Klinickobiochemické vyšetrenia a gravidita

Souhrn

Počas gravidity nastávajú v organizme ženy výrazné metabolické a hormónové zmeny. Veľké množstvá estrogénov, progesterónu, hPL a kortikoidov vyvolávajú v priebehu gravidity zmeny rôznych metabolických, fyziologických a hormónových funkcií. Zvýšenie rezistencie proti angiotenzínu, prevaha utilizácie lipidov nad glukózou, zvýšenie hepatálnej syntézy tyroxín-viažuceho globulínu, steroidy-viažucich globulínov, fibrinogénu, ako aj ďalších bielkovín, ako sú napríklad ceruloplazmín a alfa1-antitrypsín, sú charakteristické pre graviditu. V dôsledku týchto zmien sa mnohé referenčné intervaly používané pri interpretácii výsledkov laboratórnych vyšetrení u negravidných žien stávajú nevhodné pre aplikáciu v gravidite. Okrem toho sa referenčné intervaly viacerých laboratórnych vyšetrení v priebehu gravidity menia. Práca sumarizuje zmeny v referenčných intervaloch bežných laboratórnych testov počas gravidity. Prezentuje zmeny jednotlivých laboratórnych testov aj podľa trimestrov gravidity (tab. 1) [1].

Klíčová slova:
laboratórne vyšetrenia – referenčné hodnoty – gravidita, gravidita a laboratórne vyšetrenia

Úvod

Laboratórne vyšetrenia predstavujú dôležitú súčasť diagnostického procesu a v rámci nich patrí klinickobiochemickým vyšetreniam kľúčové miesto. Niektorí autori uvádzajú, že klinickobiochemické vyšetrenia majú rozhodujúcu úlohu pri určení diagnózy u viac ako 50 % pacientov. V posledných desaťročiach zaznamenáva klinická biochémia rýchly a dynamický rozvoj. Laboratóriá veľkých nemocníc uvádzajú za posledné roky medziročný prírastok počtu vyšetrení približne o 15-20 % a rozrastá sa aj škála vyšetrení. Veľké laboratóriá univerzitných nemocníc poskytujú viac ako 500 rôznych laboratórnych parametrov. Greiling a Gressner uvádzajú za posledné desaťročia 20. storočia zdvojnásobenie počtu analýz na jednu posteľ priemerne každých 5 rokov [2]. Výrazný rozvoj klinickobiochemických vyšetrení je podmienený na jednej strane rýchlym rozvojom poznatkov biochémie a patobiochémie, na druhej strane nastáva prudký rozvoj analytických metód umožňujúcich špecifické určenie čoraz širšej škály analytov aj vo veľmi nízkych koncentráciách.

Pre správne a efektívne využitie klinickobiochemických vyšetrení v diagnostickom procese je potrebný správny a racionálny výber vyšetrení (indikácia), spoľahlivá analytická technika a realizácia vyšetrenia, ako aj správna interpretácia výsledkov. Akékoľvek drahé a náročné vyšetrenie aj spoľahlivo realizované stráca svoj význam, ak lekár nie je schopný správne interpretovať výsledok tohto vyšetrenia. Jedným z najbežnejších spôsobov posudzovania výsledku klinickobiochemického vyšetrenia je jeho porovnanie s referenčnými hodnotami. Existuje však viacero exogénnych aj endogénnych faktorov, ktoré môžu ovplyvniť hodnotu vyšetrovaného parametra bez ohľadu na zdravotný stav pacienta. Pokiaľ nebudeme prihliadať pri interpretácii výsledkov laboratórnych vyšetrení na vplyv týchto vonkajších a vnútorných faktorov na hladinu sledovaného parametra, môže sa stať, že výsledok vyšetrenia budeme mylne interpretovať ako dôsledok patologického procesu, hoci v skutočnosti ide o vplyv týchto exogénnych, resp. endogénnych faktorov. Správna predanalytická príprava pacienta má za úlohu podľa možnosti čo najviac eliminovať vplyv vonkajších faktorov. Endogénne faktory sa eliminovať nedajú, a preto na ne treba pri interpretácii výsledkov vyšetrení adekvátne prihliadať. Jedným z endogénnych faktorov ovplyvňujúcich výsledky viacerých laboratórnych parametrov je aj gravidita.

