Význam povrchovo-aktívneho materiálu v Eustachovej trubici a vzťah k otitis media

Súhrn

Práca poskytuje prehľad najnovších poznatkov o funkcii Eustachovej trubice v súvislosti s povrchovo-aktívnym materiálom – surfaktantom, ktorý vystieľa jej povrch. Zdôrazňuje sa vzťah medzi poškodením surfaktantového systému a dysfunkciou Eustachovej trubice s následným rozvojom zápalu stredného ucha. Diskutujú sa výsledky štúdií, ktoré naznačujú možné trendy vo využití exogénneho surfaktantu v liečbe otitis media.

Kľúčové slová:
surfaktant, Eustachova trubica, stredné ucho, otitis media.

ÚVOD

Fyziologický význam surfaktantu sa okrem dolných dýchacích orgánov potvrdil i v rôznych lokalizáciách, zaujímavých z hľadiska otorinolaryngológie, o čom pojednáva nami nedávno publikovaný odborný článok (6). V tejto práci sa zaoberáme významom surfaktantu v Eustachovej trubici z klinického hľadiska. V diskusii rozoberáme, ako sa nerovnováha v surfaktantovom systéme môže podieľať na patogenéze otitis media a aké terapeutické možnosti z toho vyplývajú.

Otitis media

Otitis media acuta (OM) je jednou z najčastejších chorôb v detstve. Približne 60-80 % detí prekoná aspoň jednu epizódu tohto ochorenia počas prvého roku života, pričom dôležitú úlohu v náchylnosti na akútny zápal stredného ucha zohrávajú genetické faktory (22). Približne 20 % detí máva opakované (rekurentné) otitídy (ROM). Prevažná väčšina nekomplikovaných akútnych infekcií stredného ucha sa vyhojí ad integrum, avšak pri rekurentnej OM sa môže zvýšiť riziko poškodenia sluchu. Metódou voľby v liečbe akútnej OM sú adstringentné nosové kvapky a antibiotiká, na druhej strane nadmerné používanie antibiotík je príčinou zvýšeného výskytu rezistencie patogénov na antibiotiká. V chirurgickej liečbe (napr. zavedenie ventilačnej stredoušnej trubičky, myringotómia, odsatie obsahu) je vhodná celková anestézia. Aplikácia alternatívnych liečebných postupov pri OM je preto v otológii dôležitou výzvou.

V etiopatogenéze otitis media zohrávajú úlohu hlavne bakteriálne a vírusové infekcie a nosová alergia, avšak rozvoj perzistujúcej OM je spojený s  poškodením funkcie Eustachovej trubice (2).

Fyziológia Eustachovej trubice

Za fyziologických okolností je Eustachova trubica (ET) uzatvorená, čím je zabezpečená ochrana stredného ucha pred prienikom sekrétu z nosohltana. ET má aj drenážnu funkciu - slúži k odstraňovaniu tekutiny zo stredoušnej dutiny a vo významnej miere zodpovedá za  vyrovnávanie tlaku medzi stredným uchom a vonkajším prostredím. Aby bol odpor pri prúdení vzduchu a tekutiny optimálny, musí sa ET intermitentne otvárať. Problémy vznikajú vtedy, ak je ET nadmerne priechodná, alebo naopak, ak sa neotvára dostatočne.

Sily, ktoré sú potrebné na otvorenie ET a udržanie jej priechodnosti, sú sprostredkované komplexne a sú funkciou viacerých mechanických vlastností vrátane elasticity okolitých tkanív a povrchového napätia na sliznici (9). V uzatvorenom stave má ET štrbinovitý tvar a jej sliznica je pokrytá vrstvičkou tekutiny. Povrchové napätie, ktoré vzniká na rozhraní fáz na sliznici ET (vzduch-vystieľajúca tekutina) má tendenciu spôsobiť kolaps jej lúmenu. Pri otváraní ET sa preto vyžaduje sila, ktorá prekoná povrchové napätie ako aj tkanivové elastické sily. Dôležitou veličinou je otvárací tlak, ktorého dostatočná veľkosť zabezpečí ruptúru menisku tekutiny v  ET a  voľný priechod vzduchu. Funkcia ET závisí aj od iných mechanických vlastností, ako sú poddajnosť a flexibilita (15). Poddajnosť ET je definovaná ako zmena plochy prierezu ET pri danej zmene tlaku. Rigidná, nedostatočne elastická ET s nízkou poddajnosťou sa ťažko otvára, a preto nedostatočne zabezpečuje ventilačnú a čistiacu funkciu. Na druhej strane i Eustachova trubica s vysokou poddajnosťou označovaná ako „floppy“ (3) môže mať narušenú protektívnu funkciu, pretože nedostatočne pevná stena ovplyvňuje schopnosť okolitej svaloviny aktívne otvárať sluchovú trubicu počas prehĺľtnia. To znamená, že poddajnosť ET je určovaná tuhosťou chrupky, okolitých svalových štruktúr a povrchovými vlastnosťami na rozhraní vzduch-tekutina.

