Klinický význam hyperprolaktinemie

Súhrn

Autor článku stručně charakterizuje hyperprolaktinemii, příznaky, diagnostiku a farmakoterapii. Dále popisuje způsob tvorby a strukturu prolaktinu, jehož zvýšená hladina je nejčastěji příčinou hyperprolaktinemie.

Klíčová slova:
prolaktin — adenohypofýza — hyperprolaktinemie — anovulace — galaktorea

Úvod

Hyperprolaktinemie je stav charakterizovaný zvýšenou hodnotou prolaktinu v periferní krvi. Prolaktin je proteohormon vylučovaný předním lalokem hypofýzy, jeho normální hladina je do 10-300 mIU/l u mužů a do 100-400 mIU/l u žen. Jeho primární funkcí je stimulace epiteliálních buněk mamy k proliferaci a indukce produkce mléka. Receptory pro prolaktin jsou exprimovány i na gonádách, lymfatických buňkách a v játrech. Tvorba prolaktinu je řízena z hypotalamu, je úzce spjata s porušenou funkcí nebo sekrecí dalších hormonů (hormony štítné žlázy, pohlavní hormony).

Tvorba prolaktinu

Prolaktin se tvoří zejména v laktotropních buňkách předního laloku hypofýzy (obr.). V menším množství se však produkuje i v hypotalamu, lymfocytech a sekrečním endometriu. V průběhu gravidity se tvoří i v decidua graviditatis a byl zjištěn i jeho vysoký obsah v amniové tekutině.

Tvorba a vylučování prolaktinu z adenohypofýzy je pod tonickým inhibičním řízením faktorů z hypotalamu (PIF – prolactin inhibiting factors), z nichž nejdůležitějším je dopamin. Tento mediátor se tvoří v hypotalamických tuberoinfundibulárních neuronech. Je vylučován do hypofyzárního portálního oběhu a váže se na D₂ receptory exprimované na laktotropních buňkách. Zvýšené hladiny prolaktinu – hyperprolaktinemii - tedy nacházíme i v případě nedostatečného inhibičního vlivu při útlaku hypofyzární stopky. Sekrece prolaktinu je naopak zvyšována tyreotropin releasing hormonem (TRH), vazoaktivním intestinálním peptidem (VIP) nebo endorfiny [1].

Struktura prolaktinu

Prolaktin je spolu se somatotropním hormonem (STH) a lidským placentárním laktogenem (HPL - human placentar lactogen) řazen mezi somatotropní hormony. Gen pro jeho tvorbu je uložen na 6. chromozomu a je značně veliký - téměř 10 kilobází (gen pro růstový hormon jen 2,7). Jedná se o peptid, který obsahuje 198 aminokyselin; 30 aminokyselin signálního peptidu je odděleno při sekreci hormonu z laktotropních buněk adenohypofýzy [4].

V cirkulaci se prolaktin vyskytuje buď jako monomer, nebo po vazbě na imunoglobuliny G ve formě dimerů a polymerů. Tyto polymery nejsou biologicky aktivní, ale zvyšují prolaktinemii při laboratorním vyšetření (makroprolaktinemie). Sekrece prolaktinu je pulzatilní, typická jsou noční maxima hladin.

Příčiny hyperprolaktinemie

V populaci se hyperprolaktinemie vyskytuje v méně než 1 %, ženy i muži bývají postiženi stejně. U žen je ovšem diagnóza stanovena časněji s ohledem na klinickou symptomatologii, která je výraznější. Prolaktinom bývá příčinou hyperprolaktinemie až ve 40 % [2].

Fyziologická hyperprolaktinemie

Zvýšení hladiny prolaktinu může vzniknout na podkladě fyziologických jevů, jakými jsou například gravidita a laktace, noční maximum při diurnálním kolísání, reaktivní hyperprolaktinemie při stresu, hypoglykemie, hypertermie, dráždění bradavek a pohlavní styk.