Gravidita predstavuje výrazný zásah do metabolizmu ženy. Aj keď ide o fyziologický proces, vyvoláva pomerne výrazné zmeny celej škály metabolických procesov v tele, čo sa nevyhnutne prejaví aj na hodnotách viacerých klinickobiochemických parametrov. Počas gravidity sa v tele matky vyvíja plod s priemernou hmotnosťou 3 500 g, obklopený takmer 1 litrom plodovej vody a podporovaný placentou, ktorej hmotnosť sa postupne zväčšuje až na 600 g. Na zabezpečenie výživy a energie pre tento rozvoj a rast je nevyhnutná výrazná adaptácia metabolizmu matky. Tieto adaptačné pochody sú väčšinou indukované a riadené komplexnou interakciou hormónov. V priebehu gravidity nastáva významné zvýšenie produkcie estrogénov a gestagénov. Okrem toho tkanivo placenty produkuje ďalšie hormónovo aktívne produkty, ako sú ľudský chóriový gonadotropín (hCG) a ľudský placentový laktogén (hPL). Estrogény majú anabolický účinok, zúčastňujú sa na retencii vody a stimulujú aj hepatálnu proteosyntézu. Progesterón spôsobuje relaxáciu hladkej svaloviny, pokles periférneho odporu v cievnom systéme a stimuluje dýchanie. hCG podporuje činnosť corpus luteum a fetálnej kôry nadobličiek. hPL so svojimi anabolickými, lipoplytickými a inzulinogénnymi účinkami predstavuje najdôležitejší mediátor metabolických zmien charakteristických pre graviditu. Jedným z dôsledkov týchto adaptačných dejov je aj skutočnosť, že referenčné hodnoty pre viaceré biochemické vyšetrenia sa v gravidite výrazne odlišujú od hodnôt zisťovaných u negravidných žien. Cieľom nášho príspevku je práve poukázať a upozorniť na tieto odlišnosti spôsobené graviditou.

Klinickobiochemické vyšetrenia sa bežne uskutočňujú aj u gravidných žien. Indikácie pre biochemické vyšetrenia v priebehu gravidity môžeme rozdeliť do 2 veľkých skupín. Prvú skupinu tvoria vyšetrenia realizované za účelom sledovania priebehu gravidity a na odhalenie prípadných komplikácií, ktoré sa v priebehu gravidity môžu u matky, resp. plodu vyskytnúť. Druhú skupinu tvoria vyšetrenia na diagnostikovanie a monitorovanie interkurentných ochorení, ktoré sa v priebehu gravidity môžu u ženy objaviť. To je práve skupina vyšetrení, ktorej sa chceme v našom príspevku podrobnejšie venovať, lebo nesprávne zhodnotenie zmien niektorých biochemických parametrov, ktoré nastávajú fyziologicky v priebehu gravidity, by mohlo viesť k nesprávnej interpretácii výsledku a nesprávnym diagnostickým záverom.

Zmeny následkom expanzie objemu krvnej plazmy a zmeny krvotvorby

Zvýšenie celkového objemu krvi v gravidite je fyziologický jav. V poslednej tretine gravidity sa jej množstvo zvýši až o 1 500-1 600 ml [3,4]. Je to spôsobené pribudnutím uteroplacentovej cirkulácie, zvýšením prekrvenia orgánov panvy, dolných končatín a prsníkov. Pri zvýšení celkového objemu krvi viac stúpa objem plazmy (až o 1 200-1 300 ml) ako objem červených krviniek (približne o 300-400 ml). Primárny stimulus pre stúpajúcu retenciu vody a sodíka pravdepodobne predstavuje pokles periférneho odporu s následnou aktiváciou systému renín-angiotenzín-aldosterón. Plazmatické hladiny angiotenzinogénu, angiotenzínu II, aldosterónu a renínová aktivita stúpajú už vo včasných štádiách gravidity a zostávajú zvýšené až do pôrodu [5]. Tým nastáva hemodilúcia, zníženie hematokritu (na hodnoty približne 32 %) a poklesu viskozity krvi. Následkom hemodilúcie je určitý stupeň anémie, pričom koncentrácia hemoglobínu klesá v dobe termínu na priemernú hodnotu 121 g/l v porovnaní s negravidnými kontrolami 133 g/l [6]. Znížená viskozita krvi spolu so zvýšením minútového objemu srdca a zvýšením objemu intravaskulárnej tekutiny umožňujú zvýšené prekrvenie kože, obličiek a uteroplacentovej jednotky. V dôsledku hemodilúcie klesá aj plazmatická hladina albumínu až na priemernú hodnotu 32 g/l. Úmerne tomu klesá aj koncentrácia látok viazaných na albumín, ako sú napríklad nekonjugovaný bilirubín a vápnik, pričom však ionizovaná frakcia vápnika ostáva nezmenená. Albumín sa zo všetkých bielkovín najviac zúčastňuje na udržiavaní onkotického tlaku. Pokles jeho koncentrácie spôsobuje ľahší prestup vody do interstícia. Od 12. týždňa gravidity je osmolarita séra o 8-10 mmol/kg nižšia, čomu zodpovedá aj zníženie osmotického prahu (pocit smädu sa dostavuje skôr).

