XXIX. Vývoj nových léčiv, farmakoekonomika, klinická farmacie v onkologii

Příprava, výroba a neregistrovaná radiofarmaka – nekonečný příběh?

Adam J.1, Pech L.2, Čepa A.3

1 RECAMO, MOÚ, Brno, 2 ÚJV Řež, a. s., Husinec, 3 Ústav nukleární medicíny, 1. LF UK a VFN v Praze

Východiska: Ačkoli je PET rychle a dynamicky se rozvíjejícím oborem (70% nárůst počtu scanerů v ČR od roku 2015), je zavádění nových PET radiofarmak do klinické praxe (nejen v ČR) provázeno překážkami odvozenými ze specifické povahy této skupiny látek, což vede k neoptimální dostupnosti inovativních PET radiofarmak pro pacienty. Příspěvek se v první části věnuje problematice zavádění inovativních radiofarmak do klinické praxe, odkrývá drobné legislativní nuance přípravy/výroby a použití nových radiofarmak, které je třeba smířlivě vyřešit společně se státní autoritou. V druhé části popisuje progresi situace od podzimu 2018 doposud. Cíl: Koordinovaná snaha nukleární obce se snaží v ČR najít cestu a právní rámec, jak neregistrovaná radiofarmaka v ČR využívat podobně jako v zahraničí. Dílčí snahy se týkají zejména úpravy podmínek specifických léčebných programů, případné akceptace správné radiofarmaceutické praxe (GRPP) – významné zejm. v případě generátorových radiofarmak – či usnadnění použití „klasických“ cyklotronových PET radiofarmak bez registrace, kde bylo nejnověji ze strany SÚKL navrženo řešení v podobě specifického léčebného programu s měkčími požadavky, než vyplývají z registrace; a to obzvláště v případech, kdy objektivní skutečnosti (primárně rozsah dostupné dokumentace k prekurzoru farmaka) plné vyhovění požadavkům registrace komplikují či znemožňují. Zvláštní podskupinou problematiky je příprava/výroba radiofarmak značených ultrakrátkými radionuklidy (13N, 15O), která jsou díky svým vlastnostem mimo legislativní a praktické použití v ČR. V příspěvku jsou zmíněny výstupy ze setkání, které v uplynulých letech v rámci problematiky proběhly, diskutovány již provedené legislativní změny a na konkrétních případech ilustrován dopad výše uvedených skutečností a navržená či realizovaná řešení. V závěru je evaluováno doposud dosažené a nastíněny možné další scénáře vývoje v této oblasti. Z hlediska rozvoje nukleární medicíny v ČR je nutností prosazovat principy translace nových typů radiofarmak do klinické praxe v přijatelných časových intervalech.

Výzkum a vývoj PET radiofarmak ve spolupráci MOÚ a ÚJV Řež, a. s. – současnost a budoucnost

Adam J.

