Nemoc těžkých řetězců imunoglobulinu gama

Gamma-heavy chain disease

Background: Gamma-heavy chain disease is a rare disease, described so far in approximately 150 cases. The aim of this work was laboratory diagnostics of immunoglobulin heavy chain disease.

Materials and methods: A 60-year-old patient was referred to the University Hospital in Ostrava for suspected marginal zone lymphoma from gastric biopsy. Staging examinations including bone marrow trepanobiopsy and PET/CT were added; special examinations required serum protein electrophoresis, immunofixation electrophoresis, determination of polyclonal immunoglobulins, free light chains, and immunoglobulin heavy/light chain pairs. Isoelectric focusing in agarose gel followed by affinity immunoblotting and SDS electrophoresis was added due to unclear findings. Results: 0.1 % of plasma cells were found in the bone marrow, of which 87 % were clonal (pathological) plasma cells, followed by the cyt cytotype LAMBDA + CD38 + CD138 + CD45 + CD19 + CD56- CD27 + CD81- CD117-. Monoclonal heavy chains were found in the patient‘s serum. No monoclonal immunoglobulin heavy or light chains were detected in urine. The PET/CT examination showed generalized lymphadenopathy, splenomegaly and inhomogeneous accumulation of fluorodeoxyglucose in axillary and appendicular skeleton, but without the presence of typical osteolytic lesions.

Conclusion: Monoclonal heavy chains of immunoglobulins are a rare disease. In contrast to the detection of a complete paraprotein molecule, additional methods must be used to confirm them. The finding of monoclonal heavy chain gamma in the serum of the study patient is related to the presence of marginal zone lymphoma, which was proven from a gastric biopsy.

The study was supported by the project of MH CZ – DRO – FNOs /2017 (Biobank in Teaching Hospital Ostrava)

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers.

Keywords:

electrophoresis – immunofixation electrophoresis – heavy chain disease – isoelectric focusing – SDS electrophoresis

Autori: P. Kušnierová ^1,2; D. Zeman ^1,2; T. Jelínek ³; R. Hájek ³
Pôsobisko autorov: Ústav laboratorní dia gnostiky, Oddělení klinické bio chemie, FN Ostrava ¹; Katedra bio medicínských oborů, LF OU, Ostrava ²; Hematoonkologická klinika FN a LF OU, Ostrava ³
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2020; 33(4): 282-285
Kategória: Původní práce
doi: https://doi.org/10.14735/amko2020280

Súhrn

Úvod: Nemoc těžkých řetězců gama je vzácné onemocnění dosud popsané přibližně u 150 případů. Cílem práce byla laboratorní diagnostika nemoci těžkých řetězců imunoglobulinu.

Materiál a metody: Do FN Ostrava byl referován 60letý pacient pro suspektní lymfom marginální zóny z biopsie žaludku. U pacienta byla doplněna stagingová vyšetření vč. trepanobiopsie kostní dřeně a PET/CT. Ze speciálních vyšetření byla požadována elektroforéza sérových proteinů, imunofixační elektroforéza, stanovení polyklonálních imunoglobulinů, volných lehkých řetězců a párů těžkých/lehkých řetězců imunoglobulinů. Z důvodu nejasného nálezu byla doplněna izoelektrická fokusace v agarózovém gelu s následným afinitním imunoblottingem a SDS elektroforéza. Výsledky: V kostní dřeni bylo nalezeno 0,1 % plazmatických buněk, z toho 87 % klonálních (patologických) plazmocytů, s následujícím imunofenotypem: cyt LAMBDA+ CD38+ CD138+ CD45+ CD19+ CD56– CD27+ CD81– CD117–. V séru pacienta byly nalezeny monoklonální těžké řetězce gama. V moči monoklonální těžké ani lehké řetězce imunoglobulinu detekovány nebyly. PET/CT vyšetření prokázalo generalizovanou lymfadenopatii, splenomegalii a nehomogenní akumulaci fluorodeoxyglukózy v axilárním i apendikulárním skeletu, nicméně bez přítomnosti typických osteolytických ložisek.