V gravidite sa zvyšuje koncentrácia niektorých hemokoagulačných faktorov. Zvyšuje sa hlavne hladina faktorov VII, VIII, X a XII, pričom koncentrácia faktorov V a IX sa počas gravidity nemení a hladina faktorov XI a XIII sa môže aj znižovať. Plazmatická koncentrácia fibrinogénu sa zvyšuje asi o 50 % na hodnoty 3 000-6 000 mg/l [6]. V gravidite nastáva malé skrátenie protrombínového času a fibrinolytický systém sa počas fyziologickej gravidity nemení. Tieto zmeny v hemokoagulácii zvyšujú riziko tromboembolickej príhody počas gravidity (toto riziko je asi 5krát vyššie ako riziko u negravidnej ženy za fyziologických okolností). Pri vyšetrovaní globálnych hemokoagulačných testov u gravidných žien zisťujeme vzostup tromboplastínového času už od 12. gestačného týždňa, kým v prípade APTT zisťujeme pokles hodnôt od 24. gestačného týždňa. Z hľadiska inhibítorov hemokoagulácie, antitrombín a proteín S preukazujú 10-30 % pokles koncentrácie, kým proteín C preukazuje vzostup približne v rovnakom rozsahu [1].

Relatívny pokles hladiny albumínu spolu so zvýšením koncentrácie niektorých globulínov (hlavne zo skupiny alfaglobulínov) a fibrinogénu spôsobuje pokles kvocientu albumín/globulíny a prispieva k zrýchleniu sedimentácie erytrocytov (FW), ktorá počas fyziologickej gravidity môže dosiahnuť hodnoty až 50/80.

U gravidných žien vzniká vďaka hemodilúcii určitý stupeň anémie. Pretože v cirkulácii matky sa zvyšuje absolútny počet erytrocytov a okrem toho je tu ešte fetálna erytropoéza, stúpajú nároky na prísun železa. Odhaduje sa, že počas gravidity sa spotrebuje navyše približne 1 000 mg železa. Aj keď sa absorpcia železa v tele matky počas gravidity zvyšuje z pôvodných 10 % na 25 %, nestačí denný prísun železa aj pri optimálnom stravovaní pokryť nároky, ktoré predstavuje zvýšená erytropoéza matky a potreby fetálnej erytropoézy. Aby bolo možné zabezpečiť dostatočnú tvorbu hemoglobínu ako aj ďalších Fe-obsahujúcich proteínov, musí organizmus matky siahnuť na endogénne zásoby železa. Bez adekvátnej substitučnej terapie preparátmi železa nachádzame u značného počtu žien ku koncu gravidity latentný alebo manifestný deficit železa, ktorý býva výrazný najmä u tých žien, ktoré už pred začiatkom gravidity mali nedostatočné telové zásoby železa [7].

Obličkové funkcie

Hemodynamické zmeny, ktoré nastávajú v priebehu gravidity, ovplyvňujú aj funkciu obličiek. Prietok krvi obličkami sa zvyšuje, čo sa prejaví zvýšením hodnôt klírensu kyseliny p-aminohippurovej (z prekoncepčných hodnôt približne 500 ml/min na hodnoty približne 700 ml/min počas gravidity). Zvyšuje sa aj glomerulová filtrácia meraná klírensom inzulínu z pôvodnej priemernej hodnoty 100 ml/min na hodnoty približne 140-150 ml/min. Zvýšená glomerulová filtrácia podmieňuje zvýšené vylučovanie kreatinínu, močoviny a v 1. trimestri aj kyseliny močovej. Výsledkom toho sú nižšie plazmatické hladiny močoviny a kreatinínu počas celého priebehu gravidity. Hladina kyseliny močovej však preukazuje odlišnú dynamiku. Kým v prvom trimestri zisťujeme zvýšené vylučovanie kyseliny močovej do moču a jej zníženú hladinu v krvnej plazme, od 12. týždňa gravidity sa jej vylučovanie znižuje (v dôsledku zmien tubulovej reabsorpcie) a hladina v krvnej plazme kontinuálne stúpa až do konca gravidity, pričom v posledných 4 týždňoch gravidity sú priemerné plazmatické hladiny kyseliny močovej vyššie ako koncentrácie kyseliny močovej v plazme negravidných žien. Zvýšenie glomerulovej filtrácie podmieňuje zvýšenie tubulárnej nálože glukózy, aminokyselín aj bielkovín. Prekročenie resorpčnej kapacity tubulových buniek podmieňuje zvýšené vylučovanie týchto látok do moču. Straty bielkovín približne 300 mg za 24 hodín považujeme u gravidnej ženy ešte za fyziologické. Zvyšuje sa aj vylučovanie glukózy, čo môže spôsobiť vznik glukozúrie. Táto glukozúria nie je podmienená ani poruchou regulácie glykémie ani poruchou funkcie obličiek, ale je iba dôsledkom zvýšenej glomerulovej filtrácie a prekročenia fyziologickej kapacity tubulových buniek pre resorpciu glukózy.

