Systémová absorpce adrenalinu po injekční aplikaci do nosní sliznice

Souhrn

Cíl studie:
Cílem práce je změřit hladiny systémově absorbovaného adrenalinu po jeho injekční aplikaci u endonazálních operací.

Typ studie:
Prospektivní studie.

Název a sídlo pracoviště:
ORL klinika FN Ostrava, ORL oddělení Nemocnice ve Frýdku-Místku.

Materiál a metoda:
Prospektivně byl hodnocen soubor pacientů, u kterých byl při endonazálních operacích v celkové anestezii injekčně aplikován adrenalin do nosní sliznice. Po uvedení do celkové anestezie byla odebrána venózní krev ke stanovení „bazální” hladiny adrenalinu. Následně bylo injekčně aplikováno 6 ml adrenalinu v ředění 1:100 000 do nosní sliznice. V 1., 3., 5. a 10. minutě po aplikaci byly provedeny odběry venózní krve ke stanovení hladin adrenalinu metodou ELISA. Tyto hladiny byly porovnány s hladinou adrenalinu před aplikací. Byla sledována klinická odpověď na podaný adrenalin (TK, tepová frekvence). Hloubka celkové anestezie byla monitorována bispektrálním indexem.

Výsledky:
Bylo vyšetřeno 22 pacientů (15 mužů, 7 žen) o průměrném věku 22 let (nejstaršímu bylo 64 let, nejmladšímu 18 let). Po injekční aplikaci adrenalinu došlo ke statisticky významnému zvýšení hladin adrenalinu v 1., 3., 5. i 10. minutě (maximum 865 ng/l v 1. minutě) s následným poklesem téměř k bazálním hodnotám v 10. minutě. V 1. minutě došlo ke statisticky významnému zvýšení systolického tlaku krve proti tlaku bazálnímu. Diastolický tlak krve byl statisticky významně nižší v 5. i 10. minutě po aplikaci, k statisticky významnému poklesu tepové frekvence došlo v 10. minutě po aplikaci.

Závěr:
Po injekční aplikaci adrenalinu 1:100 000 do nosní sliznice bylo pozorováno zvýšení hladin adrenalinu ve venózní krvi, a to až na desetinásobek bazálních hodnot. Přestože byly pozorovány statisticky významné změny tlaku krve a tepové frekvence, z klinického hlediska byly tyto změny minimální a nevybočovaly ze standardního průběhu anestezie. Dostatečně hluboká anestezie minimalizuje reaktivitu organismu na exogenně podaný adrenalin, a tím, že minimalizuje i endogenní sekreci adrenalinu snižuje rizika možných komplikací.

Klíčová slova:
adrenalin, injekční aplikace, systémová absorpce.

ÚVOD

Krvácení během endonazálních operací je nejčastější „komplikací”, která znesnadňuje průběh operace. Snaha snížit intenzitu krvácení během operací vede k standardnímu používání vazokonstrikčních látek, nejčastěji pak adrenalinu a kokainu (4, 12, 14, 16, 21, 26).

Nosní sliznice je „nadána“ poměrně značnou vstřebávací schopností, takže při místním podání adrenalinu dochází k jeho  systémové absorpci (1, 10). Použití adrenalinu může být provázeno vážnými místními i systémovými komplikacemi (6, 7, 9, 12, 14, 16, 23). Problematice adrenalinu jsme se již věnovali v dříve publikovaných pracích (13, 19).

Adrenalin (v anglosaské literatuře také nazývaný epinefrin) patří do skupiny katecholaminů. Stimuluje α-adrenergní a ß-adrenergní receptory, a to v závislosti na podané dávce (7, 11). Po intravenózním podání je adrenalin rychle enzymaticky inaktivován vazbou v adrenergních neuronech, v plazmě, v játrech a v ledvinách. Jeho biologický poločas je asi 2 minuty (11, 25). Endogenní adrenalin je secernován v dřeni nadledvin, hladina volného adrenalinu je normálně asi 30 ng/l (0,16 nmol/l). Prahem pro zjistitelnou klinickou reakci na zvýšení hladiny adrenalinu je asi 50 ng/l, tedy asi dvojnásobek klidové hodnoty (7).

Důležitým faktorem minimalizujícím systémové účinky adrenalinu je dostatečná hloubka anestezie, kdy nejsou známky vegetativní nestability (9, 14). Pro sledování funkce mozku a hloubky útlumu mozkové aktivity během anestezie je možné použít měření tzv. bispektrálního indexu (BIS), které zatím není při operacích standardně užíváno (14).

