Specifika využití pozitronového radiofarmaka v automatickém aplikátoru Medrad Intego

Súhrn

Úvod: Automatické aplikační systémy pozitronových radiofarmak se stávají běžnou součástí pracovišť PET. Jejich provoz může mít určitá specifika, včetně používání speciálního spotřebního materiálu. Cílem práce je analyzovat optimální počet vyšetřených pacientů z jedné dodávky ¹⁸F-FDG v automatickém systému Medrad Intego a zhodnotit možné faktory ovlivňující efektivitu využití radiofarmaka.

Materiál a metody: Automatický aplikátor má dané určité technické vlastnosti a s tím spojené limitace týkající se práce s radiofarmakem. Vytvořili jsme modely plánů vyšetření pro 1 až 14 pacientů a hledali model s nejnižší průměrnou zpracovanou aktivitou na jedno vyšetření při uvažování několika schémat aplikací a objemových aktivit radiofarmaka (2–3,5 MBq/kg, intervaly aplikací 20–35 minut, objemové aktivity radiofarmaka 750, 1000 a 1250 MBq/ml). Dále jsme provedli modelace těchto schémat pro plán 8 vyšetřených pacientů, hledali jsme schéma s nejnižší potřebnou aktivitou vůči aktivitě skutečně aplikované a závislosti spojené s objemovou aktivitou radiofarmaka. Modelace byly počítány využitím rozšíření aplikace MS Excel Řešitel.

Výsledky: Počet vyšetření s minimální průměrnou aktivitou přepočtenou na jedno vyšetření byl závislý nejen na zvoleném schématu, ale i objemové aktivitě radiofarmaka. Pro objemovou aktivitu 750 MBq/ml byl tento počet v rozmezí 4 až 7 pacientů, pro objemovou aktivitu 1000 a 1250 MBq/ml v rozmezí 5 až 8 pacientů. U provedených modelací plánu 8 vyšetření z dodávky se rozdíl aktivit potřebné a skutečně aplikované pohyboval u objemové aktivity 750 MBq/ml v rozmezí 1648,6 až 4104,7 MBq, u objemové aktivity 1000 MBq/ml 1933,6 až 4389,7 MBq, u objemové aktivity 1250 MBq/ml pak 2218,6 až 4674,7 MBq. Potvrdili jsme lineární závislost potřebné aktivity pro splnění plánu na objemové aktivitě dodávaného radiofarmaka.

Závěr: Při zvažování ekonomické výhodnosti využití aplikátoru je nutno uvažovat celkové náklady na provoz pracoviště. Jedním z důležitých parametrů, který se podílí na skutečné spotřebě radiofarmaka u systému Medrad Intego, je i objemová aktivita radiofarmaka.

Klíčová slova:

infuzní systém Medrad Intego – ekonomická analýza

ÚVOD

Příprava a aplikace radiofarmak jsou činnosti, které jsou nedílnou součástí diagnostiky i terapie v nukleární medicíně. Nakládání s radiofarmaky je vysoce specializovanou procedurou vyžadující dodržení zákonných norem týkajících se jednak zacházení s léčivy, ale i s otevřenými radioaktivními zářiči. Aktuální PET pracoviště běžně využívají dodávky radiofarmaka ve formě vícedávkových balení, z nichž jsou potřebné aktivity k aplikacím připravovány přímo na pracovišti.

S vybudováním nového úseku PET/CT při Klinice nukleární medicíny Fakultní nemocnice Ostrava jsme získali i automatický infuzní systém pro rozplňování a aplikaci pozitronového radiofarmaka Medrad Intego (Bayer Medical Care Inc., Indianola, Pennsylvania, USA). Jeho použití z technického hlediska vyžaduje jistá specifika, a to především speciální spotřební materiál určený přímo pro tento systém, v rámci kalibrace je pravidelně spotřebována určitá aktivita, resp. objem radiofarmaka, jeho dávkování se dále řídí technickými možnostmi systému. Vyžadovány jsou samozřejmě krátkodobé i dlouhodobé testy provozní stálosti.

