různou silou uplatňuje působení HER2 pozitivity na maligní chování tumoru a současně i aktivita signální cesty řízené působením estrogenů. Řada studií v současnosti testuje samostatnou léčbu duální HER2 blokádou či zařazení imunoterapie. Je také předmětem výzkumu kombinace antiHER2 cílené léčby s fulvestrantem, inhibitory aromatázy, inhibitory cyklindependentní kinázy 4/ 6 a s inhibitory dráhy PI3K (fosfatidylinositol-3-kináza).

Závěr:

Rozdělení HER2+ BC na jednotlivé subtypy přináší informace, které mohou přispět k přesnějšímu rozhodování o vhodné terapii a k testování nových léčebných postupů.

Klíčová slova

karcinom prsu – subtyp – HER2 – trastuzumab – HER2 pozitivni – triple pozitivni – HER2 enriched

Úvod

Karcinom prsu (breast cancer –  BC) představuje příklad nádorového onemocnění, jehož bio­logické charakteristiky zásadním způsobem ovlivňují jeho vlastnosti i terapii. Z pohledu klinika hraje zásadní roli přítomnost nebo nepřítomnost hormonálních receptorů (HR) a přítomnost zvýšené exprese receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor s tyrozinkinázovou aktivitou (HER2+).

HER2 receptor byl objeven jako lidský protoonkogen v roce 1985, v roce 1987 Slamon et al publikovali sdělení, ve kterém upozornil na negativní prognostický význam jeho zvýšené exprese [1].

Pozitivní nález HR mají přibližně tři čtvrtiny nemocných s BC [2] a amplifikace genu HER2 je přítomna asi u 15– 20 % případů. Současná pozitivita HR a HER2 amplifikace se vyskytuje asi u poloviny HER2 pozitivních pa­cientek [3,4].

HER2 je členem rodiny, kterou tvoří několik transmembránových receptorů tyrozinkinázy (EGFR/ HER1, c-ErbB2/ HER2, HER3, HER4). HER2 představuje univerzální koreceptor pro ostatní členy rodiny HER, a když je zvýšeně exprimován nebo amplifikován, stimuluje nádorový růst, invazivitu a přežití nádorových buněk cestou aktivace řady signálních drah, především MAPK (mitogenem aktivovaná proteinkináza) a PI3k/ akt (fosfatidylinositol-3-kináza/ proteinkináza B) [5– 7].

HER-EGFR (receptor epidermálního růstového faktoru) dimery indukují proliferaci a zvyšují invazivitu nádorových buněk, HER2 homodimery mění buněčnou polaritu a HER2-HER3 dimery zvyšují metabolizmus nádorových buněk, prodlužují buněčné přežití, indukují proliferaci a zvyšují invazivitu [2– 4].

Prvním lékem zaměřeným na HER2+ buňky byl trastuzumab, jehož pozitivní efekty vedly k vývoji dalších léků zahrnujících nové protilátky (pertuzumab), kinázové inhibitory (lapatinib, neratinib) a konjugáty protilátek s cytostatikem, např. trastuzumab emtansin (T-DM1).Současná medikamentózní léčba HER2 pozitivního BC kombinuje preparáty zaměřené na HER2 pozitivní buňky s cytotoxickými a hormonálními léčebnými postupy. V léčbě pa­cientek s HER2+ BC jsou v současnosti k dispozici jedny z nejúčinnějších léčebných metod 
v onkologii.

Heterogenita HER2 pozitivních tumorů

HER2 pozitivní BC je klinicky a bio­logicky heterogenní onemocnění. Z hlediska genové exprese se rozlišují čtyři hlavní molekulární subtypy – luminal A, luminal B, HER2-E, basal-like. Nejčastějším typem je HER2-E (50– 60 %). Z hlediska molekulární analýzy jsou HER2-E tumory charakterizovány vysokou expresí genu ErbB2 a dalších genů 17q amplikonu, jako je GRB7, a nízkou až střední expresí luminálních genů, jako jsou ESR1 a PGR. I když je většina HER2-E tumorů HR negativní, asi 30 % z nich je současně i hormonálně dependentních (HR+).

Preklinické i klinické údaje ukazují u estrogen receptor pozitivních (ER+) luminálních tumorů výskyt intenzivních vzájemných vazeb mezi signálními cestami stimulovanými estrogeny a HER2 amplifikací [8]

HER2-E subtyp

Jednotlivé subtypy u HER2 pozitivních tumorů mohou představovat prediktivní parametr. Např. retrospektivní analýzy čtyř prospektivních neoadjuvantních studií (NeoALTTO, CALGB40601, NOAH, CHERLOB) ukázaly, že HER2-E subtyp je asociován oproti ostatním subtypům s vyšší pravděpodobností dosažení kompletní patologické remise (pathological complete response –  pCR) [9– 12].

