Aktuality z odborného tisku

Comparison of an Oral Factor Xa Inhibitor With Low Molecular Weight Heparin in Patients With Cancer With Venous Thromboembolism – Results of a Randomized Trial (SELECT-D)

Young AM, Marshall A, Thirlwall J et al.

J Clin Oncol 2018; 36 (20): 2017–2023. doi: 10.1200/JCO.2018.78.8034.

Venózní tromboembolická nemoc (venous thrombembolism – VTE) je u pacientů se zhoubnými nádory častým onemocněním. Standardní léčbou pro tyto pacienty je dlouhodobé podávání subkutánního nízkomolekulárního heparinu. V této multicentrické, randomizované, otevřené, pilotní studii byli zařazeni pacienti s aktivním karcinomem, kteří prodělali symptomatickou plicní embolii, náhodnou plicní embolii nebo symptomatickou proximální hlubokou žilní trombózu. Následně pak byli léčeni dalteparinem (200 IU/kg denně 1. měsíc, poté 150 IU/kg denně po dobu 2–6 měsíců) nebo rivaroxabanem (15 mg 2× denně po dobu 3 týdnů, poté 20 mg 1× denně po dobu celkem 6 měsíců). Primárním cílem byla recidiva VTE po dobu 6 měsíců. Bezpečnost byla hodnocena na základě existence závažného krvácením a klinicky relevantního nevýznamného krvácení. Do každé skupiny bylo náhodně rozděleno 203 pacientů, z nichž 58 % mělo metastatické onemocnění. Dvacet šest pacientů prodělalo recidivující VTE (dalteparin, n = 18; rivaroxaban, n = 8). Šestiměsíční kumulativní míra recidivy VTE byla 11 % (95% CI 7–16) s dalteparinem a 4 % (95% CI 2–9) s rivaroxabanem (HR 0,43; 95 % CI 0,19–0,99). Šestiměsíční kumulativní míra závažného krvácení byla 4 % (95% CI 2–8) pro dalteparin a 6 % (95% CI 3–11) pro rivaroxaban (HR 1,83; 95% CI 0,68–4,96). Odpovídající míra nezávažného krvácení byla 4 % (95% CI 2–9) a 13 % (95% CI 9–19) (HR 3,76; 95% CI 1,63–8,69). Rivaroxaban byl v této studii spojen s relativně nízkou recidivou VTE, ale vyšším rizikem klinicky relevantního nezávažného krvácení ve srovnání s dalteparinem.

Microsatellite Instability Is Associated With the Presence of Lynch Syndrome Pan-Cancer

Latham A, Srinivasan P, Kemel Y et al.

J Clin Oncol 2019; 37 (4): 286–295. doi: 10.1200/JCO.18.00283.

Testování mikrosatelitové nestability (microsatellite instability – MSI) a jejích defektů (mismatch repair deficiency – MMR-D) je tradičně prováděno u pacientů s kolorektálním karcinomem a karcinomem endometria v rámci screeningu Lynchova syndromu (LS). Průkaz efektivity imunoterapie u nádorů s vysokou frekvencí MSI (MSI with high-frequency – MSI-H) a/nebo MMR-D nyní podporuje testování MSI u všech pokročilých solidních nádorů. V této analýze byl hodnocen stav MSI za použití cíleného sekvenování další generace, přičemž tumory byly klasifikovány jako MSI-H, MSI-indeterminate nebo mikrosatelitně stabilní. Odpovídající zárodečná DNA byla analyzována na mutace v LS asociovaných genech (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). U pacientů s LS s nádory MSI-H/I bylo provedeno imunohistochemické barvení MMR-D. U 15 045 pacientů s > 50 typy zhoubných nádorů byl LS identifikován u 16,3 % (53 z 326) pacientů s MSI-H, u 1,9 % (13 ze 699) MSI-intermediate pacientů a u 0,3 % (37 ze 14 020) pacientů s tumory mikrosatelitně stabilními pro mikrosatelity (p < 0,001). U pacientů s LS s nádory MSI-H/I mělo 50 % (33 z 66) nádory jiné než kolorektální či endometroidní karcinom, a to např. uroteliání karcinom, karcinom prostaty, pankreatu, adrenokortikoidní, tenkého střeva, sarkom, mezoteliom, melanom, karcinom žaludku a zhoubné nádory ze zárodečných buněk. U pacientů, kteří neměli kolorektální ani endometroidní karcinom, 45 % (15 z 33) nesplňovalo kritéria genetického testování pro LS na základě osobní nebo rodinné anamnézy. Imunohistochemické barvení LS pozitivních nádorů MSI-H/I prokázalo MMR-D v 98,2 % (56 z 57) případů. MSI-H/MMR-D je tak prediktivní pro LS napříč mnohem širším spektrem malignit, než bylo dosud známo. Tyto údaje podporují genetické testování LS u pacientů s nádorem MSI-H/MMR-D bez ohledu na typ zhoubného nádoru či rodinnou anamnézu.