Cílem práce je analyzovat optimální počet vyšetřených pacientů z jedné dodávky ¹⁸F-FDG v tomto systému, s ohledem na ekonomii, resp. s ohledem na náklady spojenými s použitím tohoto systému, a zhodnotit možné faktory ovlivňující efektivitu využití radiofarmaka.

MATERIÁL A METODY

Systém Medrad Intego

Jedná se o automatický infuzní systém pozitronového radiofarmaka určený pro ¹⁸F-FDG nebo ¹⁸F-NaF. Celý systém je mobilní, umožňuje tak přesuny po oddělení, k čemuž napomáhá i elektrický pohon kol. Napájen je z elektrické sítě, vybaven je ale i akumulátorem umožňujícím při plném nabití 1 hodinu provozu. Ovládání systému probíhá přes dotykovou obrazovku v jednoduchém ovládacím prostředí.

Po odsunutí horního krycího víka je v levém horním kvadrantu prostor pro vložení kontejneru s vícedávkovou injekční lahvičkou radiofarmaka a u ní malá pumpa pro sání radiofarmaka, ve střední části vpravo pak otvor měřiče aktivity, ve střední části vlevo pak prostor pro sáček shromažďující odpad. (Obr. 1) V pravé části se nachází ještě dva mechanické ventily a detektor vzduchových bublin v systému. Všechny tyto jednotlivé prostory jsou spojeny drážkami, které umožňují intuitivní vložení jednotlivých části zdrojového aplikačního setu (Source Administration Set – SAS). SAS je vlastně systém hadiček a rezervoáru, na který je na jedné straně připojen vak s fyziologickým roztokem, na straně druhé se připojuje pro každého pacienta tzv. pacientský aplikační set (Patient Administration Set – PAS), což je další hadička s mikrofiltrem. Jedna větev SAS je zakončena jehlami, které se zavádí do injekční lahvičky s radiofarmakem, hadička prochází přes malou peristaltickou pumpu dopravující radiofarmakum dále do systému. Na hlavním okruhu se pak nachází cívka, která se vkládá do měřiče aktivity. Na jednu z odboček, kde tok řídí systém dvou ventilů, pak navazuje vak, do kterého se střádá neaplikovaný fyziologický roztok či radiofarmakum při proplaších vnitřního systému.

Napojením na kanylu pacienta je pak prakticky vytvořen uzavřený systém, fyziologický roztok je v celém okruhu poháněn další peristaltickou pumpou, která se nachází vně poklopu vlevo. SAS je určen vždy jeden pro jednu dodávku radiofarmaka, PAS vždy jeden pro jednoho pacienta.

Po zapnutí přístroje je provedena denní kontrola kvality včetně kontroly ionizační komory zdrojem ¹³⁷Cs. Poté je možno zadat nebo nahrát z informačního systému seznam plánovaných pacientů k aplikaci a údaje k dodávce radiofarmaka.

Po založení SAS se doručený kontejner s pozitronovým radiofarmakem celý vkládá do aplikátoru (minimalizace ozáření personálu), jediná manipulace spočívá v zavedení jehel SAS (nasávací a odvzdušňovací) do injekční lahvičky. Následně se uzavře kryt a systém kontroluje objemovou aktivitu dodaného radiofarmaka, k tomuto účelu se spotřebuje přesně objem 0,5 ml radiofarmaka. V případě vyhovujícího výsledku lze přistoupit k aplikaci pacientů. Přístroj průběžně sleduje zbývající dostupnou aplikovatelnou aktivitu a kontroluje proveditelnost plánu vyšetření, tyto údaje jsou kontinuálně zobrazovány na obrazovce.

Přístroj má určité technické limitace, se kterými se musí počítat. ¹ Maximální aktivita v injekční lahvičce může být 27,8 GBq, objem radiofarmaka může být maximálně 30 ml, přičemž neodčerpatelný zbytek je 0,64 ml z injekční lahvičky. Maximální objemová aktivita radiofarmaka může být 3,7 GBq/ml, minimální pak 12,3 MBq/ml. Maximální aktivita jednotlivé dávky je 925 MBq, minimální 37 MBq, přičemž se ale tyto limity fakticky mohou lišit dle aktuální objemové aktivity. Objem radiofarmaka na jednotlivou dávku se totiž může pohybovat v rozmezí 0,125–3 ml. Aktuální nastavení a možnosti aplikace jsou průběžně zobrazeny na monitoru při provozu. Minimální celkový objem fyziologického roztoku s radiofarmakem na jednotlivou aplikaci je 35 ml. Před aplikací je možno provést testovací proplach kanyly, po aplikaci lze navýšit objem aplikovaného fyziologického roztoku.