U pa­cientek léčených paclitaxelem v kombinaci s trastuzumabem, lapatinibem nebo duální HER2 blokádou trastuzumab + lapatinib bylo u podskupiny HER2-E dosaženo přibližně 70% pCR. Duální inhibice v celém souboru nebyla signifikantně účinnější než monoterapie trastuzumabem nebo lapatinibem, avšak signifikantní vzestup pCR duální terapií byl dosažen u HR nemocných (p = 0,01) [10]. Tato data ukazují, že HER2-E tumory jsou vysoce citlivé na kombinaci chemoterapie (CHT) a antiHER2 léčby.

Jednou z nových potenciálních možností je identifikace pa­cientek, které by mohly být léčeny pouze duální HER2 blokádou bez CHT. Tuto hypotézu podporují výsledky dvou neoadjuvantních studií (TBCRC006 [13] a NEOSPHERE [14]).

Studie fáze II PAMELA si vzala za cíl testovat tuto hypotézu. V této studii bylo léčeno 151 nemocných ve stadiu I– III s HER2+ onemocněním neoadjuvantní kombinací trastuzumab + lapatinib po dobu 18 týdnů. Nemocné s HR+ měly současně endokrinní terapii. Studie ukázala, že nemocné s HER2-E subtypem měly 41% pCR, avšak nemocné non HER2-E pouze 10% [8].

Z těchto dat vyplývá, že HER2-E subtyp je prediktorem citlivosti na antiHER2 terapii a mohl by v budoucnu sloužit pro identifikaci nemocných s HER2+ onemocněním, které by mohly být léčeny antiHER2 terapií bez CHT.

V letošním roce byla publikována kombinovaná analýza studií TBCRC006/ 023, do kterých byly zařazovány nemocné s HER2+ časným BC. Nemocné byly léčeny neoadjuvantně lapatinibem a trastuzumabem, pa­cientky HR+ dostávaly dále i letrozol nebo tamoxifen. Autoři retrospektivně vyhodnotili HER2-E subtyp a ErbB2 messenger RNA (mRNA) expresi jako prediktory pCR. Exprese ErbB2 byla rozdělena jako nízká (nejnižší třetina) a vysoká (nejvyšší třetina). Celkem 65,7 % nádorů bylo klasifikováno jako HER2-E. PCR se častěji vyskytla u HER2-E podtypů (35,1 vs. 9,9 %; OR 4,92; 95% CI 2,31– 10,50; p < 0,001) nebo u podskupiny s vysokou expresí ErbB2 mRNA (36,1 vs. 8,2 %; OR 6,51; 95% CI 2,96– 14,31; p < 0,001).

HER2-E podtyp reprezentoval 84,0 % nádorů s vysokou expresí ErbB2 mRNA a 46,0 % s expresí nízkou. U skupiny HER2-E / vysoká exprese ErbB2 byl počet pCR 45,3 %; u skupiny nonHER2-E / vysoká exprese ErbB2 byl počet pCR 16,1 %; u skupiny HER2-E / nízká exprese ErbB2 byl počet pCR 10,8 % a u skupiny nonHER2-E / nízká exprese ErbB2 byl počet pCR 6,7 %. Podskupina HER2-E / vysoká exprese ErbB2 byla nezávislým prediktorem dosažení pCR a identifikovala přibližně 50 % nemocných s pCR dosaženou duální blokádou, což může po další validaci vést k zařazení duální blokády bez cytostatické terapie do klinické praxe [15].

Luminal a basal-like subtypy

AntiHER2 terapie je efektivní i u tumorů, které mají nižší HER2 signální aktivitu než podskupina HER2-E. Ukazuje se však, že aktivita ER dráhy je jedním z mechanizmů vzniku rezistence na 
antiHER2 terapii a že ER+/ HER2+ tumory, z hlediska genomického, jsou často luminálního typu a mají nízký počet tumor infiltrujících lymfocytů (TIL) a také sníženou expresi PD-L1 (ligand specificky se vázající na protein programované buněčné smrti) [8,16].

Hodnocení subtypů dle dvou velkých adjuvantních studií (NSABP B31 a N9831) prokázala zlepšení přežití v důsledku podání trastuzumabu i u obou luminálních subtypů. Pokud jde o basal-like subtyp, pak studie NSABP B31 ukázala při podání trastuzumabu benefit přežití, studie N9831 jej však neprokázala [17,18].