Cílem práce je zjištění, jaké množství adrenalinu se po jeho injekční aplikaci do nosu vstřebá do organismu. 

METODIKA

U pacientů podstupujících operace nosu v celkové anestezii byla po uvedení do celkové anestezie odebrána venózní krev ke stanovení „bazální” hladiny adrenalinu. Následně byl injekčně aplikováno 6 ml adrenalinu v ředění 1:100 000. V přesně stanoveném čase po aplikaci adrenalinu byly provedeny odběry venózní krve ke stanovení hladiny adrenalinu v systémovém oběhu. Tyto hladiny byly porovnány s hladinou adrenalinu před aplikací. Byla sledována klinická odpověď na podaný adrenalin (TK, tepová frekvence). Všechny operace byly provedeny jedním operatérem, byla standardizována předoperační příprava i příprava pacienta na operačním sále. Na vedení anestezie se podíleli dva anesteziologové, anestezie byla vedena jednotným způsobem.

Výběr pacientů

Do studie byli zařazeni pacienti podstupující endonazální operace v celkové anestezii, u kterých je adrenalin standardně aplikován (septoplastika, septorinoplastika, turbinoplastika, dakryocystorinostomie, supraturbinální antrostomie). Zařazeni byli pacienti s klasifikací ASA I a II. Všichni pacienti vstoupili do studie dobrovolně a byli plně informováni o cílech studie.

Premedikace, anestezie, monitorování

Pacienti byli premedikováni (diazepam 5 mg a dipidolor 15 mg) hodinu před operací. Předoperačně nebyly aplikovány anemizační kapky k vazokonstrikci cév nosní sliznice.

Po uložení na operační stůl byly zavedeny  kanyly do kubitálních žil obou horních končetin  (jedna k standardnímu podávání léků, druhá k provádění odběrů). Na čelo byla přiložena  elektroda ke snímání EEG (BIS) k monitoraci hloubky anestezie. Pacienti byli standardním způsobem uvedeni do anestezie (O₂ + N₂O, isofluran, sufenta, thiopental, tracrium), zaintubováni, polohováni. Během celkové anestezie byla prováděna monitorace EKG, pulzu, EEG (BIS), TK v pravidelných intervalech a v době odběrů. K anestezii bylo užito  narkotizačního přístroje Cato firmy Dragger. EKG, TK a tepová frekvence byly monitorovány přístroji Eagle 3000 (firma Marquette) nebo monitorem Vitara (Dragger).

Injekční aplikace adrenalinu

Aplikovaný adrenalin byl připraven v lékárně v den použití v ředění 1:100 000 (v 6 ml je 0,06 mg adrenalinu).

Odběr krve

Ke stanovení hladin adrenalinu byly odebírány 4 ml venózní krve. Odběr byl prováděn z jiné kanyly než byly aplikovány léky (před samotným odběrem byl vždy cca 1 ml krve odpuštěn). Operace byla zahájena až po dokončení odběrů (vyloučení stimulace endogenní sekrece katecholaminů). Po 5 minutách nerušené celkové anestezie po intubaci byl proveden odběr prvního vzorku venózní krve. Tímto byla zjištěna hladina endogenního adrenalinu (bazální hladina). Ihned poté bylo injekčně aplikováno 6 ml adrenalinu ve fyziologickém roztoku (FR) či trimecainu v ředění 1:100 000.

V 1. min., 3. min., 5. min. a 10. min. po injekční aplikaci adrenalinu byly provedeny odběry venózní krve. Výchozím bodem pro měření času odběrů byl konec injekční aplikace - čas 0 min. (obr. 1).

Venózní krev byla odebírána do předchlazených zkumavek s EDTA, které byly uloženy do lednice a do dvou hodin po odebrání posledního vzorku byly zkumavky zabalené v nachlazeném gelu transportovány do biochemické laboratoře.

Biochemické zpracování

K biochemickému stanovení adrenalinu metodou ELISA bylo užito kitu firmy DRG Instruments GmbH Germany. Stanovení probíhalo ve dvou krocích. V první kroku byly všechny katecholaminy absorbovány na cis-diol specifickém boronát-afinitním gelu, ze kterého byl extrahován pouze adrenalin, který je následně acylován na acetyladrenalin. Dalším krokem byla enzymatická derivace a přeměna na N-acyl-metanephrin, který pak reagoval s protilátkou, která byla značena alkalickou fosfatázou. Ta po reakci antigen-protilátka vyprodukovala látku, která byla fotometricky zhodnocena a hladina adrenalinu v séru byla vypočtena v relaci ke kalibrační závislosti.