Rychlost aplikace lze volit mezi 0,5 ml/s nebo 1 ml/s. Výrobcem je doporučeno používat kanyly velikosti minimálně 24G (event. jehly minimálně 23G).

Zpracovávané radiofarmakum a modelace

Objednávka radiofarmaka musí zohledňovat objem 0,5 ml, který bude na začátku provozu spotřebován při kalibraci bez dalšího užitku. Také je třeba počítat s reziduálním neodčerpatelným objemem v injekční lahvičce (minimálně 0,64 ml) a s možnými limitními kombinacemi objemů a objemových aktivit radiofarmaka (viz výše).

V modelových situacích jsme předpokládali denní program pro 1 až 14 pacientů, každý o hmotnosti 80 kg, v časových odstupech mezi aplikacemi 20, 25, 30 a 35 minut, s aplikovanou aktivitou 2, 2,5, 3 a 3,5 MBq/kg. Pro všechny varianty byla vypočítána celková potřebná aktivita a průměrná aktivita radiofarmaka vztažená na jednoho pacienta vyšetřeného v rámci plánu, přičemž byl sledován vliv nastavení množství aplikované aktivity (MBq/kg) a aplikačních časů (min.) při třech zvolených objemových aktivitách dodaného radiofarmaka, a to 750 MBq/ml, 1000 MBq/ml, 1250 MBq/ml.

Hledán byl model s počtem pacientů s nejmenší zpracovanou průměrnou aktivitou na jedno vyšetření.

V reálném provozu se na našem pracovišti ustálil program prováděných osmi až devíti vyšetření z jedné dodávky radiofarmaka, pro tento počet (8) jsme tak dále zkoumali možný vliv aplikovaných aktivit, prodlev mezi aplikacemi i objemové aktivity radiofarmaka. Pro takto definovaný počet vyšetřovaných pacientů jsme vypočítali modelově celkovou potřebnou aktivitu k provedení plánu. Pro objektivizaci srovnání různých aplikačních schémat jsme sledovali rozdíly aktivit potřebných k provedení plánu a součtů aktivit skutečně aplikovaných pacientům a hledali jejich minima.

Na základě zjištění jsme provedli i modelace s maximální optimalizací parametrů a výsledné aktivity porovnali se současnou praxí pracoviště. Aktuálně je požadovaná dodávka radiofarmaka na oddělení v objemové aktivitě standardně 1000 MBq/ml ke kalibračnímu času, aplikujeme aktivity vztažené k hmotnosti pacienta dle vztahu 3,5 MBq/kg, vzhledem k akvizičním časům PET/CT přístroje provádíme aplikace v intervalech 20–25 min.

Výpočty a grafy byly provedeny v aplikaci Microsoft Excel pro Mac (verze 16.33, 2019), využito bylo rozšíření „Řešitel“, nastavena byla makra pro opakované série výpočtů. Při výpočtech byl zohledňován fyzikální rozpad radiofarmaka a výše uvedené technické limitace infuzního systému.

