Syndróm nevysvetliteľných teplôt v adolescencii

Súhrn

Autori informujú o nedávno popísanom a v gynekologickej obci málo známom klinickom syndróme, prejavujúcom sa atakami febrilít, spojených často s abdominálnou symptomatológiou, ktorý je štandardne sprevádzaný zvýšenou hladinou IgD v sére. V kazuistike popisujú svoju skúsenosť s podobne prebiehajúcim ochorením u mladej pacientky. Prípad v súčasnosti konzultujú, na základe doterajších laboratórnych vyšetrení, ako aj klinického priebehu, s medzinárodnou pracovnou skupinou na univerzite v Holandskom Nijmegene „International Hyper-IgD study group“, zaoberajúcou sa týmto pomerne vzácnym ochorením.  

Klíčová slova:
nevysvetliteľné teploty v adolescencii, hyperimunoglobulinémia D, deficit enzýmu mevalonát kinázy, International Hyper-IgD study group

Úvod

V klinickej praxi hlavne ambulantných gynekológov pozorujeme množstvo nesprávnych stereotypov, ktoré sťažujú určenie diagnózy a zahájenie adekvátnej terapie. Patria medzi ne napríklad stotožňovanie každého vulvovaginálneho dyskomfortu s kvasinkovou infekciou, alebo naopak stotožňovanie akéhokoľvek symptómu v oblasti vulvy a pošvy s náhodne kultivačne izolovaným komenzálom, ako aj stotožnenie každej bolesti v podbrušku s gynekologickým zápalom [1]. Diagnostický problém predstavujú aj pacienti s recidivujúcimi febrilnými stavmi, hlavne ak laboratórne parametre potvrdzujú prítomnosť zápalového procesu, ale infekčnú príčinu sa nepodarí potvrdiť. V klinickej praxi liečba takýchto pacientov spočíva obvykle v opakovanom podávaní antibiotík a veľmi často je sprevádzaná aj invazívnymi zásahmi, v snahe odstrániť „infekčnú príčinu“ ťažkostí. Každá recidíva febrilít je potom dôvodom na podávanie antibiotík stále vyšších a vyšších radov, až sa dostávajú tak pacient ako aj lekár do začarovaného kruhu.

Hyperimunoglobulinémia D a syndróm periodických teplôt (HIDS)

V roku 1984 popísal Holanďan Van der Meer prvých 6 prípadov ochorenia recidivujúcej horúčky neznámeho pôvodu, ktorých spoločným menovateľom bol nález vysokej hladiny sérového IgD. Ochorenie nazval syndróm hyperimunoglobulinémie D a neskôr sa stretávame s termínom „hyperimunoglobulinémia D and periodic fever syndrome (HIDS)“.

Postupne sa podarilo zistiť, že ochorenie nie je totožné so stredozemnou familiárnou horúčkou (SFH), aj keď je symptomatológia podobná [2].

Podobné prípady boli publikované aj vo Veľkej Britániii, Francúzsku a v Taliansku [3,4,5].

Štúdiom uvedeného syndrómu a zbieraním skúseností z jednotlivých prípadov sa od roku 1992 cielene zaoberá pracovná skupina na univerzite v Holandskom Nijmegene „International Hyper-IgD study group“. Vďaka tejto pracovnej skupine sa postupne zistilo, že ochorenie je spôsobené genetickým defektom na dlhom ramienku 12 chromozómu (12q24), čo spôsobuje poruchu syntézy mevalonát kinázy, enzýmu, ktorý je zapojený do biosyntézy cholesterolu a spôsobuje konverziu mevalonátu na 5-phosphate mevalonat. Mutácie V377I a I268T sú najčastejšie nachádzané mutácie pri HIDS. Identifikácia mutácie je dôležitá pre určenie správnej diagnózy [6] (tab.1).

Menej ako 1 % pacientov má kompletný deficit mevalonát kinázy, čo je spojené s mevalonickou acidúriou a síce zriedkavo, aj s oneskoreným vývojom postihnutého jedinca, jeho neprospievaním, hypotoniou, ataxiou, myopatiou a kataraktou.

V patogenéze sa predpokladá nedostatok prekurzorov izoprenoidu, avšak doteraz sa nepodarilo nájsť, aké je spojenie medzi deficitom mevalontát kinázy a zápalovým periodickým febrilným syndrómom.

Pracovná skupina postupne stanovila diagnostické indikátory ochorenia, ktoré sú výraznejšie v čase ataky febrilít a líšia sa od indikátorov v klinicky nemom medziobdobí, kedy je indikátorov menej, ale sú prítomné trvale (tab. 2)

Na rozdiel od HIDS je SFH charakteristická rodinným výskytom a silnou väzbou s etnikom Blízkeho východu (Židia, Turci, Arabi, Arméni) pričom hladina IgD býva vo fyziologických hodnotách.

Napriek neznámemu vzťahu potvrdeného enzymatického deficitu k rozvoju febrilných aták sa nepovažuje toto ochorenie za život ohrozujúce. Problémom je dlhotrvajúci, v podstate celoživotný priebeh, začínajúci často v útlej mladosti a periódy febrilít, ktoré pravidelne zneschopňujú jedinca a ovplyvňujú aj život jeho blízkych. V liečbe boli skúšané lieky ako pri stredozemnej familiárnej horúčke (SFH) – kolchicin, steroidy, imunoglobulíny, cyclosporín a thalidomide, avšak bez dokázaného efektu. V liečbe sa skúša etanercept, inhibítory leukotrienov a inhibítor HMG CoA.