Triple pozitivní karcinom

Jako specifická skupina BC se stále častěji uvádějí tzv. triple pozitivní (HER2+/ HR+) nádory (triple positive breast cancer –  TPBC) [19– 21], jejichž unikátní bio­logické vlastnosti jsou způsobeny komplexní interakcí HER2 a ER signalizace [22– 26].

V léčbě těchto nemocných se kombinuje použití preparátů zaměřených proti HER2 pozitivním buňkám, cytostatická a endokrinní léčba [27,28]. Je třeba říci, že HER2+ tumory byly dosud obvykle vylučovány ze studií hodnotících endokrinní léčbu a studie zaměřené proti HER2+ tumorům často nerozlišovaly ER+ a ER− tumory.

Přítomnost současné HR pozitivity a HER2 amplifikace má negativní vliv na výsledek léčby. Je známo, že pa­cientky s vysokým stupněm HER2 pozitivity mají statisticky významně nižší úroveň HR pozitivity než nemocné s nízkým stupněm HER2 pozitivity [4]. Výsledkem je redukovaná efektivita hormonální léčby ve srovnání s HR+/HER2- nemocnými [4,29,30]. Pozitivita estrogenových receptorů u HER2+ tumorů může vést ke vzniku rezistence na antiHER2 léčbu. Víme, že u TPBC je prognostický význam dosažení pCR méně spolehlivý, což vychází z odlišné nádorové bio­logie HER2+ nádorů s a bez hormonální dependence [31]. Optimální management TPBC představuje hraniční oblast mezi endokrinní a HER2 cílenou 
léčbou [4].

V adjuvantní terapii u TPBC se uplatňuje použití kombinované léčby používající standardní antiHER2 léčbu, hormonální terapii a s výjimkou nádorů < 0,5 cm i léčbu cytostatickou. Hormonální léčba se standardně aplikuje po ukončení CHT současně s udržovací léčbou trastuzumabem [27].

Pouze omezený počet studií byl zaměřen na pokročilé TPBC nemocné. Jde o studie TANDEM, EGF30008 a eLEcTRA, které ukázaly, že přidání antiHER2 terapie k endokrinní léčbě signifikantně prodlužuje přežití bez progrese (progres­sion free survival –  PFS), avšak zlepšení celkového přežití u nich nedosáhlo statistické signifikance [32– 35].

Dosud nebyla provedena randomizovaná studie, která by zkoumala přidání hormonální léčby k antiHER2 terapii. Existují retrospektivní analýzy, které naznačují, že tato kombinace může zlepšit výsledky léčby [36]. To vedlo k současné praxi, ve které se podle American Society of Clinical Oncology (ASCO) a European Society for Medical Oncology (ESMO) doporučení považuje za oprávněné přidání endokrinních preparátů jako udržovací terapii u TPBC nemocných v metastatické indikaci [28,37]. Doporučení zdůrazňují, že přidání hormonální léčby není založeno na jednoznačné evidenci a také neuvádějí žádný důvod, proč by hormonální léčba měla být započata až po ukončení cytotoxické terapie.

ER pozitivní tumory mohou mít často horší odpověď na cytotoxickou léčbu [38,39]. Výhodou endokrinní léčby je její nízká toxicita a také skutečnost, že je k dispozici celá řada preparátů s různým mechanizmem účinku. V současné době publikované výsledky studie PERTAIN prezentují efekt duální HER2 blokády a inhibitoru aromatázy (IA) u pa­cientek s metastatickým TPBC [40]. Kontrolní rameno zahrnovalo trastuzumab + IA a v experimentálním rameni byl k této kombinaci přidán pertuzumab. Před zařazením IA byla povolena indukční CHT s taxany dle rozhodnutí investigátora. Tato analýza ukázala signifikantní prodloužení PFS při přidání pertuzumabu. Šlo o první kontrolovanou studii, která uváděla výsledky kombinace antiHER2 léčby podávané současně s hormonální terapií. Efekt takové kombinace v obou větvích studie PERTAIN byl neobvykle příznivý v kontextu metastatického tumoru a medián PFS v experimentální větvi dosáhl 27,1 měsíce. Medián PFS v kontrolní větvi byl 15,1 měsíce, což bylo srovnatelné s PFS uváděnému v experimentálních větvích studií MARIANNE a CLEOPATRA (14,1 a 18,5 měsíce), a to přesto, že ve studii PERTAIN dostala taxany jen polovina nemocných.

