Brachyterapie s vysokým dávkovým příkonem v léčbě časných stadií karcinomu penisu

Súhrn

Východiska:

Intersticiální brachyterapie s nízkým dávkovým příkonem je ověřená orgán šetřící léčba T1– T2 karcinomu penisu. Zkušenosti s brachyterapií s vysokým dávkovým příkonem jsou v této indikaci limitované.

Materiál a metody:

V období 2002– 2018 bylo na Klinice onkologie a radioterapie LF UK a FN Hradec Králové léčeno 26 pa­cientů s časným stadiem karcinomu penisu brachyterapií s vysokým dávkovým příkonem dávkou 18 × 3 Gy aplikovanou 2× denně. Mammární intersticiální můstek byl použit k fixaci a precizní geometrii brachyterapeutických aplikačních jehel.

Výsledky:

Medián doby sledování byl 85 měsíců (7 vs. 200 měsíců). Akutní toxicita obvykle spočívala v mukozitidě stupně 2, která zpravidla odezněla do 8 týdnů po léčbě. Lokální recidiva se vyskytla u 6 pa­cientů, u 5 z nich byla úspěšně léčena parciální amputací. Jeden pa­cient měl uzlinový relaps úspěšně řešený lymfadenektomií. U jednoho pa­cienta vznikla postradiační nekróza glandu vyžadující parciální amputaci. V současné době žije 24 pa­cientů bez známek onemocnění. Jeden pa­cient zemřel na kardiální komorbiditu, jeden na duplicitní karcinom plic. Celkem 19 pa­cientů má zachovaný penis (73 %), z toho 18 sexuálně aktivních před léčbou udává plnohodnotný pohlavní styk.

Závěr:

Brachyterapie s vysokým dávkovým příkonem s dávkou 18 × 3 Gy aplikovaných 2× denně je slibná metoda orgán zachovávající léčby u vybraných pa­cientů s karcinomem penisu a zaslouží si zhodnocení ve větší prospektivní studii.

Klíčová slova

novotvary penisu –  konzervativní léčba –  brachyterapie

Úvod

Karcinom penisu je ve vyspělých zemích vzácné onemocnění s incidencí 1/ 100 000 obyvatel [1]. V kontrastu s tím je incidence tohoto onemocnění v rozvojových oblastech, kde může dosahovat až 10 % ze všech malignit [2]. Různá incidence může být spojená s rozdílností rizikových faktorů zahrnujících užívání tabákových výrobků, kulturní požadavky na cirkumcizi, sexuální praktiky, hygienu [1,3]. Devadesát pět procent případů tvoří skvamózní karcinom [1]. Incidence karcinomu penisu v ČR v roce 2016 byla dle údajů z Národního onkologického registru 100 nových případů, tj. 1,02 případu na 100 000 obyvatel [4].

Karcinom penisu se objevuje převážně v oblasti glandu a preputia, častější je výskyt u mužů bez předchozí obřízky, na druhé straně i u mužů, jimž byla provedena obřízka, může vzniknout karcinom penisu, většinou v souvislosti s infekcí lidským papilomavirem [5].

Dle recentních doporučení European Association of Urology [6] má být pa­cientům s lokalizovaným malým (carcinoma in situ, T1– T2) karcinomem nabídnuta přednostně orgán zachovávající léčba –  lokální chemoterapie, glans resurfacing, laser u carcinoma in situ a u velmi malých a superficiálních invazivních karcinomů a konečně radioterapie (RT) u ostatních T1– T2 tumorů. Chirurgická léčba spočívá v lokální excizi, parciální glansektomii nebo totální glansektomii. Výběr léčby závisí na velikosti tumoru, histologii, stadiu a gradingu, lokalizaci a preferenci pa­cienta. V několika málo porovnáních chirurgické léčby a RT jsou výsledky chirurgie mírně lepší. V metaanalýze porovnávající chirurgický zákrok a RT bylo 5leté celkové přežití (over­all survival –  OS) a lokální kontrola (local control –  LC) 76 a 84 % pro chirurgickou léčbu a 73 a 79 % pro RT [7]. RT byla spojena se zachováním orgánu v 74 % a nebyl statisticky signifikantní rozdíl v přežití. Lokální recidivy po RT jsou úspěšně řešeny záchranným chirurgickým výkonem [8].