Na prítomnosť látky znižujúcej povrchové napätie a jej vplyv na funkciu  Eustachovej trubice upozornil ako prvý Flisberg so spolupracovníkmi (8). Látky s povrchovo-aktívnymi vlastnosťami sa nazývajú surfaktanty. V ľudskom organizme je najlepšie zdokumentovaný význam a funkcia pľúcneho surfaktantu, vystieľajúceho dolné dýchacie orgány (5). Ako vyplýva z narastajúceho množstva poznatkov, jednotlivé zložky surfaktantu sú exprimované a vylučované na sliznice aj v ďalších lokalitách organizmu. Dominantnú časť molekuly tvoria fosfolipidy a pre zachovanie funkcie sú nevyhnutné i surfaktantové proteíny SP-A, SP-B, SP-C a SP-D. I keď z hľadiska biochemického zloženia, biofyzikálnych a fyziologických vlastností sa surfaktant pľúc a ET odlišuje, dostatočné množstvo a kvalita surfaktantu v sluchovej trubici môžu byť dôležitými determinantami jej mechaniky a funkcie.

Aj keď viacerí autori poukazujú na skutočnosť, že surfaktant v ET znižuje povrchové napätie, táto jeho funkcia nie je taká významná ako v pľúcach. Pre sluchovú trubicu má väčší význam „protilepivá“ funkcia fosfolipidov vylučovaných na jej povrch (21). Znižovanie povrchového napätia a zabraňovanie kolapsu ET má menší význam. Množstvo a funkcia surfaktantu sú určujúce pre činnosť ET. To potvrdzuje aj zistenie, že množstvo a zloženie surfaktantu u  zdravých detí sa významne odlišuje od množstva a zloženia surfaktantu u detí s OM (24). Jedným z možných mechanizmov poškodenia surfaktantu pri zápale môže byť jeho inaktivácia fibrinogénom, prípadne inými plazmatickým proteínmi, ktorá má dôležitú úlohu napríklad pri akútnom syndróme respiračnej nedostatočnosti (ARDS). Fibrinogén v zápalovom exudáte môže inaktivovať povrchovo-aktívny materiál v Eustachovej trubici a viesť k rozvoju zápalu stredného ucha. (14).

V prevencii infekcie stredného ucha je dôležitý lokálny obranný systém (20). V epiteli ET sa nachádzajú špecifické surfaktantové proteíny SP-A a SP-D, ktoré patria medzi kolektíny a sú súčasťou vrodených imunitných mechanizmov. O ich funkcii sme podrobnejšie písali v inej publikácii (6). Môžu byť v interakcii s mikróbmi a vírusmi na sliznici a brániť ich šíreniu do stredného ucha. SP-A a SP-D sa viažu i na Streptococcus pneumoniae a Haemophillus influenzae, ktoré sa považujú za hlavné patogény vyvolávajúce infekcie stredného (10). Aj respiračný syncitiálny vírus a vírusy chrípky, ktoré spôsobujú dysfunkciu sluchovej trubice, sú cieľovými patogénmi SP-A a SP-D (1). Pri hľadaní vzťahu medzi polymorfizmom lokusu kódujúceho proteín SP-A a rizikom vzniku otitis media počas prvého roku života sa zistilo, že porucha SP-A pravdepodobne zohráva úlohu v náchylnosti na otitis media (22). U myší s odstráneným génom kódujúcim SP-A („knock-out“) bolo hojenie zápalu stredného ucha vyvolaného Haemophillus influenzae spomalené (18). Porucha lokálnej slizničnej imunity v ET preto môže byť predisponujúcim faktorom pre vznik ROM u detí.

Experimentálne štúdie

Exogénny surfaktant je štandardne aplikovaný novorodencom, ktorí majú syndróm respiračnej nedostatočnosti (RDS). Táto liečba môže byť účinná aj pri iných pľúcnych ochoreniach, vrátane syndrómu aspirácie mekónia (MAS), neonatálnej pneumónie a „dospelej“ formy akútneho syndrómu respiračnej nedostatočnosti (ARDS) (4).

V poslednom období sú prezentované viaceré experimentálne štúdie, v ktorých je zdôrazňovaný priaznivý vplyv liečby exogénnym surfaktantom u chorých s otitis media (13, 28). V experimente sa modeluje zápal stredného ucha u zvierat a tak sa testuje efektívnosť  liečby z hľadiska spôsobu aplikácie, dávky, prípadne typu preparátu. Exogénny surfaktant sa aplikuje spravidla inhalačne vo forme aerósolu. U zvierat s katarálnou formou otitis media, ktoré inhalovali nebulizovaný surfaktant sa signifikantne zvýšil (optimalizoval) tlak v strednom uchu, pričom u zvierat kontrolnej skupiny, ktoré inhalovali  fyziologický roztok sa takýto nález nezistil (17). Priaznivý vplyv surfaktantu sa potvrdil aj  histologickým vyšetrením. V surfaktantovej skupine bol fyziologický nález epitelu stredného ucha i subepitelového priestoru. V kontrolnej skupine, ktorá inhalovala fyziologický roztok, sa zistilo zhrubnutie sliznice v dôsledku edému subepitelového    priestoru, zápalové bunky, zvýšená vaskularizácia a výskyt efúzií na epitelovom povrchu. Venkatayan a spol. (27) na podobnom modeli zistili, že terapia je účinnejšia, ak sa surfaktant aplikuje dávkovacím inhalátorom 2x denne. Používali buď samotný syntetický surfaktant, alebo ho kombinovali so steroidmi.