Farmakologická hyperprolaktinemie

K vzestupu dochází i vlivem některých farmak - estrogenní léčba (hormonální antikoncepce, hormonální substituční léčba), psychofarmaka (antidepresiva a antagonisté dopaminu), antiemetika (metoklopramid), blokátory histaminových H₂ receptorů (cimetidin), některá antihypertenziva (verapamil), alfametyldopa, opiáty či prostaglandiny. Po vysazení farmak, navozujících hyperprolaktinemii, klesnou obvykle hladiny prolaktinu k normálu. Obtížně se léčí hyperprolaktinemie zejména u psychiatrických pacientek, které trvale užívají psychofarmaka.

Patologická hyperprolaktinemie

Patologicky zvýšená sekrece prolaktinu bývá nejčastěji na podkladě prolaktinomu, benigního adenomu hypofýzy s produkcí prolaktinu. Tvoří 30 % všech hypofyzárních adenomů, ve 2/3 případů se jedná o mikroprolaktinom, tedy adenom do 10 mm. Může se jednat i o smíšený adenom, nejčastěji se současnou produkcí STH. Další možnou příčinou mohou být pseudoprolaktinomy (adenomy, jejichž lokální expanzí dojde k útlaku stopky hypofýzy a odblokování sekrece prolaktinu), lymfocytární hypofyzitida, poruchy funkce štítné žlázy ve smyslu hypo- či hypertyreózy, renální insuficience, jaterní cirhóza, syndrom polycystických ovarií, Addisonova nemoc nebo afekce hrudní stěny (operace, herpes zoster, popáleniny).

Příznaky hyperprolaktinemie

Klinicky se hyperprolaktinemie manifestuje potlačením funkce gonád u obou pohlaví a stimulací mléčné žlázy, která se projevuje sekrecí z bradavek – galaktoreou. Galaktorea se vyskytuje u části postižených žen, u mužů se vyvine galaktorea vzácně. Ženy typicky přichází s historií oligomenorey či amenorey, infertility nebo s příznaky estrogen deficientního syndromu včetně projevů osteoporózy, ovšem s normálními hladinami FSH a LH. U mužů to bývají poruchy sexuálních funkcí. Obě pohlaví pak mohou trpět příznaky z intrakraniální expanze a útlaku okolních struktur jako jsou výpadky zorného pole (bitemporální hemianopsie – výpadek periferní části zorného pole) nebo bolest hlavy.

Periferní účinky hyperprolaktinemie

Periferní klinické účinky nadbytku prolaktinu se projevují zejména deficitem estrogenů a z toho vyplývajícími příznaky estrogen-deficientního syndromu. Ženy trpí anovulací, luteální insuficiencí (blokáda tvorby progesteronu), a z toho vyplývající neplodností. Časté jsou poruchy menstruace (oligomenorea, amenorea).

Centrální účinky hyperprolaktinemie

V hypotalamu je utlumena pulzatilní produkce GnRH. V séru bývají paradoxně normální hladiny FSH a LH i při nízkých hladinách estrogenů. Neúčinná bývá stimulace antiestrogeny (klomifencitrát).

Adenom hypofýzy - prolaktinom

Adenomy hypofýzy se obecně vyskytují často, tvoří 10–25 % pitevních nálezů, z nich je až 30 % prolaktinomů. Nejčastěji se vyskytují ve věkových kategoriích od 30-49 let. Klinicky se však prolaktinomy manifestují jen v 1 případě z 5 000. Příznaky vyplývají z útlaku okolí, jehož intenzita je závislá na velikosti nádoru. U makroprolaktinomů (nad 10 mm) často dochází i ke krvácení do tumoru, které může být spojeno s bolestí hlavy. Nejběžnější klinická forma u žen je mikroprolaktinom - tumor s průměrem menším než 10 mm. Při diagnostice je potřeba odlišit tzv. „pseudoprolaktinom“, který vzniká blokádou stopky organickými procesy hypofýzy a okolí s přerušením průtoku hypotalamických hormonů včetně dopaminu [6].

Diagnostika hyperprolaktinemie

Diagnostika spočívá v detekci zvýšených hladin prolaktinu v séru z odběru nalačno (normalizace hladin po nočním maximu asi 1 hod po probuzení). Při detekci hyperprolaktinemie a zahájení terapie kontrolujeme hladiny prolaktinu každý měsíc, později jednou za 3–6 měsíců. Normální hladiny jsou uvedeny v tab.