RECAMO, MOÚ, Brno

Východiska: Metoda pozitronové emisní tomografie (PET) je rychle a dynamicky se rozvíjejícím oborem v ČR. Od roku 2015 zde došlo k 70% nárůstu počtu scanerů, v současnosti v ČR pracuje 17 PET/CT nebo PET/MRI zařízení na čtrnácti různých místech. Drtivou většinu vyšetření provádějí odborníci v nukleární medicíně pomocí základního radiofarmaka 18F-fluordeoxyglukózy (FDG), širokospektrálního metabolického markeru. Pro některé novotvary, diagnózy či orgány je ovšem FDG nevhodná, což je stimulem k používání jiných, specifičtějších radiofarmak. K povolení používání těchto radiofarmak v rutinní klinické praxi je ovšem nutno splnit požadavky na registraci léčiva či nově alespoň pro specifický léčebný program. To je často možné jen ve velmi úzké a koordinované spolupráci výrobce radiofarmaka a zdravotnického zařízení. ÚJV Řež, a. s., největší český výrobce PET radiofarmak, dlouhodobě spolupracuje s Masarykovým onkologickým ústavem na vývoji a implementaci nových PET radiofarmak do klinické praxe. Výsledkem této spolupráce je jedno nové registrované radiofarmakum v ČR a další před finalizací registrace. Cíl: Spolupráce MOÚ a ÚJV Řež historicky vzešla z vybudování druhého výrobního PET centra ÚJV Řež v areálu MOÚ. Postupem času byly identifikovány látky s potenciálem pro využívání a vylepšení diagnostiky různých novotvarů. První realizovanou spoluprací bylo klinické hodnocení přípravku 11C-methionin pro diagnostiku gliomů, provedené v letech 2012–2014 na šestnácti pacientech. Následovalo klinické hodnocení 18F-fluorocholinu pro diagnostiku karcinomu prostaty v letech 2015–2016. Díky administrativním důvodům byla registrace fluorocholinu úspěšně uzavřena v roce 2019, u methioninu byl podán specifický léčebný program paralelně s registrací, jejíž schválení se očekává v roce 2020. V současnosti disponuje ÚJV Řež robustní výrobní kapacitou a vybavením umožňujícím potenciálně výrobu několika radiofarmak. Ve spolupráci s MOÚ se tak plánují projekty zaměřené nejen na zavádění látek v okolních státech již používaných, jako tomu bylo u methioninu a cholinu, ale i na zapojení do struktur vyvíjejících zcela nové diagnostické látky. Spolupráce výrobců a medicínských zařízení demonstrovaná v minulých letech zde je pro možnost vývoje či implementace nových PET diagnostik do české klinické praxe nepostradatelná a neocenitelná.

Farmakokinetika a dávkování monoklonálních protilátek

Juřica J.

Úsek klinických hodnocení, MOÚ, Brno

Biologická léčiva v současné době umožňují léčit nebo zasáhnout do průběhu onemocnění, u kterých byla v minulosti farmakoterapie nemožná nebo jen omezeně účinná. Zasahují do patogeneze onemocnění a v mnohých případech se jedná o kauzální terapii. V mnoha ohledech jsou oproti „klasickým“ léčivům, malým molekulám, velmi rozdílná. Zásadní rozdíly jsou ve fyzikálně-chemických vlastnostech, farmakokinetice i farmakodynamice. Tyto rozdíly si vyžadují odlišné přístupy k jejich vývoji, výrobě, skladování, aplikaci, dávkování, a nakonec i k poregistračnímu hodnocení. Dávkování biologik, zejména monoklonálních protilátek (MAb), je řízeno jinými faktory než čistě hmotnostními, resp. povrchem těla nemocného, jako je tomu u malých molekul, „chemických“ léčiv. Jejich účinek ani tak nesouvisí s plazmatickou koncentrací, ale s vazbou MAb na cílové receptory – a ty nesouvisí s hmotností pacienta, ale s expresí receptorů a v případě protinádorových MAb s tzv. tumor load. Výskyt toxicity MAb také příliš nesouvisí s plazmatickými koncentracemi. Farmakokinetika MAb je v zásadě jiná než u malých molekul; MAb nejsou metabolizovány jako malé molekuly enzymy CYP, jejichž aktivita ve stáří klesá. Farmakokinetika není ani tolik ovlivněna úrovní glomerulární filtrace, ani jaterními funkcemi, interindividuální rozdíly v koncentracích mohou být způsobeny spíše rozdílnou distribucí (zavodněním atd.). MAb jsou metabolizovány intracelulárně peptidázami, lyzozomálními enzymy nebo likvidovány makrofágy a monocyty po endocytóze nebo internalizaci po interakci s povrchovým receptorem. Právě zde může docházet i k jinde těžko předpokládaným interakcím – imunosupresiva mohou prodloužit poločas MAb, protože zpomalují jejich rozpoznání a likvidaci makrofágy, monocyty, popř. internalizaci a likvidaci lyzozomálními enzymy.