Statistické zpracování

Za statisticky významné byly považovány hodnoty p<0,05. K srovnání bazálních hodnot a hladin adrenalinu po aplikaci, TK, pulzu i hodnot BIS byl užit párový t-test, hladina významnosti α=0,05. Vzhledem k předpokladu, že hodnoty adrenalinu budou vyšší v 3. a 5. minutě než hodnoty bazální, pro 3. a 5. minutu byl použit jednostranný test, hladina významnosti α=0,05.

VÝSLEDKY

Bylo vyšetřeno 22 pacientů (15 mužů, 7 žen) o průměrném věku 22 let (nejstaršímu bylo 64 let, nejmladšímu 18 let). U 18 pacientů byl aplikován adrenalin v ředění 1:100 000, u jednoho pacienta byla aplikována pouze injekce FR do nosní sliznice (kontrola) a hladiny adrenalinu ve venózní krvi byly monitorovány i u jednoho pacienta bez jakékoliv injekce. U dvou pacientů byl aplikován adrenalin v ředění 1:10 000 (viz dále).

Během celkové anestezie byli všichni pacienti monitorováni bispektrálním indexem (BIS). Mezi jednotlivými pacienty a mezi jednotlivými časovými obdobími anestezie daných pacientů nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly v hodnotách BIS.

Hladiny adrenalinu ve venózní krvi

Po injekční aplikaci adrenalinu 1:100 000 došlo ke statisticky významnému zvýšení hladin adrenalinu ve venózní krvi v 1., 3., 5. i 10. minutě po aplikaci proti bazálním hladinám. Maximum bylo dosaženo v 1. minutě od aplikace. Následoval rychlý pokles hladin, v 10. minutě byla hladina adrenalinu na 1,4-násobku bazální hladiny (tab. 1, graf 1).

U dvou pacientů byla proti ostatním pozorována významná klinická odezva (tachykardie, hypertenze následovaná hypotenzí) vyžadující farmakologickou úpravu. U obou byly prokázány výrazně vyšší hladiny adrenalinu ve venózní krvi (tab. 1).  Retrospektivně bylo zjištěno, že došlo k chybné přípravě adrenalinu v lékárně a namísto roztoku 1:100 000 byl připraven k injekční aplikaci roztok 1:10 000. Po injekční aplikaci adrenalinu 1:10 000 byly hladiny adrenalinu ve venózní krvi 33krát větší než byla bazální (klidová hladina) u těchto  pacientů. Po injekční aplikaci adrenalinu 1:100 000 dosahovaly hladiny adrenalinu cca 10násobku bazálních hodnot.

Tabulka 1 ukazuje hladiny po aplikaci adrenalinu v koncentraci 1:100 000 ve srovnání s kontrolními skupinami. Pokud nebyla aplikována injekce do nosní sliznice, změny v hladinách adrenalinu ve venózní krvi nebyly zjištěny. K mírnému zvýšení (cca na dvojnásobek bazálních hodnot) došlo po aplikaci injekce fyziologického roztoku.

Systolický tlak krve (TK syst.)

V 1. minutě po aplikaci adrenalinu v ředění 1:100 000 došlo ke statisticky významnému zvýšení TK syst. proti tlaku bazálnímu (tab. 2, graf 2). K významnému zvýšení TK syst. došlo po aplikaci adrenalinu v ředění 1:10 000, hodnoty nebyly statisticky významně vyšší pro malý počet vyšetřených pacientů. Taktéž pro malý počet pacientů nebyl pozorován statisticky významný rozdíl mezi skupinou, u níž byl aplikován adrenalin v ředění 1:100 000 ve srovnání se skupinou bez aplikace, respektive při aplikaci FR (tab. 2).

Diastolický tlak krve (TK diast.)

TK diast. byl statisticky významně nižší v 5. i 10. minutě po aplikaci  adrenalinu v ředění 1:100 000 ve srovnání s bazálním diastolickým tlakem krve (tab. 3, graf 3).

Po aplikaci adrenalinu v ředění 1:10 000 došlo ke zvýšení TK diast. v 1. a 3. minutě po aplikaci, hodnoty však nebyly statisticky významně rozdílné ve srovnání s koncentraci 1:100 000 pro malý počet vyšetřených pacientů. TK diast. u kontrol (aplikace FR, bez aplikace) nevykazoval výraznějších odlišností (tab. 3).