VÝSLEDKY

Počet vyšetření při minimální průměrné aktivitě na jedno vyšetření

Provedeny byly opakované výpočty s modely pro 1 až 14 vyšetřených pacientů, hledala se minimální průměrná aktivita na jedno vyšetření, proměnné podmínky byly objemové aktivity radiofarmaka, aplikované aktivity a rozestupy mezi aplikacemi. Počty vyšetření s nejnižší průměrnou aktivitou rozpočítanou na 1 vyšetření, na modely 1 až 14 provedených aplikací, pro tři uvažované objemové aktivity radiofarmaka ukazuje Tab. 1, Tab. 2, Tab. 3. Pro objemovou aktivitu 750 MBq/ml byl tento počet v rozmezí 4 až 7 pacientů, pro objemovou aktivitu 1000 a 1250 MBq/ml v rozmezí 5 až 8 pacientů. Obecně, s klesající aplikovanou aktivitou nebo zkracující se dobou mezi aplikacemi je tento počet vyšší. Naopak se snižující se objemovou aktivitou dodávaného radiofarmaka by byla pozorována tendence k celkově nižším počtům vyšetření, aby byla splněna podmínka minima průměrně spotřebované aktivity na 1 vyšetření.

Aktivita, čas a objemová aktivita – plán osmi aplikací

Pro sledovaný plán 8 vyšetřených pacientů z jedné dodávky jsou pro tři uvažované objemové aktivity radiofarmaka a schémata aplikací vypočítané rozdíly aktivit celkové dodávky radiofarmaka a součtu skutečně aplikovaných aktivit uvedeny v Tab. 4, Tab. 5, Tab. 6. V provedených modelech se tento rozdíl pohyboval u objemové aktivity 750 MBq/ml v rozmezí 1648,6 až 4104,7 MBq, u objemové aktivity 1000 MBq/ml 1933,6 až 4389,7 MBq, u objemové aktivity 1250 MBq/ml pak 2218,6 až 4674,7 MBq.

Zřetelný je nárůst sledovaného rozdílu potřebné aktivity a aktivity skutečně aplikované s narůstající objemovou aktivitou radiofarmaka. V daném modelu byl tento lineární, mezi objemovou aktivitou 750 MBq/ml a 1000 MBq/ml, resp. mezi 1000 MBq/ml a 1250 MBq/ml činil při zachování stejných podmínek vždy 285 MBq na jednu aplikaci. Provedeny byly další modelace s objemovými aktivitami 700 MBq až 1500 MBq (pro schéma 8 aplikací, aktivita 3,5 MBq/kg, interval 25 min.), kde byl patrný lineární trend nárůstu potřebné aktivity vzhledem k aktivitě objemové, jak ukazuje Tab. 7 a Graf 1.

Empiricky a na základě fitace lineární funkce bylo finálně odvozeno, že navýšení potřebné aktivity k provedení celkového plánu vyšetření ΔA závisí na změně objemové aktivity Δa dle vztahu:

Tento vztah lze získat i logickou úvahou, kdy potřebná aktivita se skládá z aktivity spotřebované na aplikace, aktivity rozpadlé v čase během provozu a aktivity, která je spotřebována kalibrací nebo neodčerpatelná technicky. V případě Medrad Intego tento nevyužitelný objem činí minimálně 0,50 ml plus 0,64 ml, což je dohromady právě 1,14 ml.

Z výše uvedeného je zřejmé, že s klesající zavedenou objemovou aktivitou radiofarmaka klesá i jeho potřebná aktivita k provedení plánu. Technicky je ale množství podávaného radiofarmaka limitováno technickými možnostmi aplikátoru, především tedy omezeným maximálním aplikovatelným objemem radiofarmaka. Limitní maximální objem 3 ml jsme tak uvažovali v dalších modelech, které hledaly teoreticky nejnižší potřebnou aktivitu současně při nejnižší možné objemové aktivitě radiofarmaka. Z praktického hlediska uvádíme výsledky pouze pro vybrané modely 8 pacientů. (Tab. 8, Tab. 9)

Z Tab. 8 vyplývá narůstající potřeba objemové aktivity k provedení plánu související s rostoucími aplikovanými aktivitami na kg pacienta a se zvyšujícím se časovým intervalem mezi aplikacemi. Ve srovnání s objemovou aktivitou 1000 MBq/ml pak činily rozdíly spotřebovaných aktivit 641,8 až 993,1 MBq. (Tab. 10)