Závěr: Monoklonální těžké řetězce imunoglobulinů jsou vzácným onemocněním. Pro jejich potvrzení je nutné použít na rozdíl od průkazu kompletní molekuly paraproteinu další pomocné metody. Nález monoklonálního těžkého řetězce gama v séru studovaného pacienta souvisí s přítomností lymfomu marginální zóny, který byl prokázán z biopsie žaludku.

Klíčová slova:

nemoc těžkých řetězců imunoglobulinu – elektroforéza – imunofixační elektroforéza – izoelektrická fokusace – SDS elektroforéza

Úvod

Nemoc těžkých řetězců imunoglobulinu (heavy chain disease – HCD) patří mezi vzácné B-buněčné lymfoproliferativní poruchy charakterizované produkcí strukturálně abnormálního monoklonálního imunoglobulinového těžkého řetězce postrádajícího vazebná místa lehkého řetězce, v důsledku čehož dochází k vytvoření neúplné molekuly imunoglobulinu bez odpovídajícího lehkého řetězce [1,2]. Toto onemocnění bylo poprvé popsáno Franklinem et al. v roce 1964 u pacienta s přítomností monoklonálních těžkých řetězců gama v séru a v moči [3]. Od té doby bylo popsáno přibližně u 150 případů nemocných. Klinické příznaky gama-HCD jsou heterogenní, připomínající lymfom marginální zóny, plazmocytom, lymfoplazmocytární lymfom a chronickou lymfocytární leukemii a většina pacientů s touto poruchou má generalizované a progresivní onemocnění [4–6]. Někteří pacienti s gama-HCD mají autoimunitní onemocnění, nejčastěji revmatoidní artritidu nebo systémový lupus erythematodes. Onemocnění je jako samostatné nebo indolentní velmi výjimečné [6–8]. V našem souboru 470 hematoonkologických pacientů s prokázanou monoklonální gamapatií se jednalo o první případ podezření na nemoc těžkých řetězců imunoglobulinu. Cílem práce bylo u studovaného pacienta prokázat těžký řetězec imunoglobulinu vhodnou laboratorní metodou.

Metodika

Muž, 60 let, byl odeslán z hematologické ambulance okresní nemocnice k došetření na Hematoonkologickou kliniku FN Ostrava (FNO) pro suspektní lymfom marginální zóny / extramedulární plazmocytom z biopsie žaludku. Pacient byl primárně vyšetřen v okresní nemocnici v březnu 2019 pro mikrocytární anémii s hodnotami hemoglobinu 94 g/l a následně zaléčen přípravky železa. Současně bylo zahájeno sledování pro monoklonální gamapatii nejistého významu (monoclonal gammopathy with undetermined significance – MGUS) z důvodu prokázaného paraproteinu IgG kappa o koncentraci 7 g/l, ale bez prokázaných osteolytických ložisek. V květnu 2019 mu byla provedena biopsie žaludku a střev s podezřením na extramedulární plazmocytom, popř. B-lymfom z marginální zóny (výsledky biopsie sliznice střeva: plazmatické buňky CD31+ CD56–, lymfocyty B CD20+ a T CD3+). Od června 2019 byl v péči Hematoonkologické kliniky FNO, kde současně podepsal informovaný souhlas schválený etickou komisí FNO. Bylo doplněno vyšetření kostní dřeně a PET/CT vyšetření. Z dalších laboratorních testů byly sledovány parametry krevního obrazu na automatickém analyzátoru Sysmex XN-9000 (Sysmex Co., Kobe, Japan), biochemické a imunologické parametry na analyzátorech AU 5800 a UniCel DxI 8006 (Beckman Coulter, Inc., Brea, CA, USA), SPA Plus (The Binding Site s. r. o., England), Advia Centaur XPT, Immulite 2000Xpi a BN ProSpec (Siemens Healthcare, s. r. o., Česká republika). K průkazu monoklonálního imunoglobulinu byla použita standardní elektroforéza sérových proteinů (Hydragel 30 Protein
β1-β2, kat. č. S-4141, Hydrasys 2SCAN Focusing, SEBIA) a imunofixační elektroforéza (Hydragel 4 IF, kat. č. S-4804, Hydrasys 2SCAN Focusing, SEBIA), doplněné o stanovení polyklonálních imunoglobulinů (N Antisera to Human Immnoglobulins IgG, IgA and IgM, kat. č. OSAS, OSAR, OSAT, BN ProSpec, Siemens), stanovení volných lehkých řetězců (Freelite Kappa SPA PLUS kit, kat. č. LK016.L.S; Freelite Lambda
SPA PLUS kit, kat. č. LK018.L.S, The Binding Site Ltd.) a párů těžkých/lehkých řetězců imunoglobulinů (Hevylite Human IgG Kappa Kit, REF NK621.S, Hevylite Human IgG Lambda Kit, REF NK622.S, Hevylite Human IgA Kappa Kit, REF NK623.S, Hevylite Human IgA Lambda Kit, REF NK624.S, Hevylite Human IgM Kappa Kit, REF NK625.S and Hevylite Human IgM Lambda Kit, REF NK626.S). Z důvodu nálezu anomálního gradientu pouze v zóně těžkých řetězců gama bez korelátu v zóně lehkých řetězců byla doplněna izoelektrická fokusace v agarózovém gelu s následným afinitním imunoblottingem s protilátkami proti těžkým řetězcům gama, lehkým řetězcům kappa a lambda (IEF/AIB, modifikovaná in-house metoda C. J. Sindica) [9]. Pro další potvrzení byla použita SDS elektroforéza za použití gelů ElphoGel SDS Kit 12,5 %, 25S, EQ-type (REF edc-4202, Electrophoresis Development & Consulting, Germany) na přístroji Flatbed Professsional (Electrophoresis Development & Consulting).