Risk of Cancer in Infertile Women – Analysis of Us Claims Data

Murugappan G, Li S, Lathi RB et al.

Hum Reprod 2019; pii: dez018. doi: 10.1093/humrep/dez018.

V retrospektivní analýze, zaměřené na hodnocení rizika vzniku zhoubných nádorů, byl v letech 2003–2016 hodnocen vztah infertility ke vzniku zhoubných nádorových onemocnění. Neplodné ženy jsou dle předchozích výzkumů vystaveny vyššímu riziku vzniku hormonosenzitivních nádorů. Informace o riziku vzniku negynekologických malignit jsou vzácné a protichůdné a efekt těhotenství na tyto asociace rizik je znám pouze u menšiny typů zhoubných nádorů. Celkově bylo porovnáno 64 345 neplodných žen s 3 128 345 plodnými pacientkami, které vyhledaly rutinní gynekologickou péči. Ženy s předchozí diagnózou malignity nebo malignity zjištěné do 6 měsíců byly vyloučeny. Neplodné ženy měly celkově vyšší riziko vzniku zhoubného nádoru ve srovnání s plodnými ženami (2,0 vs. 1,7 %, upravený poměr rizika (aHR) 1,18; CI 1,12–1,24). Riziko karcinomu dělohy (0,10 vs. 0,06 %, aHR 1,78; CI 1,39–2,28), vaječníků (0,14 vs. 0,09 %, aHR 1,64; CI 1,33–2,01), plic (0,21 vs. 0,21 %, aHR 1,38; CI 1,01–1,88), štítné žlázy (0,21 vs. 0,16 %, aHR 1,29; CI 1,09–1,53), leukemie (0,10 vs. 0,06 %, aHR 1,55; CI 1,21–1,98), jater a žlučníku (0,05 vs. 0,03 %, aHR 1,59; CI 1,11–2,30) bylo vyšší u neplodných žen ve srovnání s plodnými ženami. V analýze podskupiny žen v každé kohortě, která otěhotněla a porodila, bylo riziko karcinomu dělohy a vaječníků u neplodných a plodných žen podobné. Na základě těchto výsledku lze říci, že neplodné ženy mohou mít vyšší riziko některých zhoubných nádorových onemocnění.

DPYD Genotype-Guided Dose Individualisation of Fluoropyrimidine Therapy in Patients With Cancer – a Prospective Safety Analysis

Henricks LM, Lunenburg CATC, de Man FM et al.

Lancet Oncol 2018; 19 (11): 1459–1467. doi: 10.1016/S1470-2045 (18) 30686-7.

