Sledování pacientek léčených tamoxifenem pro karcinom prsu

Follow-up in patients on tamoxifen

Tamoxifen is the most frequently used drug in hormonal treatment of breast cancer. Follow-up of patients on tamoxifen is controversial and it has no universal guidelines. We analyze a group of 74 patients on tamoxifen indicated for hysteroscopy for abnormal ultrasonography (USG; 71.6%), abnormal uterine bleeding (AUB; 6.8%), abnormal USG and AUB (10.8%), or other indications (10.8%). Histological examination revealed four times (5.4%) simple non-atypical hyperplasia, six times (8.1%) endometrial polyp with simple non-atypical hyperplasia, and one time (1.4%) well differentiated endometroid endometrial carcinoma, other findings (85.1%) were atrophic, proliferative, and secretory endometrium or atrophic endometrial polyp. Ultrasound was not significant for endometrial pathology. 46% patients with AUB had clinically relevant endometrial pathology comparing to 11.5% clinically relevant pathologies in asymptomatic patients. We show a high rate of false positivity of USG and the importance of AUB as a symptom of endometrial pathology in our patient series. The examination at the beginning of the treatment and its dynamic changes during follow-up are important. USG is a basic diagnostic method of follow-up, hysteroscopy is the best diagnostic and therapeutical method for any endometrial pathology.

Key words:
breast cancer – tamoxifen – hormonal treatment – ultrasonography – hysteroscopy

Autori: as. MUDr. Jiří Bouda, Ph.D. ¹; MUDr. Jiří Štěpán ¹; MUDr. Tomáš Svoboda ²; doc. MUDr. Zdeněk Rokyta, CSc. ¹
Pôsobisko autorov: Gynekologicko-porodnická klinika LF UK a FN Plzeň ¹; radioterapeutické oddělení FN Plzeň ²
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2006; 10(2): 60-63

Súhrn

Tamoxifen je nejčastěji užívaným lékem při hormonální léčbě karcinomu prsu. Mezi jeho vedlejší účinky patří častý výskyt patologií endometria. Sledování pacientek léčených tamoxifenem je problematické a jednotný postup neexistuje. Analyzujeme soubor 74 pacientek léčených tamoxifenem pro karcinom prsu a indikovaných k hysteroskopii pro abnormální ultrazvukový nález (71,6 %), abnormální děložní krvácení (ADK; 6,8 %), kombinaci abnormálního USG a ADK (10,8 %) a z jiných důvodů (10,8 %). Z histologického vyšetření jsme zaznamenali 4krát (5,4 %) prostou hyperplazii bez atypií, 6krát (8,1 %) korporální polyp s prostou hyperplazií bez atypií a 1krát (1,4 %) dobře diferencovaný endometrální endometroidní adenokarcinom, ostatní nálezy (85,1 %) tvořilo atrofické endometrium, proliferační či sekreční endometrium či atrofický korporální polyp. Ultrazvukové vyšetření prováděné před výkonem nebylo signifikantní pro patologii endometria. Mezi pacientkami s abnormálním děložním krvácením mělo klinicky významný histologický nález 46 % pacientek, zatímco mezi asymptomatickými pouze 11,5 %. V souboru dokumentujeme vysokou míru falešně pozitivních ultravzvukových nálezů a význam abnormálního děložního krvácení jako symptomu intrauterinní patologie. Důležité je vstupní vyšetření při zahájení léčby a sledování dynamiky změn. Ultrazvuk je základní diagnostickou metodou follow-up, hysteroskopie je pak suverénní diagnostickou i terapeutickou metodou k řešení patologií endometria.

Klíčová slova:
karcinom prsu – tamoxifen – hormonální léčba – ultrasonografie – hysterektomie

Úvod

Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným onemocněním žen v České republice. Každoročně tímto nádorem onemocní přes 5 000 pacientek (r. 2002: 5 378 žen, incidence 102,7/100 000 žen, mortalita 37,5/100 000 žen). Jedná se o nádor hormonálně dependentní, a tak je jednou z léčebných modalit také hormonální léčba. Tato bývá indikována u tumorů s pozitivitou hormonálních receptorů jak v premenopauze, tak i postmenopauze. Dosud nejčastějším preparátem využívaným v těchto indikacích je tamoxifen. Je to selektivní modulátor estrogenových receptorů s antiestrogenními účinky v prsní žláze a vnitřní estrogenní aktivitou, projevující se například na endometriu. Účinek preparátu je však komplexní a zahrnuje také inhibici růstových faktorů, indukci antiproliferativních faktorů a přímý cytostatický efekt na nádorové buňky [1]. Další preparáty, které se užívají v obdobných indikacích, jsou inhibitory aromatázy, a to jak nesteroidní (Femara, Arimidex), tak steroidní (Aromasin). Jinou variantou trvalého či časově limitovaného hormonálního ovlivnění onemocnění je chirurgická či radiační kastrace nebo léčba GnRH-analogy či různé kombinace výše uvedených metod.