Karcinom penisu se lymfogenně šíří do uzlin inguinálních a poté pánevních. V případě pTis/ pTa nádorů a u pa­cientů s pT1G1 nádory je riziko uzlinových metastáz nízké a je možné je pouze sledovat. Pa­cienti s pT1G2 nádory mají střední riziko a pa­cienti s pT1G3 a většími nádory s cN0 mají riziko lymfogenní diseminace vysoké a je doporučen chirurgický stag­ing uzlin. U pa­cientů s hmatnými tříselnými uzlinami je indikováno jejich chirurgické odstranění a v případě pozitivity lymfadenektomie [6].

V RT karcinomu penisu lze využít zevní ozařování nebo brachyterapii (BT) technikou muláže nebo intersticiální aplikace, tj. zavedení zdrojů záření do nádorového ložiska. Preferovaná je intersticiální BT, protože umožňuje dosažení vysokých dávek záření limitovaných přímo na oblast tumoru. Kontraindikací jsou karcinomy > 4 cm a invaze do uretry, protože v těchto případech se neúměrně zvyšuje riziko recidivy a post­radiační nekrózy. Publikované práce prokazují excelentní LC se zachováním orgánu a jeho funkce [9– 12]. Převážná většina zkušeností je založena na brachyterapii s nízkým dávkovým příkonem (low dose rate brachyther­apy –  LDR BT), tj. s dávkovým příkonem 0,45– 0,5 Gy/ h a celkovými dávkami 60– 70 Gy aplikovaných kontinuálně během 6– 7 dnů. LDR BT byla v poslední době vytlačena pulse-dose rate brachyterapií a brachyterapií s vysokým dávkovým příkonem (high-dose rate brachyther­apy –  HDR BT) s ohledem na pohodlí pa­cienta, náklady, a především vyšší radiační bezpečnost. V ČR je jedinou současně dostupnou formou HDR BT, která využívá dálkově ovládané afterloadingové přístroje s dávkovým příkonem > 12 Gy/ hod. Důležitou výhodou HDR BT je možnost zlepšení dávkové distribuce v cílovém objemu pomocí počítačové optimalizace pozic radioaktivního zdroje a času, po který v nich setrvává. HDR BT prokázala srovnatelné nebo lepší výsledky v porovnání s LDR BT v řadě situací (intrakavitární BT nádorů hrdla děložního, intraluminární BT nádorových stenóz bronchů či žlučových cest, intersticiální BT nádorů prostaty). Nicméně obecně je přechod od LDR na HDR BT spojen s vyšším rizikem vedlejších účinků, především u intersticiálních aplikací. Zatímco LDR BT se aplikuje v jedné frakci a v jejím průběhu dochází k reparaci zdravých tkání z radiačního poškození, HDR BT se aplikuje frakcionovaně a k reparaci dochází mezi jednotlivými frakcemi. Stanovení počtu frakcí HDR BT a její celkové dávky jsou zásadní podmínkou dosažení srovnatelného efektu na tumor a normální tkáně v porovnání s LDR BT.

Pionýrem využití intersticiální HDR BT u časných karcinomů penisu bylo naše pracoviště, které publikovalo výsledky pilotní studie v roce 2011 [13] na souboru 10 pa­cientů. Cílem našeho recentního sdělení je aktualizace výsledků s delší dobou sledování a vyšším počtem pa­cientů.