Vždy je potřeba vyšetřit i hladiny TSH k vyloučení tyreopatií, ledvinné funkce a jaterní testy pro detekci renálního selhání a jaterní cirhózy. Negativní hCG vyloučí těhotenství, u mužů může pomoci stanovení testosteronu. U výraznějších hyperprolaktinemií využíváme zobrazovacích metod, zejména magnetické rezonance, která je schopna odhalit ložiska velikostně již od 3 mm. Vyšetření perimetru odhalí výpadky zorného pole, změřením kostní denzity celotělovým denzitometrem zachytí první známky osteopenie či osteoporózy v souvislosti s hypogonadizmem [5].

Léčba hyperprolaktinemie

Léčba hyperprolaktinemie se odvíjí od příčiny vysokých hladin prolaktinu. V 85 % případů je lékem volby farmakoterapie D₂ dopaminergními agonisty, kteří snižují sekreci i tvorbu prolaktinu, časem vedou k zmenšení laktotropních buněk a zmenšení adenomu. K dispozici je řada preparátů, jejichž účinnou látkou jsou deriváty námelových alkaloidů: tergurid (Mysalfon), bromokryptin (nejstarší Parlodel, nověji více preparátů - Serocryptin, Medocryptin a další), dihydroergokryptin (Almirid), quinagolid (Norprolac) a kabergolin (Dostinex) [3]. Nejlépe snášen s nejmenším počtem nežádoucích účinků je zatím kabergolin. Má delší poločas, proto ho lze podávat 2krát týdně. Jeho použití je ovšem nákladnější. Obvykle terapie začíná nižšími dávkami na noc, postupně se dávka zvyšuje až do úplného vymizení příznaků a normalizaci hladin prolaktinu v krvi. Po 6měsíční terapii je možné dávky opět snížit.

Pokud nedojde ke zlepšení do 3 měsíců od zavedení terapie, přistupuje se k neurochirurgickému výkonu, ať už z transsfenoidálního nebo transfrontálního přístupu. Alternativou je stereotaktické ozáření Leksellovým gamanožem, případně zevním frakcionovaným ozářením. Neurochirurgická léčba je využívaná zejména u velkých adenomů – makroprolaktinomů - způsobujících intrakraniální útlak (nervus opticus, perforace sella turcica), při likvorhey či krvácení do hypofýzy.

Při anovulaci u hyperprolaktinemie je stimulace antiestrogeny neúčinná. Je nutné nejdříve dosáhnout normálních hladin prolaktinu. Pak je možné se o stimulaci pokusit, pokud k ovulaci ani přesto nedochází. Podaří-li se gravidity dosáhnout, ponechává se terapie dopaminergními agonisty jen u žen s makroprolaktinomem. U ostatních se léčba vysazuje a sleduje se možný růst tumoru vyšetřováním klinických příznaků (cefalea, poruchy zorného pole, okohybných nervů). V případě nutnosti lze využít magnetické rezonance. Léčba se znovu zahajuje v období asi 1 týden před ukončením těhotenství, aby byl umožněn rozvoj laktace. Teratogenní ani embryotoxický efekt preparátů nebyl prokázán.

Závěr

Častý výskyt zvýšených hladin prolaktinu nezřídka spojený s organickými změnami adehohypofýzy ve smyslu adenomu zdůrazňuje nutnost myslet na tuto patologii při všech poruchách menstruačního cyklu, neplodnosti s anovulací, sekreci z bradavek, nevysvětlených bolestech hlavy či poruchách zorného pole. Stanovení sérových hladin prolaktinu a v odůvodněných případech při podezření na adenom hypofýzy využití zobrazovacích metod jako jsou počítačová tomografie či magnetická rezonance zvyšuje šanci na odhalení původu klinických potíží a umožňuje efektivní cílenou léčbu.

MUDr. Martin Petrenko, CSc.,

MUDr. Barbora Kuřecová

Gynekologicko porodnická klinika LF MU a FN Brno