Tepová frekvence (TF)

Po injekční aplikaci adrenalinu 1:100 000 došlo k statisticky významnému poklesu TF v 10. minutě po aplikaci (tab. 4, graf 4). Po aplikaci adrenalinu v ředění 1:10 000 došlo ke zpomalení TF v 1. minutě po aplikaci, ve 3. a 5. minutě k významnému zrychlení TF, pro malý počet pacientů nebyly rozdíly statisticky významné (tab. 4).

DISKUSE

Cílem práce bylo zjistit, zda po injekční aplikaci adrenalinu dochází k jeho systémové absorpci a jaká je reakce kardiovaskulárního systému na aplikovaný, resp. systémově absorbovaný adrenalin. V naší studii jsme pozorovali, že po injekční aplikaci adrenalinu v koncentraci 1:100 000 do nosní sliznice došlo v první minutě ke zvýšení hladin adrenalinu ve venózní krvi na desetinásobek. Zvýšení hladin adrenalinu i časový průběh těchto změn po injekční aplikaci je v souladu s většinou literárních údajů, jen Takahashi pozoroval peak hladin až v 5. minutě (1, 10, 17, 27, 28, 29). Někteří autoři nepozorovali žádnou kardiovaskulární odezvu na aplikovaný adrenalin, další pak popisují rozdílné reakce - Anderhuber pozoroval pokles systolického a diastolického tlaku a bradykardii po aplikaci 4 ml lidocainu s adrenalinem 1:100 000, Demirtas pozoroval tachykardii po aplikaci 10 ml lidocainu s adrenalinem 1:  80 000, Takahashi, Yang a Zhao pozorovali hypotenzi po aplikaci adrenalinu v koncentraci 1: 200 000 (1, 5, 27, 32, 33, 34). Někteří autoři vysvětlují vznik hypotenze, resp. bradykardie, inhibičním účinkem medikamentů užívaných k vedení celkové anestezie, jiní to považují za následek účinků adrenalinu (1, 34). Sami se spíše kloníme k názoru, že jde o následek inhibičního účinku léků užívaných k celkové anestezii.

V našem souboru byla pozorována jen minimální klinická odezva organismu na injekčně aplikovaný adrenalin 1:100 000 - zvýšení systolického tlaku krve v 1. minutě po aplikaci (z 98 na 116 mm Hg) - snížení diastolického tlaku v 5. a 10. minutě (z 56 na 48, resp. 47 mm Hg) a pokles tepové frekvence v 10. minutě (z 66 na 60 min.^-1) po aplikaci adrenalinu.

Po injekční aplikaci adrenalinu 1:10 000 u dvou našich pacientů došlo k vzestupu hladiny adrenalinu v 1. minutě na 1480 ng/l (33násobku bazálních hodnot). Byla pozorována komorová tachykardie, vzestup systolického tlaku krve (ze 105 na 160 mm Hg), vzestup diastolického tlaku (z 55 na 73 mm Hg) a vzestup tepové frekvence (z 76 na 120 min.^-1). Stav vyžadoval farmakologickou intervenci (korekce hypotenze následující po hypertenzi vyvolané podáním adrenalinu).

Injekční aplikace adrenalinu v ředění 1:10 000 nebyla v dostupné literatuře popsána. Nicméně někteří autoři pozorovali vyšší hladiny adrenalinu ve venózní krvi i po aplikaci adrenalinu v nižších koncentracích. John nepozoroval změny TK a tepové frekvence při 90násobném zvýšení hladiny adrenalinu ve venózní krvi po aplikaci adrenalinu 1:80 000, Van Hasselt pozoroval (průměrné) hladiny nad 1800 ng/l po aplikaci adrenalinu 1:100 000 bez výraznější kardiovaskulání odpovědi (10, 29). Možným vysvětlením významné klinické odpovědi u našich pacientů by mohla být skutečnost, že jsme při odběrech nezachytili maximální peak adrenalinu a skutečné hladiny mohly být ještě vyšší.