Inhalácia surfaktantu pravdepodobne redukuje otvárací tlak Eustachovej trubice a tak prekonáva kontraktilné sily vznikajúce napätím na jej zakrivenom povrchu. Umožňuje jej otváranie, zabezpečuje ventiláciu a rovnováhu tekutín v strednom uchu, čím znižuje riziko infekcie (11, 12).

Intranazálne podanie surfaktantu redukovalo tak príznaky infekčnej formy otitis media ako aj závažnosť a trvanie zápalu stredného ucha u morčiat vyvolaného zmenou barometrického tlaku (barotitis media). Týždenná liečba syntetickým alebo prirodzeným surfaktantom významne redukovala kongesciu bubienka, znížila prah počutia a zefektívnila otváranie Eustachovej trubice (7).

Štúdium zmien mechanických vlastností Eustachovej trubice pri aplikácii povrchovo-aktívneho materiálu je prospešné pre identifikáciu cieľovej skupiny pacientov vhodných na terapiu surfaktantom. Surfaktant znižuje otvárací tlak, zvyšuje poddajnosť a flexibilitu ET. Povrchovo-aktívne látky môžu byť užitočné pri liečbe viacerých typov infekčnej akútnej OM, avšak pri iných typoch tejto choroby môže byť ich aplikácia nevhodná, až kontraindikovaná. Surfaktant podaný malým deťom, ktoré nemajú dostatočne vyvinutú chrupku a starším ľuďom so zníženou denzitou chrupky, alebo s poškodenou intracelulárnou matrix by neželatelne zvýšil poddajnosť ET. Je vysoko pravdepodobné, že terapia surfaktantom je efektívna len u pacientov s vysokým otváracím tlakom a nízkou poddajnosťou ET.

Možnosti ďalšieho využitia exogénneho  surfaktantu v otorinolaryngológii

Exogénny surfaktant sa okrem liečenia chorých so zápalom stredného ucha môže uplatniť i v liečbe pacientov so syndrómom obštrukčného spánkového apnoe (16, 26). Dokázalo sa, že priechodnosť horných dýchacích orgánov je okrem iných faktorov ovplyvnená i povrchovými silami, ktoré pôsobia na rozhraní fáz vzduch-tekutina pokrývajúca horné dýchacie orgány (HDO). Výsledky klinických štúdií, pri ktorých sa instiloval exogénny surfaktant do HDO, svedčia o tom, že ovplyvnením povrchového napätia na sliznici HDO je možné významne znížiť otvárací tlak a tak modulovať  ich priechodnosť (26).

Ďalším možným uplatnením surfaktantu je jeho použitie vo forme slizničného adjuvans pri intranazálnej aplikácii vakcíny proti chrípkovému hemaglutinínu (19). V štúdii autori použili Surfacten, modifikovaný pľúcny surfaktant, ktorý neobsahuje lektíny c-typu, čím sa vylúčilo možné antigénne pôsobenie. Kombináciou vakcíny so surfaktantom sa indukovala  tvorba IgA, avšak nie IgG, čo svedčí pre dobrú ochranu dýchacích orgánov bez indukcie systémovej odpovede. Exogénny surfaktant tak bol efektívnym slizničným adjuvans v procese imunizácie dýchacích orgánov.

Vhodné je použitie surfaktantu i u chorých so sinusitídou, ktorá nedostatočne reaguje na klasickú liečbu (23). Surfaktant zlepšuje reologické vlastnosti hlienu a efektívnosť mukociliárneho transportu. Navyše, vďaka svojim špecifickým proteínom SP-A a SP-D, ktoré sú vylučované ciliárnymi bunkami sliznice nosa a prinosových dutín, sa uplatňuje ako významný imunomodulátor. 

ZÁVER

Výsledky štúdií podporujú  teóriu, že povrchovo-aktívne látky sú dôležité pre zachovanie funkcie Eustachovej trubice aj za patologických podmienok, napríklad pri zápale stredného ucha. Na základe výsledkov uvedených štúdií sa uvažuje o aplikovaní exogénneho surfaktantu  v liečbe chorých s akútnymi infekciami stredného ucha. Použitie tejto terapie u ľudí je však zatiaľ predčasné. Je potrebné vyvinúť efektívne spôsoby aplikácie, ekonomicky výhodnejšie surfaktantové preparáty a vykonať randomizované a kontrolované štúdie, ktorých výsledky ukážu, či sa liečba surfaktantom stane alternatívou k štandardnej antibiotickej a chirurgickej liečbe chorých so zápalom stredného ucha (25). 

MUDr.Vladimír Čalkovský, Ph.D.

Klinika ORL a chirurgie hlavy a krku JLF UK a MFN

Martinská fakultná nemocnica

Kollárova 2

036 59  Martin

Slovenská republika

e-mail: Calkovsky@jfmed.uniba.sk