Druhou recentně publikovanou studií pro léčbu metastatického TPBC je studie ALTERNATIVE [41]. Tato studie zahrnovala pa­cientky, které progredovaly při neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě trastuzumabem a CHT. Nemocné byly rozděleny do 3 ramen –  trastuzumab vs. lapatinib vs. trastuzumab + lapatinib. Všechny nemocné byly léčeny současně IA. Duální blokáda trastuzumab + lapatinib dosáhla lepšího PFS ve srovnání s lapatinibem či trastuzumabem samostatně. Výsledky PFS byly 11 měsíců pro kombinaci trastuzumab + lapatinib + IA, 8,3 měsíce pro lapatinib + IA a 5,7 měsíce pro trastuzumab + IA. Je třeba si uvědomit, že PFS s mediánem 11 měsíců je srovnatelný s výsledky duální inhibice v kombinaci s taxany ve studii EMILIA (9,6 měsíce PFS pro T-DM1) nebo PHEREXA (11,1 měsíce pro duální blokádu + taxany) [42,43]. Otázkou je, zda takto příznivé výsledky PFS odpovídají účinnosti použité terapie anebo reflektují bio­logickou charakteristiku TPBC [44].

Význam síly hormonální dependence u TPBC

Význam vlivu velikosti hormonální dependence na chování TPBC ukazují výsledky retrospektivní analýzy zaměřené na nemocné léčené buď adjuvantní CHT samotnou, nebo v kombinaci s trastuzumabem. Bylo hodnoceno přežití bez relapsu (relaps-free survival –  RFS) a nádorově specifické přežití (breast cancer specific survival –  BCCS). Trastuzumab zlepšil RFS i BCCS ve všech skupinách, ale ve skupině s > 30 % hormonálně dependentních buněk (HR > 30 %), resp. ještě výrazněji ve skupině s expresí u > 50 % buněk (HR > 50 %), byly rozdíly v přežití nesignifikantní. Charakter relapsů se ve skupině HR > 50 % výrazně lišil a ukazoval nízké riziko relapsu v prvních 5 letech, avšak pozdní vzestup v dalším období a jen malý efekt trastuzumabu. Multivariátní analýza RFS potvrdila významnou interakci mezi expresí ER a efektivitou trastuzumabu, přičemž jeho benefit byl omezen na tumory s expresí ER ≤ 50 % buněk. Tato data naznačují, že charakter vzniku relapsů u TPBC s vysokou četností HR pozitivních buněk je blízký skupině luminálních HER2 negativních tumorů, a je zde tedy otázkou benefit trastuzumabu v adjuvantní 
terapii [26].

Perspektivní možnosti léčby HER2+ nádorů prsu

Přítomnost tumor infiltrujících lymfocytů

U HER2+ nemocných je přítomnost TIL asociována s lepšími výsledky přežití jak u časného [45–47], tak i metastatického postižení [48]. Přítomnost TIL je dále spojena s vyšším počtem pCR po antiHER2 léčbě nezávisle na dalších klinických a patologických parametrech. Přítomnost TIL u HER2+ tumorů může také predikovat účinnost imunoterapie namířené proti receptoru PD-1 (membránový protein programované buněčné smrti), jak naznačují výsledky studie fáze Ib/ II PANACEA [49]. V této studii kombinace pembrolizumabu a trastuzumabu dosáhla celkové četnosti odpovědí (overall response rate –  ORR) 15,2 % u neselektované populace nemocných s trastuzumab rezistentním HER2+ BC. U nemocných s TIL hladinou ≥ 5 % byl ORR 39 % ve srovnání s 5 % u nemocných s hladinou TIL < 5 %.

U HER2+ onemocnění mají neluminální subtypy vyšší hladiny TIL ve srovnání s luminálními (CHERLOB [12] a PAMELA [50]), což ukazuje, že tyto subtypy jsou více imunogenní. V obou studiích byly vyšší hladiny TIL významně spojeny s počtem pCR po antiHER2 léčbě. Budoucí klinické studie hodnotící imunoterapii u HER2+ nádorů by měly brát v úvahu subtyp tohoto onemocnění.

CDK4/ 6 inhibitory

V současnosti byl prokázán benefit inhibitorů cyklindependentní kinázy 4/6 (CDK4/6) v léčbě metastatického ER+/
/HER2 negativního BC. Kombinace hormonální léčby s CDK4/ 6 inhibitory se již stala standardem [51]. Tyto výsledky vedly k zahájení studií testujících, zda tento přístup lze uplatnit v léčbě TPBC. Studie fáze II PATRICIA a studie monarcHER hodnotí kombinaci CDK4/ 6 inhibitorů s trastuzumabem, a to jak spolu s hormonální léčbou, tak i bez ní. Tyto studie jsou zaměřeny na nemocné v progresi po předchozí léčbě zahrnující trastuzumab. Recentní předběžná analýza studie PATRICIA (SOLTI 13-03) ukázala statisticky významný rozdíl v PFS mezi luminálními a non-luminálními podskupinami onemocnění (medián PFS 10,5 vs. 3,5 měsíce; 
HR 0,54) [52].