Materiál a metody

V letech 2002– 2018 bylo na Klinice onkologie a radioterapie LF UK a FN Hradec Králové léčeno intersticiální HDR BT 26 pa­cientů s histologicky prokázaným spinocelulárním karcinomem penisu. U 9 pa­cientů byla HDR BT indikována pro recidivu po předchozí léčbě excizí + laseroterapií. Cirkumcize před BT byla provedena u 25 pa­cientů. Všichni pa­cienti podstoupili stagingový ultrazvuk pánve a tříselných uzlin nebo vyšetření počítačovou tomografií (computed tomography –  CT). Pa­cienti a charakteristiky nádoru jsou prezentovány v tab. 1.

Jeden pa­cient s cT1cN0M0 a G2 nádorem podstoupil adjuvantní zevní RT tříselných uzlin. U dvou pa­cientů byla provedena tříselná lymfadenektomie, u jednoho v čase bio­psie a cirkumcize před HDR BT, u druhého s cT1cN1M0 a G1 nádorem po ukončení BT.

Po ukončení léčby byli všichni pa­cienti sledováni urologem a radiačním onkologem v tříměsíčních intervalech. Součástí každé kontroly byla anamnéza vč. cílených dotazů na urologické a sexuální funkce, klinické vyšetření a ultrazvuk pánve a tříselných uzlin. Závažnost komplikací byla hodnocena dle Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0. Všichni pa­cienti podepsali informovaný souhlas s léčbou.

Brachyterapie

Aplikace byla prováděna v celkové anes­tezii. Cílový objem zahrnoval tumor s bezpečnostním okrajem 0,5– 1 cm. Po zavedení permanentního močového katetru byly aplikovány duté ocelové jehly o průměru 1,6 mm. Jehly byly zavedeny tak, aby jejich minimální vzdálenost od uretry byla 5 mm a aby se celý cílový objem nacházel uvnitř implantátu. U 7 pa­cientů byla použita jednorovinná, u 12 pa­cientů dvourovinná a u 7 pa­cientů trojrovinná aplikace se čtvercovou geometrií a separací 10 mm mezi jehlami. K zajištění přesné fixace jehel a geometrie implantátu jsme použili mammární intersticiální brachyterapeutický můstek. Pro dosažení stabilní pozice penisu během léčby sloužil molitanový límec (obr. 1). Celá procedura trvala přibližně 20– 30 min. K zabránění vzniku pooperačního otoku byly aplikovány kortikoidy intravenózně.

Dávková distribuce byla u prvních 2 pa­cientů kalkulována v plánovacím systému Abacus GammaMed (GammaMed, Německo), u ostatních v plánovacím systému Brachyvision (Varian, USA). Protože užití CT pro plánování bylo limitováno artefakty ocelových aplikačních jehel, byla měřena vzdálenost mezi destičkami fixačního můstku, mezi špičkou jehel a můstkem, špičkou jehel a jejich výstupem ze sliznice a špičkou jehel a vstupem do sliznice. Délka jehel byla 11 cm a tloušťka fixačních destiček 1 cm. Data byla zadána do plánovacího systému, do programu pro čtvercovou geometrii aplikace se separací radioaktivních linií 1 cm. Referenční bod byl specifikován 5 mm od roviny jehel a na povrchu mukózy. Při výpočtu byla použita geometrická optimalizace a bodové excesivní dávky byly korigovány nástrojem dose shaper.

Předepsaná dávka pro cílový objem byla 18 × 3 Gy 2× denně v 9 dnech s intervalem min. 6 hod mezi frakcemi. Ozáření bylo provedeno HDR automatickým afterloadingovým přístrojem GammaMed (GammaMed, Německo). Vzdálenost jednotlivých kroků iridiového zdroje (dwell­ing position) byla 3 mm. Detaily BT jsou prezentovány v tab. 2. Brachyterapeutické jehly a močový katetr byly odstraněny bezprostředně po poslední frakci BT.