DISKUZE

Systém Medrad Intego představuje moderní cestu aplikace radiofarmaka v praxi PET/CT. V současné době je tento systém schválen a existuje softwarová podpora pro aplikaci radiofarmaka ¹⁸F-FDG a ¹⁸F-NaF. V literatuře lze už ale dohledat analýzy i pro použití jiných radiofarmak, například 18F-Cholinu. ² Při plánování množství radiofarmaka vzniká specifická potřeba při objednávání potřebné radioaktivity, při které je potřeba uvažovat technické možnosti systému. Množství potřebné aktivity je ovlivněno počtem vyšetřených pacientů, aplikovanou aktivitou a časovým plánem. Toto potvrzuje obecné předpoklady. Specificky ale musí být počítáno s aktivitou, která není použita pro aplikaci pacientům, ale pro potřeby systému. V provedených modelových situacích jsme navíc prokázali závislost potřebné aktivity k provedení plánu vyšetření na objemové aktivitě radiofarmaka, která je do systému zaváděna. Model výpočtu aplikované aktivity obecně lze vyjádřit vztahem:

A_aplikace i A_rozpad nejsou závislé na objemové aktivitě radiofarmaka, jsou společné i pro jiné postupy přípravy a aplikace radiofarmaka, na rozdíl od A_nevyužito, která u Medrad Intego představuje radiofarmakum spotřebované při kalibraci a neodčerpatelné reziduum na konci provozu. Tato položka tedy přímo navyšuje potřebu radiofarmaka k naplnění pracovního plánu a její výše je přímo úměrná objemové aktivitě. Z tohoto vyplývá, že při snaze minimalizovat spotřebovanou aktivitu lze volit cestu snižování této objemové aktivity před zavedením do systému (naředění). Jak ukazuje Tab. 10, při využití maximální optimalizace objemové aktivity použitého radiofarmaka bychom teoreticky dosáhli redukce potřebné aktivity pro realizaci uvažovaného modelu 8 vyšetření oproti stávajícímu stavu o 642 až 993 MBq na jednu objednávku, tj. v průměru o 80 až 124,1 MBq na jednu aplikaci. Je třeba poznamenat, že všechny uvedené výpočty nezahrnují žádnou rezervu, se kterou je prakticky nutné počítat, modely nezohledňují variabilitu hmotností pacientů, která využití radiofarmaka v denním provozu může také ovlivnit. Při výše uvedených výpočtech jsme vztahovali modelace k aktivitám skutečně aplikovaným čili vykazovaným, narůstající rozdíly tak fakticky vyjadřují zvyšující se náklady na vyšetření k tíži oddělení. Pro praxi námi prezentované výsledky nemají za cíl být návodnými k maximalizaci zisku, ale spíše ospravedlňují racionální snahy o optimalizaci využití radiofarmaka, například v případě jeho dodávky ve vyšších objemových aktivitách, než bylo plánováno.

Problematika nákladů je ale širší – co se týká nákladů na vyšetření, v provozu je třeba uvažovat fixní náklady, které se nemění v závislosti na produkci. Jedná se například o nutné náklady na zajištění technického, ale i personálního provozu pracoviště, dále i náklady na zajištění chodu nemocnice jako celku, kterého je pracoviště součástí. Variabilní náklady se mění s produkcí, tvoří je např. spotřebovaný materiál nebo personální náklady spojené přímo se sledovaným procesem. Tyto náklady společně s náklady na radiofarmaka je nutno počítat při posuzování náročnosti provedení jednotlivého vyšetření, mohou se lišit pro jednotlivé situace a provozy. U systému Medrad Intego na straně nutných nákladů vystupuje dedikovaný spotřební materiál, především tedy SAS a PAS. Je vhodné tak provoz individualizovat a například při menším počtu plánovaných vyšetření zvážit alternativní způsoby přípravy radiofarmaka.

Pro určení optimálního počtu vyšetřených pacientů v reálném provozu, kde náklady spojené s vyšetřením nejsou tvořeny pouze výdaji za radiofarmaka, ale také dalšími na provoz, lze využít vzájemného vztahu nákladů průměrných a mezních.