Ačkoliv rozdíly v přežití mohou být způsobeny jinými faktory, uvedená data podporují hypotézu o malé účinnosti CDK4/ 6 inhibice u non-luminálních tumorů.

Probíhající studie fáze III PATINA hodnotí přidání CDK4/ 6 inhibitorů k léčbě HER2 pozitivních tumorů v 1. linii metastatického onemocnění, a to jak s, tak i bez hormonální léčby. V současnosti probíhají další studie porovnávající endokrinní a cytotoxickou terapii v kombinaci s HER2 léčbou u metastatického TPBC (DETECT-V a SYSUCC-002) a jejich výsledky lze očekávat v období mezi lety 2018 a 2024 [44].

PI3K a mTOR inhibitory

PI3K a mTOR (mammalian target of rapamycin) představují významné signální cesty u HER2 pozitivního BC. Everolimus jako mTOR inhibitor byl schválen v léčbě ER pozitivního HER2 negativního BC na základě výsledků studie BOLERO-2 [53].

Studie zaměřené na HER2 pozitivní BC (BOLERO-1 a BOLERO-3) však docílily pouze málo uspokojivých výsledků. Tyto studie byly analyzovány s cílem zjistit přítomnost bio­markerů, které by určily nemocné, jež by mohly mít prospěch z podání everolimu. Ukázalo se, že mutace v dráze PI3K predikují pozitivní odpověď na everolimus [54]. Řada nových inhibitorů PI3K dráhy, které byly použity ve studiích u ER pozitivních HER2 negativních BC, je v současnosti testována u HER2 pozitivních tumorů. Žádný z těchto preparátů [55,56] však zatím není doporučen pro HER2 pozitivní pa­cientky mimo klinické 
studie.

Shrnutí s ohledem na současné i perspektivní léčebné strategie je uvedeno ve schématu 1.

Závěr

Rozdělení HER2+ BC na jednotlivé subtypy přináší nové prognostické a prediktivní informace, které mohou přispět k přesnějšímu rozhodování o vhodné terapii a k testování nových léčebných postupů. HER2-E karcinomy jsou typické vysokou pravděpodobností dosažení pCR pomocí CHT kombinované s anti­HER2 terapií. Vysoká účinnost duální blokády naznačuje možnost léčit tyto nemocné pouze duální HER2 blokádou.

V poslední době je předmětem intenzivního zájmu skupina HER2+/ HR+ BC, jejíž unikátní bio­logické vlastnosti jsou způsobeny komplexní interakcí HER2 a ER signalizace. Bylo zjištěno, že TPBC (ER+/ HER2+) jsou mnohem častěji luminálního typu, mají nízký počet TIL a také sníženou expresi PD-L1 a zároveň že aktivita ER dráhy se podílí na vzniku rezistence na antiHER2 terapii. Současné léčebné postupy neuvádějí rozdíl léčebné strategie pro nemocné s ER+ a ER−/ HER2+ BC. Hormonální pozitivita se v léčbě uplatňuje především u pa­cientek, které netolerují CHT. Novější studie však obnovily zájem o různé strategie zařazení hormonální léčby u HER2+/ HR+ nemocných. V 1. linii léčby metastatického onemocnění je podání udržovací hormonální léčby bezpečné a dobře tolerované. Ačkoliv žádná randomizovaná studie neprokázala její přínos oproti samotné duální HER2 blokádě, představuje validní postup u ER+ pa­cientek po indukční CHT. Navíc ER+ pa­cientky bez jasné indikace pro CHT mohou mít dobré výsledky s hormonální léčbou v kombinaci s duální blokádou bez cytostatické terapie.

Řada studií v současnosti testuje kombinaci antiHER2 cílené léčby s fulvestrantem, IA nebo CDK4/ 6 inhibitory. Lze shrnout, že u nemocných s TPBC je přítomna v důsledku vzájemné interakce HER2 pozitivity a hormonální dependence řada nejasností a optimální ma­nagement léčby se teprve hledá.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

MUDr. Iveta Kolářová, Ph.D.

Komplexní onkologické centrum Pardubického kraje

Multiscan, s.r.o.

Kyjevská 44

532 03 Pardubice

e-mail: iveta.kolarova@nempk.cz

Obdrženo: 27. 9. 2018

Přijato: 26. 11. 2018