Kazuistika

Pacientka AP, 22ročná, virgo intacta, odoslaná 28. 9. 2004 z mimobratislavského pracoviska pre recidivujúce febrilné stavy spojené s abdominálnou symptomatológiou, trvajúce od detstva, nereagujúce dostatočne na opakovanú antibiotickú liečbu. Abdominálna symptomatológia bola dôvodom na appendektomiu v jej 17 rokoch (1999). Histológiu z operácie na mimobratislavskom pracovisku nie je možné získať. Bola sledovaná aj pre nepravidelnosti v menštruačnom cykle, potvrdenú anovúliu, hyperprolaktinémiu a mikroadenóm hypofýzy. Po terapii sa hodnoty prolaktínu normalizovali. Menses bol však nepravidelný naďalej, čo bol dôvod pre podávanie hormonálnej antikoncepcie. Od banálnej operácie pre ovariálnu cystu v roku 2001 (resekcia pravého ovária), začali pravidelné ataky febrilít, ktoré boli považované za pooperačnú zápalovú komplikáciu. Ataky febrilít boli iniciované obvykle menštruáciou a boli liečené v temer mesačných intervaloch rôznymi antibiotikami. V čase febrilít pozorovala zhoršenie akné. Absolvovala kúpeľňu liečbu v roku 2002. V tom istom roku bola robená laparoskopia, pri ktorej bol konštatovaný adhezívny proces v malej panve. V roku 2003 bola pre recidivujúce ataky febrilných stavov s abdominálnou symptomatológiou vyšetrovaná vo Vyšných Hágoch, kde jej vylúčili špecifický TBC proces. Počas abdominálnej operácie, aj počas neskoršej laparoskopie boli robené výplachy brušnej dutiny na kultivačné vyšetrenie, boli odobraté vzorky aj na histologické vyšetrenie, s negatívnymi nálezmi. CT vyšetrenie v roku 2004 suponovalo v oblasti ľavého parametria neurčitý nález, ktorý bol považovaný za možný absces alebo cudzie teleso (tampón?) po predchádzajúcich operáciách.

Na Gynekologicko-pôrodnícku kliniku FNsP v Bratislave na Kramároch bola pacientka prijatá v štádiu remisie. Imunologické vyšetrenie odobraté v tom čase nepotvrdilo imunodeficit, ani pozitivitu zápalových markerov. Bola iba zistená zvýšená hladina IgE.

Počas hospitalizácie v čase menštruácie vznikla náhle febrilná ataka spojená s dramatickou zmenou laboratórnych parametrov. Leukocyty zo 7x10⁹/l na 20x10⁹/l, FW zo 14/32 na 36/60, CRP s negatívnych hodnôt (pod 8) na 101,5. Stav bol konzultovaný s imunológom aj infektológom, ktorí doporučili laparotomickú revíziu. 7. 10. 2004 bola provedená relaparotomia. Počas nej zisťujeme fakticky negatívny nález v brušnej dutine, iba v mieste po resekcii pravého ovária bol adhezívny proces tuby a ovária, vytvárajúci obraz neurčitého tuboovariálneho tumoru, ktorý bol vzhľadom na laboratórne ukazovatele a priebeh ochorenia, považovaný za príčinu recidivujúcich febrilít a abdominálnych ťažkostí. Bola vykonaná pravostranná adnexektomia. Pooperačný priebeh bol bez komplikácií. Zlepšilo sa acne vulgaris. Imunológ doporučil dlhodobé podávanie Imodinu a Nutrolinu B na úpravu imunity. Histologický nález z operácie bol však prekvapujúci, potvrdil len nešpecifické zápalové zmeny ľahkého stupňa. Nález teda nevysvetľovali ani cyklicky sa objavujúce subjektívne ťažkosti, ani klinický priebeh s febrilitami. Vzhľadom na opakované ataky febrilít, vyskytujúce sa naďalej aj neskôr v pooperačnom období, vyvolaných obvykle menštruáciou, pri fakticky negatívnom náleze v brušnej dutine a pri uvedenej histológii, bol suponovaný hyper IgD syndróm. Pacientka bola objednaná na hospitalizáciu, kde jej boli vykonané vyšetrenia, ktoré potvrdili zvýšené hladiny IgD 206,7 IU/ ml, IgA 3,49 g/l a negativita zápalových parametrov.

Diskusia a záver

HIDS je syndróm objavujúci sa už v útlom veku. Nepoznanie tejto nozologickej jednotky vždy vedie k iatrogenizácii pacientov – zbytočnému podávaniu antibiotík a často k mutilujúcim operáciam. Diagnostika je možná len vtedy, ak s HIDS počítame, teda vždy keď sa nepodarí vysvetliť infekčnú príčinu rekurentných febrilných aták spojených často aj s brušnou symptomatológiou, považovanou niekedy za príznaky akútneho brucha. Našim cieľom je upozorniť gynekologickú obec na tento síce pomerne vzácny syndróm, ktorý však nie je nielen v našej, ale ani v zahraničnej gynekologickej literatúre popísaný. Určovanie hladiny IgD v sére nielen že nepatrí medzi štandardne odoberané, ale nie je ani dostupné na každom imunologickom pracovisku, čo sťažuje rýchlejšiu cestu k diagnostike.

Informácie o tomto syndróme je možné získať na www.hids.net - stránka „International Hyper-IgD study group“ v Holandskom Nijmegene, kde robia aj genetickú diagnostiku, ktorú budeme s týmto pracoviskom riešiť, aby sme prípad uzavreli a doporučili životnú stratégiu pre pacientku aj ošetrujúcich lekárov.

Adresa: MUDr. Michal Kliment, CSc., 

Katedra gynekológie a pôrodníctva, SZU,

833 03 Bratislava, Limbová ul. 12, 

Slovenská republika