Výsledky

Při vyšetření kostní dřeně bylo nalezeno 0,1 % plazmatických buněk, z toho 87 % klonálních (patologických) plazmocytů s následujícím imunofenotypem: cyt LAMBDA+ CD38+ CD138+ CD45+ CD19+ CD56– CD27+ CD81– CD117–, bez průkazu klonálních B-lymfocytů. V srpnu 2019 bylo provedeno PET/CT vyšetření s nálezem povšechné lymfadenopatie (některé lymfatické uzliny (LU) s akumulací fluorodeoxyglukózy (FDG) nad úroveň parenchymu jater), nehomogenně zvýšené akumulace FDG v kostní dřeni axiálního a apendikulárního skeletu s několika fokusy hyperakumulace FDG, nález byl velmi suspektní z maligní infiltrace. Případ byl uzavřen jako nemoc těžkých řetězců gama doprovázející lymfom marginální zóny diagnostikovaný z biopsie žaludku. Vzhledem k indolenci nemoci nebyla zahájena léčba, pouze „watch and wait“ strategie. Laboratorní výsledky, hodnoty krevního obrazu a dalších biochemických a imunologických parametrů jsou uvedeny v tab. 1. Elektroforéza sérových proteinů prokázala anomální gradient v gama-migrační zóně o koncentraci 6,14 g/l, následná imunofixační elektroforéza potvrdila nález anomálního gradientu tvořeného pouze těžkými řetězci gama, čímž nález z okresní nemocnice, průkaz kompletní molekuly monoklonálního IgG kappa, vyvrátila (obr. 1). Po kontaktování příslušné laboratoře bylo zjištěno, že i jejich nález na elektroforéze a imunofixační elektroforéze, s průkazem výrazného anomálního gradientu v zóně těžkých řetězců gama a slabého gradientu v zóně lehkých řetězců kappa, spíše odpovídá monoklonálním těžkým řetězcům gama, ale z důvodu pochybnosti byl výsledek interpretován jako nález monoklonálního IgG kappa. Po tomto upřesnění byla provedena izoelektrická fokusace s následným afinitním imunoglobulinem s protilátkami proti těžkému řetězci gama, lehkým řetězcům kappa a lambda (obr. 2). Na obrázku lze pozorovat nález monoklonálních proužků pouze na membráně s protilátkami anti-gama, reakce s protilátkami proti volným lehkým řetězcům kappa a lambda byly negativní. Výsledky tedy nasvědčovaly přítomnosti pouze těžkých řetězců gama. Pro další potvrzení byla použita SDS elektroforéza, která umožňuje rozlišit molekuly dle molekulové hmotnosti (obr. 3). Výstupem byl nález řetězce gama, resp. zřejmě jen jeho části: pozorovaný proužek migroval o něco pomaleji než dimer volných lehkých řetězců, ale nepatrně rychleji než transferin. Jeho molekulovou hmotnost proto odhadujeme na 50–70 kDa. Výsledek SDS elektroforézy ukázal ještě jednu zajímavou skutečnost. Ve vzorku redukovaném dithiotreitolem (DTT) byl patrný proužek migrující jen nepatrně pomaleji než monomer volných lehkých řetězců. Domníváme se proto, že paraprotein je nejspíše tvořen dvěma fragmenty gama řetězce (H2, zkrácený – truncated), a to jeho Fc části (proti níž je namířena použitá protilátka), alternativně by to mohl být s menší pravděpodobností jediný gama řetězec (H1). Současně, na membráně inkubované s protilátkou proti volným i vázaným lehkým řetězcům kappa je slabý, ale jasný (na scanu neviditelný) proužek v zóně odpovídající monomeru lehkých řetězců kappa; domníváme se, že jde o minoritní free kappa komponentu přináležející k stopovému monoklonálnímu IgM kappa, který byl u pacienta na imunofixaci také prokázán.

Výsledek imunofixační elektroforézy
s průkazem monoklonálního těžkého
řetězce gama a stopového monoklonálního
IgM kappa. — **Obr. 1. Výsledek imunofixační elektroforézy s průkazem monoklonálního těžkého řetězce gama a stopového monoklonálního IgM kappa.**

Výsledky detekce těžkých řetězců imunoglobulinu gama (G), lehkých řetězců imunoglobulinu kappa (K) a lambda (L) pomocí
izoelektrické fokusace s následným afi nitním imunoblottingem.
F – intravenózní preparát IgG (Flebogamma, Instituto Griffols, Barcelona, Španělsko), S1 – náš pacient, S2 a S4 – vzorky séra s monoklonálním
IgG lambda, S3 – vzorek séra s monoklonálním IgG kappa.
V S1 lze nalézt pouze monoklonální pásy těžkého řetězce gama, lehké řetězce kappa a lambda jsou negativní. Výsledky naznačují pouze
přítomnost těžkého řetězce gama. Pro další potvrzení jsme použili SDS elektroforézu (umožňuje rozlišit molekuly podle molekulové
hmotnosti). — Obr. 2. Výsledky detekce těžkých řetězců imunoglobulinu gama (G), lehkých řetězců imunoglobulinu kappa (K) a lambda (L) pomocí izoelektrické fokusace s následným afi nitním imunoblottingem. F – intravenózní preparát IgG (Flebogamma, Instituto Griffols, Barcelona, Španělsko), S1 – náš pacient, S2 a S4 – vzorky séra s monoklonálním IgG lambda, S3 – vzorek séra s monoklonálním IgG kappa. V S1 lze nalézt pouze monoklonální pásy těžkého řetězce gama, lehké řetězce kappa a lambda jsou negativní. Výsledky naznačují pouze přítomnost těžkého řetězce gama. Pro další potvrzení jsme použili SDS elektroforézu (umožňuje rozlišit molekuly podle molekulové hmotnosti).