Hepatálne funkcie

Je veľmi pravdepodobné, že vplyvom metabolitov vznikajúcich v látkovej premene plodu a ktoré sa dostávajú cez placentu do tela matky, nastáva zvýšená záťaž exrekčných mechanizmov pečene. Tomu zodpovedá zvýšená aktivita hlavného konjugačného enzýmu - UDP - glukuronyltransferázy - v pečeni matky, ako aj zvýšená exkrécia glukuronidov močom. Funkčná rezerva pečene však stačí na zvládnutie týchto zvýšených nárokov na exkrečnú činnosť obvykle bez problémov. Aktivity hepatálnych enzýmov sa v gravidite významnejšie nemenia [4,8]. Výnimku predstavuje aktivita alkalickej fosfatázy (ALP), ktorá sa v priebehu gravidity zvyšuje, pričom tento vzostup je najvýraznejší v treťom trimestri gravidity. Toto zvýšenie aktivity ALP nie je podmienené poruchou funkcie pečene, ale je odrazom prítomnosti placentového izoenzýmu ALP v krvi matky.

Metabolizmus lipidov

Aj metabolizmus lipidov je v gravidite významne ovplyvnený. Celková lipémia býva v gravidite zvýšená priemerne o 40 %, pričom hladiny jednotlivých lipidových frakcií sa menia rozdielne. Najvýraznejší je vzostup hladiny triacylglycerolov, ktorých koncentrácia pred pôrodom môže byť zvýšená až o 250 % [9]. Hladina celkového cholesterolu sa zvyšuje o 50-75 %. Hodnoty HDL-cholesterolu sa zvyšujú priemerne o 20 % a LDL-cholesterolu narastajú kontinuálne od 18. gestačného týždňa až do pôrodu.

Metabolizmus glycidov

Obzvlášť významné zmeny nastávajú v metabolizme glukózy. Plod utilizuje behom 3. trimestra 30-50 g glukózy denne a adaptačné metabolické zmeny v organizme matky sú orientované tak, aby tieto potreby dostatočne zabezpečili. Na začiatku gravidity stimulujú estrogény a progesterón hyperpláziu betabuniek Langerhansových ostrovčekov pankreasu. Dôsledkom toho je zvýšená produkcia inzulínu a metabolický stav so sklonom ku hypoglykémii. V druhej polovici gravidity rastúca produkcia glukagónu, kortizolu, prolaktínu a ďalších hormónov má za následok určitý stupeň inzulinorezistencie. Nalačno v dôsledku zvýšeného katabolizmu nastáva rýchle odbúravanie lipidov sprevádzané výrazným zvýšením hladiny voľných mastných kyselín a ketolátok v sére. Hladina glukózy nalačno je približne 3,3-3,9 mmol/l, čo je hodnota nižšia ako u negravidných žien. Prívod potravy má za následok rýchly prechod na anabolický typ metabolizmu so zvýšeným dopĺňaním energetických zásob v tele matky. Dôležitým aspektom týchto metabolických zmien je premena väčšiny resorbovanej glukózy na triacylglyceroly a ich zabudovanie do VLDL-frakcie. Postprandiálna glykémia je mierne zvýšená (7,2-7,8 mmol/l). Priemerná glykémia je v priebehu dňa približne 5,0-5,6 mmol/l, čo sú hodnoty obdobné ako u negravidných žien.

Napriek nižším hladinám glykémie nalačno, stúpa od 20. týždňa gravidity kontinuálne hladina inzulínu v krvi gravidných žien. Toto zvyšovanie hladiny inzulínu je podmienené zvyšovaním koncentrácie inzulínových antagonistov - estrogénov, progesterónu a najmä HPL. Stúpajúce nároky na sekréciu inzulínu môžu mať za následok častejší výskyt porušenej tolerancie glukózy, ktorá sa môže manifestovať ako gestačný diabetes mellitus. Skríningové testy na gestačný diabetes sú hlavne v rizikových skupinách po 20. gestačnom týždni vhodné a odporúčané [8]. (?Weiss a Couston, 1988, Schlebusch, 2000).

Metabolizmus bielkovín

Koncentrácie jednotlivých plazmatických bielkovín preukazujú v priebehu gravidity viac alebo menej výrazné zmeny. Najdôležitejšími faktormi ovplyvňujúcimi hladiny plazmatických bielkovín v gravidite sú hormonálne podmienené zmeny syntézy proteínov akútnej fázy, ako aj zmena celkového objemu plazmy. Hemodilúcia spôsobuje pokles hladiny albumínu napriek tomu, že jeho skutočné zásoby sa zvyšujú takmer o 15 %. Pri mnohých bielkovinách nastáva zreteľný nárast ich plazmatických hladín ako dôsledku ich vystupňovanej hepatálnej syntézy po stimulácii estrogénmi. O viac ako 100 % stúpa hladina alfa₁-antitrypsínu a ceruloplazmínu, výrazne narastá aj koncentrácia transkortínu a tyroxín-viažuceho globulínu (TBG). V dôsledku toho sa zvyšuje aj hladina látok, ktoré sú prenášané týmito transportnými proteínmi - ?medi?, kortizolu a tyroxínu. Voľné, biologicky aktívne frakcie týchto hormónov sa však nemenia.

Hladiny imunoglobulínu G sa v priebehu gravidity signifikantne znižujú pravdepodobne v dôsledku transplacentového prechodu IgG do cirkulácie plodu. Koncentrácie IgA a IgM preukazujú len mierny pokles. Hladina transferínu býva zvýšená ako dôsledok deficitu železa. Pokles koncentrácie celkových bielkovín, ktorý predstavuje v 28. týždni gravidity približne 10-15 g/l je dôsledkom relatívneho zníženia frakcie albumínu a gamaglobulínov, pri súčasnom zvýšení podielu globulínov alfa₁, alfa₂ a beta. Pomer albumín/globulíny sa znižuje z hodnoty 1,4 : 1,0 u negravidných žien na hodnoty približne 1 : 1 v treťom trimestri gravidity.

Respiračné zmeny

Vplyvom zvýšených hladín progesterónu nastáva v priebehu gravidity stimulácia dýchacieho centra a zvýšenie minútového dýchacieho objemu približne o 50 %. Dôsledkom toho je pokles pCO₂, ktorý je kompenzovaný znížením hladiny hydrogénuhličitanu sodného (asi o 15 %) obličkami, takže nenastáva vznik závažnejšej respiračnej alkalózy. Keďže táto metabolická kompenzácia nie je úplná, pH býva zvýšené priemerne o 0,03 v porovnaní s negravidnými ženami.

Ostatné biochemické zmeny

Sérové aktivity AST, ALT, CK a GMT sa v gravidite mierne znižujú, LD sa nemení [9]. Aktivita cholínesterázy v sére sa u gravidných žien znižuje [6]. Aktivita ALP sa v sére gravidných žien signifikantne zvyšuje, hlavne v poslednom trimestri gravidity. Toto zvýšenie je podmienené prítomnosťou placentového izoenzýmu ALP v krvi gravidných žien. Hladiny stopových prvkov (Fe, Zn, Se) sa znižujú, ich pokles je však skôr následkom hemodilúcie ako skutočného deficitu. Vzostup sérovej koncentrácie medi súvisí so zvýšenou hladinou ceruloplazmínu.

Záver

V článku sme sa snažili načrtnúť dôležité metabolické adaptačné zmeny, ktoré nastávajú v organizme gravidnej ženy, a vplyv týchto zmien na výsledky bežných klinickobiochemických vyšetrení. Zmeny jednotlivých klinickobiochemických parametrov, ktoré nastávajú v priebehu fyziologickej gravidity, sú v tab. 1. Poznanie týchto zmien a využitie týchto poznatkov pri interpretácii výsledkov biochemických vyšetrení nám pomáha skvalitniť diagnostický proces u žien v období gravidity.

doc. MUDr. L. Turecký, CSc.

Ústav lekárskej chémie, biochémie a klinickej biochémie LF UK, Bratislava