Léčba fluoropyrimidiny může vést k závažné toxicitě až u 30 % pacientů a je často výsledkem snížené aktivity klíčového metabolického enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy, většinou způsobené genetickými variantami v genu kódujícím dihydropyrimidindehydrogenázu (DPYD). V této analýze byl hodnocen vliv prospektivního screeningu na čtyři nejvýznamnější varianty DPYD (DPYD*2A [rs3918290, c.1905+1G>A, IVS14+1G>A], c.2846A>T [rs67376798, D949V], c.1679T>G [rs55886062, DPYD*13, I560S], a c.1236G>A [rs56038477, E412E, v haplotypu B3]) na bezpečnost pacientů a následnou individualizaci dávky na podkladě DPYD analýzy v běžné klinické praxi. Studijní populaci tvořili dospělí pacienti s nádorovým onemocněním, u nichž byla indikována protinádorová léčba na bázi fluoropyrimidinu (kapecitabin nebo fluorouracil) v kombinaci s jinými chemoterapeutiky nebo radioterapií. Způsobilí byli pacienti se všemi typy nádorů. Byla provedena prospektivní genotypizace pro DPYD*2A, c.2846A>T, c.1679T> G a c.1236G>A. Heterozygotní DPYD variantní aleloví nosiči obdrželi počáteční dávku redukovanou o 25 % (c.2846A>T a c.1236G>A) nebo o 50 % (DPYD*2A a c.1679T> G) a pacienti s DPYDwt byli léčeni podle standardních postupů. Následně byla porovnána incidence toxicity mezi nosiči variantní alely DPYD a pacienty DPYDwt. Bylo zařazeno 1 181 pacientů; 78 pacientů nebylo hodnoceno, protože retrospektivně nesplnili kritéria pro zařazení. Ze 1 103 hodnotitelných pacientů bylo 85 (8 %) heterozygotními nosiči variant alely DPYD a 1 018 (92 %) pacientů mělo DPYDwt. Závažná toxicita související s fluoropyrimidinem byla celkově vyšší u nosičů genotypových variant DPYD – 33 (39 %) z 85 pacientů, než u pacientů DPYDwt – 231 (23 %) z 1 018 pacientů; p = 0,0013. Prospektivní genotypování DPYD bylo proveditelné v rutinní klinické praxi a snížení dávky založené na genotypu DPYD zlepšilo bezpečnost pacientů při léčbě fluoropyrimidinem. Pro nosiče DPYD*2A a c.1679T> G bylo 50% počáteční snížení dávky adekvátní. U nosičů c.1236G>A a c.2846A>T je vhodné větší snížení dávky o 50 % (místo 25 %). Vzhledem k tomu, že fluoropyrimidiny patří mezi nejčastěji používané protinádorové léky, tato zjištění naznačují, že zavedení individualizovaného dávkování řízeného DPYD genotypem by mělo být novým standardem péče.

Avelumab Plus Axitinib vs. Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma

Motzer RJ, Penkov K, Haanen J et al.

N Engl J Med 2019; 380 (12): 1103–1115. doi: 10.1056/NEJMoa1816047.

Ve této studii fáze III bylo testováno použití kombinace avelumab + axitinib u dříve neléčených pacientů s pokročilým karcinomem ledvin ve srovnání se standardem péče sunitinibem. Nemocní byli randomizováni v poměru 1: 1 k léčbě avelumabem (10 mg/kg) intravenózně každé 2 týdny + axitinib (5 mg) perorálně 2× denně nebo sunitinib (50 mg) perorálně 1× denně po dobu 4 týdnů (6týdenního cyklu). Celkem bylo zařazeno 886 pacientů, 442 nemocných dostalo avelumab + axitinib, 444 pacientů bylo léčeno sunitinibem. U 560 pacientů s PD-L1 pozitivními nádory (63,2 %) bylo průměrné přežití bez progrese onemocnění 13,8 měsíce s avelumabem + axitinibem ve srovnání se 7,2 měsíce se sunitinibem (HR pro progresi onemocnění nebo úmrtí 0,61; CI 0,47–0,79; p < 0,001); v celkové populaci byl medián přežití bez progrese 13,8 vs. 8,4 měsíce (HR 0,69; 95% CI 0,56–0,84; p < 0,001). Mezi pacienty s PD-L1-pozitivními nádory byla objektivní odpověď 55,2 % v rameni s avelumabem + axitinibem a 25,5 % v rameni se sunitinibem; při mediánu sledování celkového přežití 11,6 a 10,7 měsíce u obou skupin, 37 a 44 pacientů zemřelo. Nežádoucí účinky během léčby se vyskytly u 99,5 % pacientů ve skupině léčené avelumab + axitinibem, u 99,3 % pacientů ve skupině léčené sunitinibem; tyto příhody byly stupně ≥ 3 u 71,2 a 71,5 % pacientů v příslušných skupinách. Závěrem autoři uvádí, že přežití bez progrese bylo významně delší u avelumabu + axitinibu než u sunitinibu u pacientů, kteří dostávali tyto látky jako léčbu 1. linie pro pokročilý karcinom ledviny.

Články vybrala a komentovala

MUDr. Jana Halámková, Ph.D.

Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno