Zhubné nádory krčka maternice v gravidite

Súhrn

Východiská: Napriek raritnému výskytu, zhubné nádory krčka maternice patria medzi najčastejšie malignity počas gravidity. Viac ako 70 % prípadov je dia­gnostikovaných vo včasnom štádiu ochorenia s možnosťou odkladu liečby do popôrodného obdobia. Dia­gnóza invazívneho cervikálneho karcinómu v gravidite je však obťažnou pre pacientku, jej rodinu aj lekárov. Starostlivosť o pacientku a plod by mala byť v rukách multidisciplinárneho tímu a pri rozhodovaní o liečbe a gravidite je nutné rešpektovať želania pacientky. Rádioterapia je počas gravidity kontraindikovaná, rizikové pacientky sú preto odkázané na neoadjuvantnú alebo adjuvantnú chemoterapiu počas gravidity alebo v popôrodnom období. Výber neoadjuvantnej chemoterapie, načasovanie pôrodu a realizácia definitívnej liečby sú kľúčové pre zdravie matky aj dieťaťa. Paliatívna liečba je počas gravidity extrémne zriedkavá a prognóza je nepriaznivá. Vzhľadom na mechanizmy účinku nie je možné gravidným pacientkam podávať bio­logickú liečbu – bevacizumab – ani imunoterapiu – pembrolizumab, ktoré preukazujú zlepšené celkové prežívanie v paliatívnej liečbe u negravidných pacientok.

Cieľ: Cieľom prehľadovej práce je zhrnúť poznatky o liečbe gravidných pacientok so zhubným nádorom krčka maternice, so zameraním na dia­gnostiku, načasovanie liečby, pôrodu a výber liečebných modalít podľa štádia ochorenia a gestačného veku. Napriek nutnosti individuálneho prístupu je cieľom vyzdvihnúť súčasné odporúčané postupy v gravidite, ktoré sú podporené medicínou založenou na dôkazoch.

Klíčová slova:

zhubné nádory krčka maternice – komplikácie v tehotenstve – gestačný vek – vedľajšie účinky a nežiaduce reakcie zapríčinené liekmi

Epidemiológia a dia­gnostika

Zo všetkých žien, ktorým bol novodia­gnostikovaný nádor krčka maternice, je 1–3 % tehotných alebo v popôrodnom období [1,2]. Asi polovica prípadov je dia­gnostikovaná prenatálne, druhá polovica do 12 mesiacov po pôrode [3]. Karcinóm krčka maternice je jednou z najčastejších malignít počas gravidity, s odhadovanou incidenciou 0,8–1,5 prípadov na 10 000 pôrodov [4–6].

Väčšina prípadov (70–80 %) je dia­gnostikovaná v skorom štádiu ochorenia (tab. 1) [7,8]. Pravdepodobne je to dôsledok rutinného prenatálneho skríningu, ale je tiež možné, že pokročilejšie štádiá ochorenia zabraňujú počatiu.

Priebeh ochorenia a prognóza v jednotlivých štádiách sa u tehotných a netehotných pacientok v zásade nelíši [9,10]. Príznaky ochorenia v tehotenstve závisia od klinického štádia a veľkosti lézie. Podľa výskumov sú takmer všetky pacientky s IA štádiom a 50 % s IB štádiom ochorenia asymptomatické a nález je náhodný [6,9].

Pacientky so symptomatickým IB štádiom ochorenia môžu mať abnormálne vaginálne krvácanie alebo sekréciu. Vo vyšších štádiách je zvyčajne prítomná panvová bolesť, bolesti nôh, slabín, chronická anémia a zadýchavanie sa. Keďže mnohé z týchto príznakov sú podobne prítomné aj v normálne prebiehajúcich graviditách, dia­gnostika karcinómu môže byť oneskorená. Veľké cervikálne lézie môžu byť pozorované alebo palpované v akomkoľvek štádiu tehotenstva, opäť však môžu byť zamenené za bežné nálezy v gravidite, ako je ektropion, stromálny edém alebo dozrievanie cervixu. Karcinómu sa tiež môže podobať deciduálna reakcia cervixu.

Dia­gnostika by mala zahŕňať cervikálnu cytológiu pri abnormálnom vaginálnom krvácaní, väčšie lézie by mali byť histologizované. Ďalší postup pri náleze abnormálnej cytológie by mal byť podľa Bethesda odporúčaní z roku 2012 [11]. V prípade kolposkopického nálezu cervikálnej intraepitelovej neoplázie (CIN) II/III alebo karcinómu je potrebné vykonať bio­psiu. Cervikálna bio­psia môže byť vykonaná počas gravidity bez signifikantne zvýšeného rizika nadmerného krvácania [12]. Endocervikálna kyretáž sa počas tehotenstva neodporúča pre predpoklad zvýšeného rizika potratu [7].

Indikácie na konizáciu cervixu u negravidnej populácie nie sú aplikovateľné počas tehotenstva. Dia­gnostická konizácia v gravidite je indikovaná iba vtedy, ak potvrdenie invazívneho ochorenia zmení načasovanie alebo spôsob pôrodu, v ostatných prípadoch je indikovaný odklad konizácie do obdobia po pôrode, aby sa predišlo prípadnému potratu [13,14].

V prípade, že je konizácia realizovaná pred pôrodom, 2. trimester (medzi 13. a 20. gestačným týždňom) je najoptimálnejším obdobím. Nie je vhodné realizovať konizáciu < 4 týždne pred odhadovaným termínom pôrodu, pre zvýšené riziko krvácania a rozšírenia rany po konizácii počas pôrodu [15]. V prípade obavy o pokračovanie gravidity po konizácii je možné vykonať cerkláž [16]. Potenciálnymi komplikáciami konizácie počas tehotenstva sú krvácanie, spontánny potrat, predčasná ruptúra membrán, predčasný pôrod a infekcia [17].

Presne stanovený staging je zásadný pre plánovanie ďalšieho postupu liečby. S ohľadom na bezpečnosť plodu, je potrebné vybrať vhodné zobrazovacie vyšetrenia a limitovať expozíciu ionizujúcemu žiareniu. Vo všeobecnosti sa odporúča RTG hrudníka s abdominálnym tienením, u všetkých pacientok s viac ako mikroskopickým cervikálnym postihnutím. Vo väčšom rozsahu pri IB1, IB2 alebo pokročilejšom ochorení a pri vysoko rizikovej histológii (adenokarcinóm, malobunkový karcinóm), by mal byť močový trakt zobrazený pomocou ultrasonografie (USG) alebo magnetickej rezonancie (MRI), aby sa vylúčilo IIIB štádium ochorenia a súčasne je vhodné doplniť zobrazenie abdomenu a panvy. MR vyšetrenie má oproti USG výhodu výborného tkanivového kontrastu, presnejšieho vypočítania objemu tumoru a šírenia do priľahlých orgánov a lymfatických uzlín (LU); senzitivita aj špecificita MRI mierne klesá pri malých uzlinových metastázach [18].

U pacientok, ktoré si želajú zachovať graviditu, ale majú signifikantné riziko postihnutia LU, môže priniesť dôležitú informáciu o štádiu ochorenia stagingová lymfadenektómia extraperitoneálnym alebo laparoskopickým prístupom [19–21]. Táto histológia je signifikantná, keďže u pacientok s uzlinovo-pozitívnym ochorením je mimoriadne dôležité začať s definitívnou liečbou čím skôr, najlepšie ihneď [22].

Manažment pacientky, ktorá sa rozhodne ukončiť graviditu

Ak si pacientka želá ukončenie gravidity, v prípade ochorenia v skorom štádiu je všeobecne odporúčaná radikálna hysterektómia s plodom in situ a so zachovaním ovárií. V prípadoch pokročilého ochorenia a preinvazívneho ochorenia by mala byť pacientka liečená ako netehotná pacientka.

Manažment pacientky, ktorá si neželá ukončiť graviditu

Preinvazívne ochorenie – carcinoma in situ

Liečba preinvazívneho ochorenia by mala byť odložená do postpartálneho obdobia. Prehodnotenie a definitívna terapia by mali prebehnúť do 6–8 týždňov po pôrode [23]. Aj v prípade „high-grade“ preinvazívneho ochorenia je riziko progresie do invazívneho karcinómu veľmi nízke (0–0,4 %) [24–26]. Okrem toho je možná popôrodná spontánna regresia, v niektorých prípadoch bez potreby ďalšieho terapeutického riešenia [27,28]. V súčasnosti nie je jasné, či spôsob pôrodu (sekciou alebo vaginálne) ovplyvňuje pravdepodobnosť regresie nálezu, preto by mal byť tento výber založený na štandardných pôrodníckych indikáciách [26].

Invazívne ochorenie

Dia­gnóza invazívneho cervikálneho karcinómu v gravidite je obťažnou pre pacientku, jej rodinu, aj jej lekárov. Starostlivosť o pacientku by mala byť v rukách multidisciplinárneho tímu a mali by sa brať do úvahy predovšetkým želania pacientky (a jej rodiny).

Okamžitá definitívna liečba, bez ohľadu na gestačný vek, je všeobecne vhodná v prípade [22]:

• dokázaných metastáz v LU;
• progresie ochorenia počas tehotenstva;
• pacientkinho želania ukončiť graviditu.

Pacientky, ktoré si neželajú ukončiť graviditu, vyžadujú individuálny multidisciplinárny prístup a rozhodovanie na základe štádia ochorenia, gestačného týždňa, fetálnej viability, liečebných možností a pacientkiných preferencií. Údaje o manažmente týchto pacientok sú limitované, ale rádioterapia (RT) je určite kontraindikovaná, keďže môže vyvolať spontánny potrat alebo vážne neletálne poškodenia
plodu [22].

Pri gestačnom veku menej ako 22–25 týždňov

V čase dia­gnózy je odporúčaná lymfadenektómia, podľa dát, ktoré sú k dispozícii, je možné ju vykonať v prvom a v prevažnej časti 2. trimestra bez zvýšeného rizika komplikácií [29].

IA1 štádium – pri mikroinvazívnom ochorení (a to aj v prípade adenokarcinómu) je odporúčaná konizácia [28,30].

IA2 a IB1 < 2 cm štádiá – vzhľadom na riziko postihnutia parametrií < 1% sa považuje jednoduchá trachelektómia aj väčšia konizácia za vhodné metódy. Radikálna trachelektómia, v prípade, že si žena želá zachovať graviditu, nie je optimálnou metódou [22,31].

IB1 ≥ 2cm a vyššie štádiá – je odporúčaná neoadjuvantná chemoterapia (CHT) po zistení negativity LU, alebo aj v prípade, že stagingová lymfadenektómia nebola realizovaná – v takom prípade by mal byť staging dokončený 6–8 týždňov po pôrode. S liečbou sa čaká do 2. trimestra, aby sa minimalizovalo riziko teratogénneho vplyvu CHT.

Pozitivita lymfatických uzlín – u pacientok s potvrdeným postihnutím LU histologicky alebo s predpokladaným postihnutím podľa zobrazovacích vyšetrení, ktoré si želajú zachovanie gravidity, je potrebné dôkladné poučenie pacientky o prognóze, liečebných možnostiach a dôležitosti včasnej liečby a je dôležitý multidisciplinárny prístup pri starostlivosti o matku aj plod.
V 2. trimestri je indikovaná neoadjuvantná CHT.

V gestačnom veku 22–25 týždňov a neskôr

Lymfadenektómia sa štandardne neodporúča pre zvýšené riziko spojené s chirurgickým zákrokom a veľkosťou gravidného uteru. Rozhodnutia o liečbe by preto mali byť založené na klinickom štádiu ochorenia.

IA a IB1 < 2 cm štádiá – vo vyššom gestačnom veku s tumorom < 2 cm je odporúčaný odklad liečby až do 6–8 týždňov po pôrode, keďže aj u netehotných pacientok je bežný časový odstup dia­gnostickej konizácie a definitívnej chirurgie do 6 týždňov a nie je spojený s horším výsledkom liečby [32–35]. V prípade zistenia progresie ochorenia je potrebné začať s liečbou, v takom prípade je prístup rovnaký, ako pri skoršom gestačnom veku a s dôkazom
postihnutia LU.

IB1 ≥ 2 cm a vyššie štádiá – je iba veľmi málo dát, ktoré by zaznamenávali odklad liečby a jeho dôsledky. Niektorí onkológovia navrhujú neodkladať liečbu, v prípade tumorov o veľkosti > 4 cm, ako v prípade ochorenia s postihnutím LU (potvrdeným alebo predpokladaným). V prípade, že si pacientka neželá skorý pôrod, sa odporúča podávanie neoadjuvantnej CHT do času pôrodu, ako pri skoršom gestačnom veku [36]. Odporúčania Európskej spoločnosti pre lekársku onkológiu (European Society for Medical Oncology – ESMO) podľa štádia ochorenia sa líšia podľa času zistenia dia­gnózy (tab. 2) [37].

Neoadjuvantná CHT by mala byť podávaná maximálne do 34.–35. gestačného týždňa a pôrod by mal byť plánovaný s trojtýždňovým odstupom. Podľa dát z Cochrane Database [38] a dvadsaťročnej medzinárodnej kohortovej štúdie [39] je odporúčaný štandardný režim s cisplatinou sólo alebo s kombináciou s paklitaxelom (rovnako, ako u negravidných pacientok) každé 3 týždne, maximálne do 6 cyklov. Neexistuje štandardné dávkovanie, ale prevažne sa v kombinácii používa cisplatina v dávke 60 mg/m² a paklitaxel v dávke 135 mg/m² a sólo cisplatina v dávke 75 mg/m². V prípade potreby je možné cisplatinu nahradiť karboplatinou. Tieto režimy majú relatívne vyhovujúci rizikový profil fetálnych, neonatálnych aj maternálnych komplikácií, hoci je nutné spomenúť, že v literatúre sú o tejto liečbe v gravidite iba limitované údaje [40,41].

Existujú aj iné prístupy; Bader et al [42] podávali pacientke s invazívnym karcinómom krčka maternice štádia IIA od 19. týždňa gravidity 4 cykly cisplatiny a vinkristínu v trojtýždňových intervaloch. V 33. týždni tehotenstva bola realizovaná sekcia s radikálnou hysterektómiou a panvovou lymfadenektómiou. Pre nález metastáz v LU pacientka absolvovala 3 cykly cisplatiny, vinkristínu s bleomycínom každých 10 dní. Pacientka bola počas 80 mesiacov sledovania bez rekurencie ochorenia. O efekte vinkristínu na vyvíjajúci sa plod je ešte menej informácií, než o efekte paklitaxelu.

Na základe záverov zo „Second International Consensus Meeting on Gynecologic Cancers in Pregnancy“ nie je odporúčané podávanie gemcitabínu, vinorelbínu, topotecanu a bio­logickej liečby (vrátanie antiangiogénnej liečby) u gravidných pacientok, vzhľadom na predpokladané teratogénne účinky a nedostatok údajov o bezpečnosti v gravidite [22].

Metastatické štádium karcinómu cervixu v gravidite je raritné, jedná sa o 0–3 % všetkých prípadov karcinómu cervixu dia­gnostikovaného počas gravidity [7,8]. Tieto pacientky majú veľmi zlú prognózu a tehotenstvo v takomto prípade situáciu pacientky a jej rodiny výrazne komplikuje. Je nevyhnutná aktívna psychosociálna podpora pri tvorbe liečebného plánu, ktorý sa sústredí na kontrolu ochorenia a nie na jeho vyliečenie. Paliatívnou CHT prvej voľby je kombinácia cisplatiny a paklitaxelu a liečba by mala začať počas gravidity, ak pacientka nie je v 3. trimestri gravidity, v takom prípade je vhodné zvážiť indukciu pôrodu skôr.

Cisplatina s paklitaxelom by mala byť podávaná v trojtýždňových intervaloch do 6 cyklov. Existujú dáta, podľa ktorých je cisplatina filtrovaná placentou a jej koncentrácia v amniovej tekutine pri pôrode bola 11–42 % oproti krvi matky [43]. Zníženie hladiny albumínu u matky však môže spôsobiť vyššiu koncentráciu voľnej frakcie cisplatiny u matky a plodu a môže zvýšiť toxicitu, predovšetkým ototoxicitu, preto je vhodná substitúcia albumínu [44]. Zaznamenaná bola aj prechodná neutropénia u novorodencov po intrauterinnej expozícii.

Ideálne by mal byť odstup pôrodu od posledného podania CHT 3 týždne, aby sa kostná dreň zregenerovala a placenta zmetabolizovala a eliminovala cytotoxické látky z plodu. Keďže šanca spontánneho pôrodu sa zvyšuje ku koncu tehotenstva, je lepšie sa vyhnúť podávaniu CHT ku koncu 3. trimestra [45].

Bevacizumab sa v gravidite nepoužíva, vzhľadom na fetálne poškodenie, vyplývajúce z mechanizmu účinku lieku a zistení z animálnych štúdií [46]. To isté platí o používaní pembrolizumabu – animálne modely naznačujú, že PD-1 je potrebný na zachovanie tolerancie gravidity organizmom matky. PD-1 ligandy sú exprimované placentou aj materskými LU, kde spôsobujú deléciu klonov T-buniek, ktoré reagujú na fetálne antigény [47].

Dáta o bezpečnosti CHT v gravidite sú limitované a efekt liekov na plod závisí od gestačného veku, použitých cytostatík a ich dávky [48]. V systematickom prehľade z roku 2013 bolo z 48 expozícií plodu intrauterinne platinovým derivátom na liečbu cervikálneho karcinómu v 17.–33. gestačnom týždni zaznamenaných 67,4 % zdravých novorodencov, kým ťažkosti ostatných boli prevažne asociované s prematuritou (napr. respiračný „distress“ syndróm) [49]. Zatiaľ bol opísaný jeden prípad skvamocelulárneho karcinómu cervixu, ktorý vytvoril placentárne metastázy [50].

Pôrod

Načasovanie pôrodu musí byť individuálne zvážené na základe gestačného veku plodu, štádia karcinómu cervixu a prípadnej progresie ochorenia počas gravidity. Ideálny čas pôrodu je v ≥ 37. týždni (najlepšie v 39. týždni), v prípade indikácie skoršieho pôrodu pre stav matky alebo plodu je vhodné podávanie kortikosteroidov na zníženie morbidity dieťaťa po predčasnom pôrode. V IA1 a IA2 štádiách vaginálny pôrod nie je kontraindikovaný z hľadiska onkologického ochorenia, hoci epiziotómii je vhodné sa vyhnúť, ak je to možné, pre zaznamenané prípady implantácie tumoróznych buniek do rany po epiziotómii [1,36].

V IB1 a vyšších štádiách karcinóm cervixu by mal byť realizovaný pôrod sekciou. Dáta sú limitované, ale naznačujú, že vaginálny pôrod oproti cisárskemu rezu zhoršuje prognózu matky [1,51]. Pacientky s „bulky“ chorobou a drobivou tumoróznou masou majú vyššie riziko signifikantného krvácania a obštrukcie pôrodného kanála počas vaginálneho pôrodu [52].

Definitívna liečba u pacientok, ktoré sa rozhodli pre odklad liečby po pôrode, môže prebehnúť v čase pôrodu alebo postpartálne.

U žien, ktoré si želajú zachovanie fertility v IA1 štádiu ochorenia, nie je potrebná ďalšia liečba, v prípade, že počas kontrol nie sú zaznamenané ďalšie prejavy ochorenia; v prípade histologicky pozitívneho okraja po konizácii je indikovaná opakovaná konizácia (6–8 týždňov po pôrode) na vylúčenie invazívneho ochorenia. V IA2 štádiu a tumoru do 4 cm je indikovaná radikálna trachelektómia s lymfadenektómiou (ak už nebola realizovaná) 6–8 týždňov po pôrode.

U žien, ktoré si neželajú zachovanie fertility v IA1 štádiu ochorenia, bez dôkazu lymfovaskulárnej invázie (LVSI) je prvou voľbou extrafasciálna hysterektómia, ktorá môže byť realizovaná súbežne s cisárskym rezom, v IA1 s LVSI, IA2 a IB1 < 2cm štádiách by mala pacientka podstúpiť radikálnu hysterektómiu v čase cisárskeho rezu alebo postpartálne.

Pacientky liečené počas gravidity neoadjuvantnou CHT, pre lokálne pokročilé ochorenie alebo pozitivitu LU, by mali podstúpiť radikálnu hysterektómiu v čase cisárskeho rezu alebo postpartálne. Ďalší manažment je ako u negravidných pacientok.

U pacientok s vysoko rizikovým ochorením, kde bola liečba odložená popôrodne, môže nasledovať CHT-RT alebo adjuvantná CHT.

Záver

Karcinóm cervixu patrí medzi najčastejšie malignity dia­gnostikované počas gravidity, prevažne ide o nízke štádiá ochorenia, ktorých liečba je za prísneho monitoringu odložiteľná do popôrodného obdobia. Vo vyšších štádiách je v 2. trimestri gravidity indikovaná neoadjuvantná CHT, v 3. trimestri je vhodné zvážiť skorú indukciu pôrodu a následnú definitívnu chirurgickú liečbu a CHT-RT. Metastatické ochorenie je raritné, vyžaduje paliatívnu CHT. Nová liečba bevacizumabom a pembrolizumabom v gravidite je kontraindikovaná, štandardom zostávajú režimy na báze platiny.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Lucia Nocarová
I. onkologická klinika LF UK a OÚSA
Heydukova 10
812 50 Bratislava
Slovenská republika
lucia.nocarova@ousa.sk
Obdŕžané/Submitted: 8. 4. 2020
Prijaté/Accepted: 20. 5. 2020