Výsledky

Intersticiální implantát byl dobře tolerován; všichni pa­cienti zvládli celou dobu trvání BT bez přerušení. Analgetika byla zapotřebí pouze první den po aplikaci. Všichni pa­cienti byli schopni po odstranění jehel a močového katetru na konci léčby močit spontánně.

S mediánem sledování 85 měsíců (rozpětí 7– 200 měsíců) se u 6 pa­cientů vyskytla recidiva na glans penis (23 %), z toho v jednom případě mimo ozařovanou oblast na opačné straně glandu. Medián doby do recidivy byl 32 měsíců (rozpětí 7– 98 měsíců). Pětiletá pravděpodobnost dosažení LC je 83 % (95% CI 67– 98 %) dle Kaplan-Meierova modelu. U pěti pa­cientů se jednalo o izolovanou lokální recidivu, která byla řešena parciální amputací penisu. Všichni tito pa­cienti jsou naživu bez známek onemocnění. U jednoho z šesti pa­cientů byla lokální recidiva spojena s relapsem v tříselných uzlinách. Tento pa­cient měl T1N0M0 nízce diferencovaný tumor. Pa­cient podstoupil záchrannou parciální amputaci penisu, lymfadenektomii a pooperační zevní ozáření. Krátce poté zemřel na duplicitní karcinom plic ověřený bio­pticky. U jednoho pa­cienta došlo k uzlinovému relapsu bez lokální recidivy. Podstoupil lymfadenektomii a pooperační RT a je naživu bez známek onemocnění po 7 letech od relapsu. Z 26 léčených pa­cientů je 24 naživu bez známek onemocnění, dva zemřeli, jeden na kardiální komorbiditu a jeden na duplicitní plicní karcinom.

Akutní radiační reakce spočívala obvykle v mukozitidě stupně 2 (obr. 2), která se zhojila do 8 týdnů po léčbě (obr. 3). Pozdní toxicita se vyvinula u sedmi pa­cientů v podobě postradiačních angiektázií stupně 1 na glandu, uretrální stenózy stupně 1 u dvou pa­cientů a postradiačního vředu, který musel být řešen parciální amputací glandu, u jednoho pa­cienta.

Celkem 19 pa­cientů žije se zachovaným penisem bez známek tumoru (73 %), což odpovídá 5leté pravděpodobnosti zachování penisu v 85 % případů dle Kaplan-Meierovy analýzy. Z toho 18 pa­cientů sexuálně aktivních před léčbou hodnotilo kvalitu erekce, frekvenci pohlavního styku a sexuální satisfakci jako stejné ve srovnání se stavem před BT.

Diskuze

LDR BT karcinomu penisu je klinickými studiemi ověřená úspěšná orgán zachovávající metoda v léčbě časných stadií karcinomu penisu s LC 70– 80 %. Hlavní komplikace zahrnují lokální postradiační nekrózu (kolem 20 %) a uretrální stenózu (4– 45 %) [14– 17]. Na řadě pracovišť byla LDR BT nahrazena HDR automatickými afterloadingovými přístroji vzhledem k vyšší radiační bezpečnosti a praktickým výhodám umožňujícím léčit větší objem pa­cientů. Avšak HDR BT je pro intersticiální BT využívána stále s velkou opatrností vzhledem k teoretickému vyššímu riziku komplikací. V poslední době bylo publikováno několik studií s nadějnými výsledky u nádorů ORL, karcinomu prsu a karcinomu prostaty [18– 20]. Nicméně zkušenosti s intersticiální HDR BT u karcinomu penisu jsou minimální.