Protinádorová somatobuněčná imunoterapie dendritickými buňkami

Pilátová K.1, Hlaváčková E.2, Selingerová I.3, Múdry P.4, Mazánek P.4, Fědorová L.5, Demlová R.6, Štěrba J.4, Valík D.5, Zdražilová Dubská L.5

1 Farmakologický ústav, LF MU, Brno; RECAMO, MOÚ, Brno, 2 Farmakologický ústav, LF MU, Brno; Klinika dětské onkologie, LF MU a FN Brno, 3 RECAMO, MOÚ, Brno, 4 Klinika dětské onkologie, LF MU a FN Brno, 5 Farmakologický ústav, LF MU, Brno; RECAMO, MOÚ, Brno, 6 Farmakologický ústav, LF MU, Brno

Protinádorovou somatobuněčnou imunoterapii na bázi dendritických buněk (DC) vyrábíme v rámci akademického klinického hodnocení fáze I/II „Kombinovaná protinádorová terapie s ex vivo manipulovanými dendritickými buňkami produkujícími interleukin-12 u dětských, adolescentních a mladých dospělých pacientů s progredujícími, relabujícími nebo primárně metastatickými malignitami vysokého rizika“. Výroba vakcíny z DC se skládá ze dvou fází: 1. výroba nádorového lyzátu z tumoru pacienta odebraného při chirurgickém zákroku; 2. kultivace DC z monocytů pacienta získaných leukaferézou, jež jsou pulzovány autologním nádorovým lyzátem. Výstupní kontrola kvality vyrobených DC zahrnuje stanovení viability, výtěžnosti, imunofenotypu, imunostimulačních vlastností (produkce IL-10 a IL-12, schopnost stimulovat alogenní a autologní T lymfocyty) a ověření neinfekčnosti (sterilita, nepřítomnost Mycoplazma spp.). Výroba vakcíny je však z pohledu výtěžnosti a imunobiologických vlastností DC velice variabilní a přibližně ve 30 % případů vyrobené DC nesplňují dané specifikace a nemohou být propuštěny pacientovi k aplikaci. Zaměřili jsme se tedy na: 1. klíčové aspekty, které by mohly mít nepříznivý vliv na výrobu vakcíny, tj. metody separace monocytů z leukaferetického produktu (elutriace vs. plastická adherence monocytů) a terapii předcházející leukaferéze; 2. markery predikující výsledek výroby, tj. parametry krevního obrazu pacienta před leukaferézou a parametry leukaferetického produktu. Metoda separace monocytů v našem případě neměla vliv na výtěžnost a imunobiologické vlastnosti DC, avšak určité kombinace protinádorové terapie měly negativní vliv jak na výtěžnost, tak na vlastnosti vyrobených DC. Například kombinace temozolomidu a irinotekanu byla asociována se sníženou maturací a imunostimulačními vlastnostmi DC a kombinace pazopanibu, topotekanu a vysokodávkovaného cyklofosfamidu byla asociována se sníženou diferenciací a imunostimulačními schopnostmi DC. S ohledem na parametry krevního obrazu a leukaferetického produktu jsme pozorovali, že vzájemně související parametry – nízký relativní počet lymfocytů a vysoký relativní počet neutrofilů v krevním obrazu a vysoký počet monocytů v leukaferetickém produktu – jsou spojeny s nepříznivě vysokou expresí CD14 na vyrobených buňkách. Zvýšený počet nezralých granulocytů v periferní krvi je pak asociován se sníženou schopností DC stimulovat alogenní T lymfocyty.

Práce byla podpořena projekty CZECRIN (LM2015090), RECAMO (LO1413), CZECRIN_4PATIENTY (Reg. No. CZ.02.1.01/0.0/0.0/16_013/0001826) a MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805).

Immune checkpoint inhibitory, irAEs a riziko infekcí

Rychlíčková J.

Farmakologický ústav, LF MU, Brno

Základní mechanizmus účinku inhibitorů imunitních kontrolních bodů (immune checkpoint inhibitorů – ICPI) spočívá v aktivaci blokované T-cytotoxické imunitní odpovědi vůči nádorovým buňkám. Zároveň může dojít k neadekvátní aktivaci imunitního systému vůči vlastním buňkám za vzniku tzv. immune-related adverse events (irAEs). Základní terapií je v tomto případě nasazení glukokortikoidů v dávce odpovídající stupni obtíží, dále použití steroidy šetřicích imunosupresiv a anti-TNF protilátek (nejčastěji infliximabu). Imunitní odpověď je modulována jednak základním onemocněním, jednak léčbou nasazenou pro řešení případných irAEs, ale ukazuje se i jistý přímý vliv ICPI. Publikována byla řada případů reaktivace latentní tuberkulózy u pacientů léčených ICPI bez současné léčby irAEs glukokortikoidy či jinými imunosupresivy. Krom reaktivace latentní tuberkulózy roste i riziko dalších oportunních infekcí – pneumocystové pneumonie, cytomegalovirových infekcí, plicní aspergilózy atd. Cíl: Upozornit na možnou souvislost reaktivace oportunních infekcí a léčby ICPI, rozbor možných mechanizmů a shrnutí adekvátních postupů prevence.