Na podkladě této studie lze objektivně analyzovat reakci kardiovaskulárního systému v závislosti na hladinách adrenalinu v krevním oběhu. Hladina volného adrenalinu v krvi je normálně asi 30 ng/l. Pokud není pacient v celkové anestezii, dochází ke vzniku tachykardie při hladině adrenalinu nad 50 ng/l, ke zvýšení systolického TK dochází asi při 75 ng/l  a ke snížení diastolického TK dochází při hladinách 150 ng/l (7). U injekční aplikace adrenalinu 1:100 000 došlo ke zvýšení hladin adrenalinu s maximem v 1. minutě po aplikaci (865 ng/l). Ke zvýšení systolického tlaku došlo při hladině 865 ng/l, zatímco při hladinách pod 664 ng/l nebyl systolický tlak ovlivněn. Ke snížení diastolického tlaku došlo při hladinách adrenalinu pod 258 ng/l. Pokles tepové frekvence byl pozorován při hladině adrenalinu 118 ng/l.

Při injekční aplikaci může teoreticky dojít i k nežádoucímu, intravazálnímu podání (10). I když je při injekci standardně aspirováno k vyloučení přítomnosti jehly uvnitř cévy, John se zmiňuje o případu, kdy pravděpodobně intravazální podání bylo příčinou 90násobného zvýšení hladin adrenalinu ve venózní krvi (a to i po standardní aspiraci) (10). Během aplikace adrenalinu by měl chirurg i anesteziolog bedlivě sledovat monitor (TK, pulz) a při sebemenších známkách reakce na podání adrenalinu by měl aplikaci přerušit (10).

Příprava roztoku adrenalinu o požadované koncentraci se děje často přímo na operačním sále aplikací firemně vyráběného adrenalinu 1:1000 do roztoku 1% Trimecainu (Mesocainu), nejčastěji pak kapáním adrenalinu do anestetika. Pro potřeby naší studie jsme si nechávali připravovat adrenalin v ústavní lékárně (k zajištění přesné koncentrace s ohledem na nestabilitu adrenalinu v roztocích). Přestože příprava roztoku v lékárně je zatížena menším rizikem chyby než příprava roztoku na operačním sále, může k ní dojít. Svědčí o tom dva případy, kdy byl namísto adrenalinu 1:100 000 připraven roztok o koncentraci 1:10 000, se kterými jsme se setkali v naší studii. V obou případech, kdy jsme injekčně aplikovali do nosní sliznice roztok 1:10 000, jsme pozorovali výraznou klinickou odezvu (tachykardie, hypertenze, komorové extrasystoly) vyžadující medikamentózní úpravu. Retrospektivním šetřením byla prokázána chyba v přípravě způsobená lidským faktorem.

Z pohledu chirurgie nosu je velmi zajímavá práce Vanniasegarama, který při operacích septa srovnával vazokonstrikční účinky injekční aplikace adrenalinu s injekční aplikací fyziologického roztoku (30). U jedné skupiny injekčně aplikoval Lidokain s adrenalinem v ředění 1:80 000, u druhé skupiny fyziologický roztok. Nepozoroval rozdíly v krevních ztrátách, operačním čase či rozdíly v přehlednosti operačního pole. Upozorňuje však na možnost chybných závěrů pro malý počet pacientů (15 v každé skupině).

Předpokladem minimalizace rizik při podání adrenalinu je dostatečná hloubka anestezie, která minimalizuje projevy vegetativní nestability (9, 10, 14). Důležitost dostatečné hloubky anestezie jsme již zmínili v našich minulých publikacích (13, 19) 

ZÁVĚR

Lze tedy konstatovat, že po injekční aplikaci roztoku adrenalinu 1:100 000 dochází ke zvýšení hladin adrenalinu cca na desetinásobek, kardiovaskulární odezva však byla minimální a nevybočovala ze standardního průběhu anestezie.

Významná (bouřlivá) klinická reakce s přítomností komorové tachykardie byla pozorována po injekční aplikaci adrenalinu 1:10 000, kdy byla nutná i farmakologická intervence. I po topické aplikaci došlo k systémové absorpci adrenalinu, avšak tato nebyla provázena reakcí kardiovaskulárního systému.

Na podkladě naší studie lze zhodnotit, že i když dochází k systémové absorpci adrenalinu, je jeho užití bezpečené při dodržení několika podmínek:

• aplikace správné koncentrace roztoku
• u pacientů bez závažných kardiovaskulárních onemocnění v anamnéze (ASA I a II)
• dostatečně monitorovaných (EKG, pulz, TK)
• v dostatečně hluboké anestezii. 

Poděkování

Děkuji paní Ing. Haně Tomáškové, Ph.D., za pomoc při statistickém zpracování výsledků.

Došlo 14. 3. 2007

MUDr. Petr Matoušek

ORL klinika FN Ostrava

17. listopadu 1790

708 52  Ostrava

e-mail: petr.matousek@fnspo.cz