Kontinuální LDR BT umožňuje reparaci zdravých tkání v průběhu ozařování a dosažení příznivého terapeutického poměru mezi pravděpodobností kontroly nádoru a rizikem komplikací. S HDR BT reparace DNA probíhá mezi jednotlivými frakcemi, a proto je mezi nimi nutný dostatečný interval, min. 6 hod. HDR BT má vyšší bio­logický efekt v porovnání s LDR BT, který je více vyjádřen pro pozdně reagující zdravé tkáně než pro tumor. Výsledkem je horší terapeutický poměr. Proto je nezbytné HDR BT frakcionovat a aplikovat vyšší počet frakcí s nízkou jednotlivou dávkou, aby bylo dosaženo bio­logické ekvivalence s LDR BT. Na základě našich předchozích zkušeností s HDR BT u nádorů jazyka a sarkomů měkkých tkání jsme se rozhodli použít v léčbě karcinomu penisu jednotlivé dávky o velikosti 3 Gy [21,22]. K dosažení celkové délky BT srovnatelné s LDR a k zabránění reproliferace nádorových buněk v průběhu ozařování jsme využili hyperfrakcionovaný režim 2 frakce denně s intervalem 6 hod. Podle lineárně kvadratického modelu je 18 × 3 Gy ve 14 dnech bio­logicky ekvivalentních s dávkou 66,77 Gy na tumor při LDR 0,5 Gy/ hod v 7 dnech, s mírně vyšší bio­logickou dávkou na pozdně reagující tkáně (114 vs. 108 Gy). Tato dávka na nádor je v horní části dávkového rozmezí používaného při LDR BT pro karcinom penisu. Medián dávky použití ve studii de Crevoisiera et al [9] byl 65 Gy, dávky publikované Mazeronem et al [23] byly 60– 70 Gy a Delannes et al [14] užili dávky 50– 65 Gy. Parametry, které jsme použili v lineárně kvadratickém modelu, byly α/ β = 10 Gy pro tumor a 3 Gy pro pozdně reagující tkáně; parametr repopulace 0,3/ den pro tumor a 0,01/ den pro pozdně reagující tkáně. Automatický HDR afterloadingový přístroj GammaMed s možností naprogramování pozic miniaturního iridiového zdroje s milimetrovou přesností a využití počítačového plánovacího systému představují fyzikální výhody HDR BT.

Technika intersticiální HDR BT s použitím mammárního intersticiálního můstku pro zabezpečení rigidní fixace brachyterapeutických jehel je jednoduchá a dobře tolerovaná. Protože většina pa­cientů v našem souboru měla malé nádory s mediánem velikosti 1 cm, byl medián velikosti cílového objemu (V100) pouze 7 cm³ (2,1 vs. 11 cm³). Pro porovnání, medián V100 v de Crevoisierově studii byl 22 cm³ a ve studii Escande et al [24] byl medián V100 27,7 cm³. Index dávkové homogenity (dose homogeneity index –  DHI) je důležitým faktorem pro riziko postradiační nekrózy [25]. DHI 0,46 byl v našem souboru spojen se vznikem postradiačního vředu, který bylo nutné řešit amputací. V současné době neakceptujeme DHI < 0,60.

LC onemocnění 83 % v pěti letech v našem souboru je akceptovatelná, podobně jako pětiletá pravděpodobnost zachování penisu u 83 % pa­cientů, a jsou v souladu s LDR BT studiemi (tab. 3). Recentně publikovaná největší studie LDR BT karcinomu penisu na souboru 201 pa­cientů [24] uvádí 5letou LC 82 %, 5leté OS 79 % a 5letou pravděpodobnost zachování penisu 85 %.

Naše studie zahrnovala 5 pa­cientů s TisN0M0 nádorem, ve všech případech se jednalo o recidivující či perzistující karcinom po předchozí léčbě a indikace byla v souladu s mezinárodními doporučeními [25]. V jednom případě byla v lokální léčbě použita BT i při N1 onemocnění, po lymfadenektomii je pa­cient 14,6 roku bez relapsu nádoru.

Akutní toxicita stupně 2 byla přítomna u všech pa­cientů, je však dobře tolerována a zhojí se do 8 týdnů od BT. Výskyt pozdních komplikací byl příznivý v porovnání s výsledky publikovaných LDR studií, byť je nutné vzít v úvahu nízký počet našich pa­cientů. Stenóza uretry se objevila jen u 2 pa­cientů (7,7 %) a byla jen mírného stupně. Postradiační nekrózou byl postižen jen jeden pa­cient a příčinou byl nízký DHI provedené aplikace.