Současné trendy a pokroky v PET radiofarmacích v České republice

Řehák Z.1, Adam J.2, Kozáková Š.3, Vašina J.1, Budinský M.4, Hejnová R.5

1 Oddělení nukleární medicíny, MOÚ, Brno, 2 RECAMO, MOÚ, Brno, 3 Ústavní lékárna, MOÚ, Brno, 4 Úsek přípravy a kontroly radiofarmak, MOÚ, Brno, 5 Oddělení klinických hodnocení, MOÚ, Brno

Pozitronová emisní tomografie je neinvazivní diagnostická metoda zobrazující biodistribuci pozitronových radiofarmak v těle. První PET vyšetření bylo provedeno v Nemocnici Na Homolce v Praze již v roce 1999 s použitím 18F-fluorodeoxyglukózy (FDG), která byla dlouhou dobu jediným dostupným radiofarmakem. V dnešní době jsou všechny PET kamery v ČR jen hybridní (15× PET/CT a 2× PET/MR na celkem čtrnácti pracovištích PET) s pokrytím napříč celou republikou, chybí jen v Karlovarském, Libereckém a Pardubickém kraji (další nejbližší instalace). FDG je stále nejčastěji využívaným radiofarmakem. Vyšetření s tímto radiofarmakem lze využít u většiny nádorových onemocnění, ale také mimo onkologické indikace k detekci některých typů zánětů, lze lokalizovat i epileptický fokus v mozku nebo určit viabilitu myokardu. Druhým nejpoužívanějším radiofarmakem je 18F-fluorocholin (FCH), který lze využívat u pacientů s karcinomem prostaty, hepatocelulárním karcinomem, v neonkologické indikaci pak k detekci hyperfunkčních příštítných tělísek. Pro diagnostiku recidivy či diseminace u kurativně léčených pacientů s karcinomem prostaty lze využít vyšetření s 18F-fluciclovinem (FACBC), obě tato radiofarmaka se stala v ČR zcela rutinními. Superiorní pro diagnostiku karcinomu prostaty je však vyšetření s 68Ga-PSMA (dosud v ČR jen klinické hodnocení). 18F-fluorothymidin (FLT) je proliferační marker, který lze doplňkově využít i po FDG PET/CT vyšetření nebo jako radiofarmakum k zobrazování nádorů mozku (v této indikaci je však suboptimální). Pro zobrazování mozkových nádorů jsou vhodnější značené aminokyseliny, v ČR jsou praktické zkušenosti s použitím 11C methioninu (MET), 18F-fluoroDOPA (FDOPA) a 18F-fluoroetyltyrozínu (FET), většímu rozšíření brání absence registrace i úhrad. K detekci kostních ložisek se zvýšenou osteoblastickou aktivitou, a to nejen v onkologických indikacích, je vyžíván 18F-natriumfluorid (NaF). K odlišení ložisek hypoxie v nádoru od nekrózy se nově používá 18F-fluoromisononidazol (FMISO). Afinitu k depozitům beta-amyloidu v mozku mají tři využívaná radiofarmaka: 18F-fluorbetaben (FBB), 18F-flutemetamol (FMM) a 18F-fluorbetapir (FBP). Mezi nově využívané radiofarmakum patří 68Ga-DOTATOC (galiem značený DOTA-peptid) určené k vyšetřování pacientů s dobře diferencovanými gastroenteropankreatickými neuroendokrinními nádory. Obě galiová radiofarmaka (jak PSMA, tak i DOTATOC) jsou potenciálně využitelná i pro cílenou terapii v kombinaci s luteciem 177Lu či ytriem 90Y – tzv. teranostiku.