Výsledky SDS elektroforézy následované blotováním na nitrocelulózovou membránu a imunodetekcí těžkých řetězců imunoglobulinu
gama (G), lehkých řetězců kappa (K) a lambda (L). Anoda je nahoře. Kromě pruhu v S1r (vzorek redukovaný dithiotreitolem)
byly použity neredukční podmínky. Abnormální fragment řetězce gama migruje mírně pomaleji než fLC monomer v redukovaném
vzorku (*) a je mírně pomalejší než FLC dimer v neredukovaném vzorku (**), současně zřetelně rychleji než monomery IgG (dole), které
nereagovaly ani s jednou protilátkou proti lehkému řetězci kappa nebo lambda. Ve srovnání s pozicemi monomerů a dimerů fLC (MfK
a MfL) a transferinu (v jiném experimentu, neuvedeno) je odhadovaná molekulová hmotnost fragmentu mezi 50 a 70 kDa.
FLC – volný lehký řetězec, m – monomer, d – dimer, MfK a MfL – monoklonální volné řetězce kappa a lambda, S1 – náš pacient, S2 – vzorky
séra s monoklonálním IgG lambda, S3 – vzorek séra s monoklonálním IgG kappa.
Porovnáním chování redukovaného vs. neredukovaného vzorku se domníváme, že paraprotein se bude pravděpodobně sestávat ze
dvou fragmentů řetězce gama (H2, zkrácený), jeho Fc části (proti které je protilátka namířena) spíše než z jednoduchého řetězce gama
(H1). — Obr. 3. Výsledky SDS elektroforézy následované blotováním na nitrocelulózovou membránu a imunodetekcí těžkých řetězců imunoglobulinu gama (G), lehkých řetězců kappa (K) a lambda (L). Anoda je nahoře. Kromě pruhu v S1r (vzorek redukovaný dithiotreitolem) byly použity neredukční podmínky. Abnormální fragment řetězce gama migruje mírně pomaleji než fLC monomer v redukovaném vzorku (*) a je mírně pomalejší než FLC dimer v neredukovaném vzorku (**), současně zřetelně rychleji než monomery IgG (dole), které nereagovaly ani s jednou protilátkou proti lehkému řetězci kappa nebo lambda. Ve srovnání s pozicemi monomerů a dimerů fLC (MfK a MfL) a transferinu (v jiném experimentu, neuvedeno) je odhadovaná molekulová hmotnost fragmentu mezi 50 a 70 kDa. FLC – volný lehký řetězec, m – monomer, d – dimer, MfK a MfL – monoklonální volné řetězce kappa a lambda, S1 – náš pacient, S2 – vzorky séra s monoklonálním IgG lambda, S3 – vzorek séra s monoklonálním IgG kappa. Porovnáním chování redukovaného vs. neredukovaného vzorku se domníváme, že paraprotein se bude pravděpodobně sestávat ze dvou fragmentů řetězce gama (H2, zkrácený), jeho Fc části (proti které je protilátka namířena) spíše než z jednoduchého řetězce gama (H1).

Diskuze

Nemoc těžkých řetězců imunoglobulinu gama je velmi vzácné B-lymfoproliferativní generalizované onemocnění zahrnující lymfatické uzliny, Waldeyerův okruh, gastrointestinální trakt, kostní dřeň, játra, slezinu a periferní krev a je často spojováno s autoimunitním onemocněním. K průkazu monoklonálních těžkých řetězců imunoglobulinů se standardně používá elektroforéza sérových proteinů doplněná o imunofixační vyšetření. Nález gradientu v zóně těžkých řetězců bez protějšku v zónách lehkých řetězců je vhodné vždy opakovat k vyloučení technické chyby. Jako doplňující vyšetření může sloužit stanovení polyklonálních imunoglobulinů turbidimetricky či nefelometricky, stejně tak jako stanovení volných lehkých řetězců a párů těžkých/lehkých řetězců imunoglobulinu, Hevylite (heavy/light chain – HLC). Tyto testy jsou cíleny na junkční epitopy, které pokrývají imunoglobulinové těžké a lehké řetězce; z toho plyne, že v případě monoklonálního proteinu tvořeného pouze těžkými řetězci není tato molekula HLC testy rozpoznána. V našem případě byla celková koncentrace polyklonálního IgG rovna 18,5 g/l, koncentrace Hevylite IgG kappa 1,32 g/l a koncentrace Hevylite IgG lambda 0,42 g/l. Z toho vyplývá, že koncentrace IgG stanoveného testy Hevylite představovala 9,4 % celkového IgG stanoveného nefelometricky. To ukazuje, že 90,6 % IgG nemá asociovaný lehký řetězec. Odečtení koncentrací HLC IgG kappa + HLC IgG lambda z celkového IgG je nepřímým měřítkem monoklonálního těžkého řetězce produkovaného nádorem. Vztah mezi koncentrací těžkého řetězce gama stanoveného turbidimetrickým testem (diagnostické soupravy Hevylite na analyzátoru SPAPLUS) byl porovnán s koncentrací stanovenou pomocí elektroforézy sérových proteinů. Koncentrace monoklonálního proteinu stanovená turbidimetricky byla přibližně 2,7krát vyšší než hodnota stanovená pomocí elektroforézy sérových proteinů. Toto nadhodnocení může být v důsledku využití odlišného složení kalibrátoru s monoklonálním fragmentem těžkého řetězce. Podobně i Kaleta et al. [10] hodnotili použití IgG Hevylite testů u 15 pacientů s gama-HCD a došli k podobným výsledkům, koncentrace monoklonálního proteinu stanovená nefelometricky byla přibližně 2× vyšší než hodnota stanovená pomocí elektroforézy sérových
proteinů.