Řešením je použití dostatečného počtu radioaktivních linií k pokrytí cílového objemu.

Naše pracoviště jako první publikovalo časné výsledky HDR BT karcinomu penisu v roce 2011 na pilotním souboru 10 pa­cientů. Od té doby byly publikovány pouze 2 další práce na toto téma. Sharma et al [26] použili techniku plastických trubiček a CT plánování u 14 pa­cientů s T1– T2 nádory a dávku 42– 51 Gy v 14– 17 frakcích 2× denně. S mediánem sledování 22 měsíců 2 pa­cienti recidivovali. Všichni pa­cienti měli akutní toxicitu stupně 3, která se zhojila do 6– 8 týdnů, u žádného se nevyvinula stenóza uretry ani nekróza měkkých tkání. Rouscoff et al [27] léčili 12 pa­cientů HDR BT s dávkou 39 Gy v 9 frakcích během 5 dní. S mediánem follow up 27 měsíců byla pravděpodobnost pětiletého OS bez známek choroby 83 %. Pouze u jednoho pa­cienta se objevila pozdní toxicita stupně 3 úspěšně léčená hyperbarickou komorou a jeden případ stenózy uretry, která vyžadovala meatotomii.

Porovnání BT a chirurgické léčby bylo předmětem metaanalýzy Hasana et al [7]. Metaanalýza zahrnovala 2 178 pa­cientů, z nichž 1 505 bylo léčeno chirurgicky, 676 BT. Pětileté OS bylo 76 % ve skupině léčení operací vs. 73 % ve skupině léčené BT, bez statisticky signifikantního rozdílu. Chirurgický výkon byl spojen s vyšší 5letou LC v porovnání s BT (84 vs. 79 %; p = 0,009). Zachování orgánu bylo dosaženo u 74 % pa­cientů léčených BT. U chirurgicky řešených pa­cientů ve stadiu I/ II bylo 5leté OS a LC 80 % a 86 %. U pa­cientů léčených pro totéž stadium BT bylo 5leté OS a LC 79 % a 84 %. Chi-kvadrát test nedemonstroval žádný rozdíl jak pro OS, tak pro LC.

BT nezhoršuje OS u časných stadií karcinomu penisu v porovnání s chirurgickou léčbou a umožňuje zachování plně funkčního orgánu u 70– 80 % pa­cientů. Lokální recidiva je řešitelná záchranným chirurgickým výkonem stejného rozsahu jako v případě primární chirurgické léčby spojené s mutilací penisu. Bohužel většina urologů u nás provádí amputační výkon, aniž by pa­cientům nabídla možnost orgán šetřící BT. To je hlavní důvod malého počtu pa­cientů v našem souboru. Naše dosavadní limitované zkušenosti podporují hypotézu, že hyperfrakcionovaná HDR BT s dávkou 18 × 3 Gy aplikovanou 2× denně je bezpečná a efektivní metoda u selektovaných pa­cientů s časným stadiem karcinomu penisu a výsledky jsou srovnatelné s LDR BT. Domníváme se, že metoda si zaslouží další výzkum v prospektivní studii s větším počtem pa­cientů vč. hodnocení kvality života [28].

Závěr

Hyperfrakcionovaná HDR BT s dávkou 18 × 3 Gy aplikovanou 2× denně je slibná metoda léčby u selektovaných pa­cientů s karcinomem penisu a zaslouží si další zhodnocení ve větší prospektivní studii.

Práce byla realizována za podpory programu Progres Q40.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

MUDr. Igor Sirák, Ph.D.

Klinika onkologie a radioterapie

LF UK a FN Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: igor.sirak@fnhk.cz

Obdrženo: 8. 1. 2019

Přijato: 15. 1. 2019