Průměrné náklady (AC) jsou vztaženy na 1 jednotku, resp. 1 vyšetřeného pacienta, fixní AC s navýšením produkce klesají limitně k nule, variabilní AC klesají či rostou se změnami výstupů. ³ Mezní náklady (MC) pak charakterizují nárůst nákladů při zvýšení produkce o 1 jednotku, resp. 1 pacienta. Tento parametr bude při navyšujícím se počtu vyšetření ovlivněn v našem případě fyzikálním rozpadem radiofarmaka, bude narůstat s prodlužujícím se časem konkrétního vyšetření vzhledem od referenčního času dodávky. MC jsou k AC v takovém vztahu, že křivka MC protíná křivku AC v jejím minimu. Je to proto, že pokud jsou mezní náklady nižší než průměrné, snižují průměrnou hodnotu. ⁴ Výdaje za radiofarmakum se podílí na celkových nákladech jen z části, dle našeho předchozího zjištění mohou činit přibližně jejich polovinu. ⁵ Program počtu vyšetření s relativně nejnižším průměrným nákladem je tak v praxi vyšší, než by se dalo vyvozovat pouze z výpočtů s množstvím spotřebovaného radiofarmaka. Jako příklad uvádíme model, kde celkové náklady představují přibližně dvojnásobek potřebné aktivity, minimální průměrné náklady se pak posouvají k vyššímu počtu vyšetřených pacientů. (Graf 2) Námi zvažovaný model osmi až devíti vyšetřených pacientů z jedné dodávky koreluje s těmito zjištěními.

Použití automatizovaného aplikačního systému vede ke snížení radiační zátěže personálu a k přesné aplikaci předepsaných aktivit radiofarmaka proti manuálním způsobům přípravy a aplikace radioaktivity. ^6–9 Obecně je obtížné absolutně kvantifikovat ekonomicky vliv redukce ozáření personálu, relativní srovnání umožňuje parametr přírůstkové nákladové efektivity, která porovnává rozdíl v nákladnosti dvou řešení jako podíl tohoto rozdílu k získanému efektu. Autoři Matteucci et al. porovnávali tento automatický systém se systémem na rozplňování radiofarmaka semiautomatickým. Zjistili, že náklady spojené s používáním automatického systému jsou vyšší, ale nárůst 0,39 % na každé vyšetření představoval pokles ozáření (kolektivní efektivní dávku) personálu o 4,5 mSv. Sami autoři ale zdůrazňují, jak je zásadní závislost těchto výpočtů na personálu a s ním spojených nákladech, se kterými je počítáno. ² Naše pracoviště tento výsledek srovnání nemůže podpořit, jelikož nemáme z praxe nutné zkušenosti se souběžným rutinním provozem více aplikačních systémů. Obecně ale lze předpokládat, že potřebné personální zajištění provozu s automatickým systémem proti provozu s poloautomatickou nebo manuální aplikační stanicí se může lišit, závisí samozřejmě na organizaci práce konkrétního oddělení. V minulosti jsme provedli alespoň modelaci srovnání s poloautomatickým systémem, který máme na pracovišti k dispozici v současné době jako záložní nebo pro rozplňování jiných radiofarmak než ¹⁸F-FDG (Lynax PT317R4 spolu s Lynax PT353R8), na základě našich zjištění můžeme potvrdit zjištění Matteucci et al., že při uvažování všech nákladů bude použití systému Medrad Intego v absolutních číslech vždy s relativně vyššími náklady, tento rozdíl se ale s rostoucím počtem provedených vyšetření snižuje, viz modelace na Grafu 3. ⁵

ZÁVĚR

Při využití automatických rozplňovacích a aplikačních systémů mohou vznikat specifické nároky na spotřebovávané radiofarmakum a materiál, které je nutné uvažovat při plánování provozu. Jedním z důležitých parametrů, který se podílí na skutečné spotřebě radiofarmaka u konkrétního systému Medrad Intego, je i objemová aktivita radiofarmaka.

Dle celkových nákladů lze odvodit plán optimálního počtu vyšetřených pacientů, při kterém je dosaženo minimálních průměrných nákladů na jedno vyšetření, přičemž se na tomto podílí nejen spotřeba radiofarmaka založená na individuální zvyklosti konkrétního pracoviště, ale i další náklady spojené s jeho provozem.

havel.martin@gmail.com