Stejnou problematikou se zabývali i Deighan et al. [11], kteří u pacienta s mnohočetným myelomem prokázali trojitou monoklonální gamapatii tvořenou paraproteinem IgG kappa, volnými lehkými řetězci kappa a těžkým řetězcem gama. Pacienta monitorovali kombinací elektroforézy sérových proteinů, měřením koncentrace volných lehkých řetězců pomocí diagnostických souprav Freelite a Hevylite testů (The Binding Site). Autoři zdůrazňují nutnost myslet při monitorování pacientů s mnohočetným myelom na riziko chybné interpretace či dokonce úniku informace o přítomných monoklonálních volných lehkých či těžkých řetězcích imunoglobulinů.

Tichý et al. [12] prokázali monoklonální těžké řetězce mí v séru pacienta imunofixační elektroforézou a imunotypizací při kapilární elektroforéze na přístroji Capillarys. Koncentrace paraproteinu tvořeného těžkými řetězci mí byla 34,9 g/l. Jako pomocnou metodu k určení molekulární hmotnosti těžkého řetězce imunoglobulinu využili vysokorozlišovací dvojrozměrnou elektroforézu. Molekulární hmotnost byla 53 kD. Tato hodnota odpovídala dimerům těžkých řetězců mí.

Také Zushi et al. [13] studovali pacienta, který byl hospitalizován kvůli oboustrannému subunguálnímu krvácení na palcích nohou. Výsledky fyzikálních a laboratorních vyšetření byly nespecifické a krvácení bylo vyhodnoceno jako traumatické. Sérová elektroforéza a imunofixace prokázaly malý monoklonální gradient tvořený pouze těžkými řetězci gama bez odpovídajícího korelátu v zóně lehkých řetězců. Definitivní diagnóza, nemoc těžkých řetězců gama, byla stanovena až na základě průtokové cytometrie, která v aspirátu kostní dřeně prokázala malý počet lymfoplazmatických buněk, které byly pozitivní na CD19, CD38, CD138 a cyIgG, ale negativní na lehké řetězce cy kappa a lambda.

Další separační technologii využitelnou pro průkaz monoklonálních těžkých řetězců popsali Thoren et al. [14]. U pacienta s imunofixačně prokázaným monoklonálním těžkým řetězcem gama použili hmotnostní spektrometrii MALDI-TOF. Po purifikaci specifické pro IgG odhalili ve spektru velké píky, jejichž m/z hodnoty byly mimo očekávané rozmezí jak pro normální těžké, tak lehké řetězce. Naopak odpovídající píky nebyly přítomny v hmotnostních spektrech po purifikacích specifických pro kappa nebo lambda řetězce. MS MALDI-TOF technologie potvrdila přítomnost monoklonálního těžkého řetězce bez přidružených lehkých řetězců u pacienta s monoklonální gamapatií.

Relativně jednoduchou metodou, která umožňuje prokázat abnormální molekulovou hmotnost těžkého řetězce, je SDS elektroforéza doplněná imunodetekcí. V našem případě jsme molekulovou hmotnost odhadli srovnáním rychlosti migrace paraproteinu s monomery a dimery volných lehkých řetězců (22,5 a 45 kDa) a transferinu (80 kDa); optimální je samozřejmě srovnání se sadou standardů o známých molekulových hmotnostech, kterou jsme však v aktuální situaci neměli
k dispozici.

Závěr

Nemoc těžkých řetězců je vzácným onemocněním. Na jejich přítomnost poukazuje v imunofixační elektroforéze nález gradientu v zóně těžkých řetězců bez korelátu v zónách lehkých řetězců. Pro jejich potvrzení je nutné použít na rozdíl od průkazu kompletní molekuly paraproteinu další pomocné metody / separační technologie, ať už SDS elektroforézu, vysokorozlišovací dvojrozměrnou elektroforézu nebo hmotnostní spektrometrii. Nález monoklonálního těžkého řetězce gama v séru studovaného pacienta souvisí s přítomností lymfomu marginální zóny, který byl prokázán z biopsie žaludku.

Studie byla podpořena projektem MZ ČR – RVO – FNOs /2017 (Biobanka ve Fakultní nemocnici Ostrava).

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

RNDr. Pavlína Kušnierová, Ph.D.
Oddělení klinické biochemie,
Ústav laboratorní diagnostiky
Fakultní nemocnice Ostrava
17. listopadu 1790/5
708 52 Ostrava-Poruba
e-mail: pavlina.kusnierova@fno.cz
Obdrženo/Submitted: 27. 2. 2020
Přijato/Accepted: 26. 4. 2020

Zdroje

1. Kyle RA. The monoclonal gammopathies. Clin Chem 1994; 40 (11): 2154–2161.

2. Seligmann M. Heavy chain disease. In: Multiple myeloma and other paraproteinemias. Edinburgh: Churchill Livingstone 1986: 263–285.

3. Franklin EC. Structural studies of human 7S gamma-globulin (G immunoglobulin): further observations of a naturally occurring protein related to the crystallizable (fast) fragment. J Exp Med 1964; 120 (1): 691–709. doi: 10.1084/jem.120.5.691.

4. Tsunemine H, Zushi Y, Sasaki M et al. Gamma heavy chain disease (-HCD) as iatrogenic immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorder: Possible emergent subtype of rheumatoid arthritis-associated -HCD. J Clin Exp Hematop 2019; 59 (4): 196–201. doi: 10.3960/jslrt.19025.

5. Cook JR, Harris NL, Isaacson PG et al. Heavy chain diseases. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed, Lyon, IARC, World Health Organization 2017: 237–240.

6. Wahner-Roedler DL, Witzig TE, Loehrer LL et al. Gamma-heavy chain disease: review of 23 cases. Medicine (Baltimore) 2003; 82 (4): 236–250. doi: 10.1097/01.md.0000085058.63483.7f.

7. Fermand JP, Brouet JC, Danon F et al. Gamma heavy chain „disease“: heterogeneity of the clinicopathologic features. Report of 16 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1989; 68 (6): 321–335.

8. Husby G, Blichfeldt P, Brinch L et al. Chronic arthritis and gamma heavy chain disease: coincidence or pathogenic link? Scand J Rheumatol 1998; 27 (4): 257–264.

9. Zeman D, Kušnierová P, Bojková J et al. Quantitation of IgG kappa and IgG lambda in the cerebrospinal fluid by sandwich ELISA method. J Immunoassay Immunochem 2017; 38 (2): 165–177. doi: 10.1080/15321819.2016. 1233889.

10. Kaleta E, Kyle R, Clark R et al. Analysis of patients with -heavy chain disease by the heavy/light chain and free light chain assays. Clin Chem Lab Med 2014; 52 (5): 665–669. doi: 10.1515/cclm-2013-0714.

11. Deighan WI, O‘Kane MJ, McNicholl FP et al. Multiple myeloma and multiple plasmacytomas associated with free gamma heavy chain, free kappa light chain and IgGk paraproteins: an unusual triple gammopathy. Ann Clin Biochem 2016; 53 (6): 706–711. doi: 10.1177/0004563216646594.

12. Tichý M, Maisnar V, Stuchlík J et al. Nemoc z těžkých řetězců µ. Klin Biochem Metab 2007; 15 (36):
78–81.

13. Zushi Y, Sasaki M, Saitoh T et al. Gamma-heavy chain monoclonal gammopathy with undetermined significance (MGUS). J Clin Exp Hematop 2019; 59 (3): 119–123. doi: 10.3960/jslrt.19008.

14. Thoren KL, Eveillard M, Chan P et al. Identification of gamma heavy chain disease using MALDI-TOF mass spectrometry. Clin Biochem 2020; 77: 57–61. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2019.12.010.