Problémem při sledování pacientek léčených tamoxifenem je obtížná interpretace ultrazvukového nálezu. Existuje pestrá škála doporučení, jak pacientky sledovat a léčit případné patologie endometria.

Pacientky a metody

Předmětem předkládaného retrospektivního souboru je 74 pacientek, u nichž byla na našem pracovišti v letech 2001-2004 provedena hysteroskopie v souvislosti s užíváním tamoxifenu při léčbě karcinomu prsu. Ve sledovaném období bylo provedeno celkem 1 614 hysteroskopií, pacientky léčené tamoxifenem tedy tvořily 4,6 % indikací k hysteroskopii. U sledovaných pacientek jsme analyzovali indikaci k výkonu, ultrazvukový a hysteroskopický nález, histologický nález, dobu užívání tamoxifenu. Cílem bylo na základě analýzy souboru navrhnout doporučení k optimálnímu follow-up.

Výsledky

U 53 pacientek (71,6 %) byl indikací k hysteroskopii abnormální USG-nález, u 8 (10,8 %) abnormální USG-nález a abnormální děložní krvácení (ADK), u 5 (6,8 %) ADK a u 8 (10,8 %) pacientek byla indikace jiná (graf 1). Věk pacientek se pohyboval mezi 33 a 83 lety, s mediánem 62 let. V souboru jsme zaznamenali 33krát atrofické endometrium (44,6 %), 27krát (36,5 %) atrofický (cystický) korporální polyp, 3krát (4,1 %) proliferační či sekreční endometrium, 4krát (5,4 %) prostou hyperplazii bez atypií, 6krát (8,1 %) korporální polyp s prostou hyperplazií bez atypií a 1krát (1,4 %) dobře diferencovaný endometrální endometroidní adenokarcinom (graf 2). Průměrná doba užívání tamoxifenu byla 3,1 roku.

USG-nález hodnotil výšku, strukturu a ohraničení endometria. Výška endometria se pohybovala od 3 do 37 mm, s mediánem 11 mm. 28 pacientek (37,8 %) mělo endometrium do 8 mm, dalších 18 pacientek mezi 9-12 mm (24,3 %) a zbylých 28 pacientek (37,8 %) nad 13 mm. Korelaci mezi USG-nálezem (při hodnocení pouze výšky endometria) a histologií uvádí tab.

**Tab. 1. Korelace ultrazvukového a histologického nálezu.**

Diskuse

Pro follow-up pacientek užívajících tamoxifen byla navržena celá řada postupů [1-7]. Při rozvaze o optimálním sledování uživatelek tamoxifenu je třeba vycházet z frekvence a závažnosti jednotlivých patologických stavů a výtěžnosti příslušných diagnostických metod.

Léčba tamoxifenem je obyčejně dlouhodobá a mezi dokumentovanými vedlejšími účinky je stimulace endometria s tvorbou polypů [8], hyperplazie endometria [9] i endometrálního karcinomu. Při dlouhodobém užívání je relativní riziko onemocnění karcinomem endometria u uživatelek tamoxifenu 2,2-7,5krát vyšší než u běžné populace [10-12]. Zda má tento karcinom (tamoxifen-induced endometrial carcinoma) odlišné biologické chování a jinou prognózu je sporné [10,12,13]. Když se však sečte relativní riziko recidivy karcinomu prsu, nádoru v kontralaterálním prsu a karcinomu endometria, je benefit užívání tamoxifenu nesporný. V souboru jsme zaznamenali pouze 1 karcinom (1,4 %), 4krát prostou hyperplazii (5,4 %) a 6krát hyperplastický polyp (8,1 %), zbylých 85,1 % nálezů tvořilo atrofické endometrium, atrofický polyp či proliferační nebo sekreční endometrium. Operační řešení atrofických polypů je diskutabilní [2]. Distribuce histologických nálezů v souboru je v souladu s jinými studiemi [2,6,7,14,15].

Základním diagnostickým nástrojem je ultrazvuk. Někteří autoři doporučují USG-vyšetření 1-2krát ročně [5,6]. Obvyklým nálezem při vyšetření je zesílené, nepravidelné, „cystické“ endometrium. Změny jsou často soustředěny v subendometriální zóně, bez postižení epitelu. Samotný nález vyššího endometria není signifikantní a vede k nadměrnému množství falešně pozitivních nálezů a zbytečným invazivním zákrokům [7,14-16]. Někteří autoři [2,5,14,15,17] uvádějí 8-9 mm hranici jako spolehlivou k vyloučení hyperplazie endometria a endometrálního adenokarcinomu. Specificitu ultrazvuku zvyšuje vyšetření dvojím kontrastem, čili hysterosonografie [14,18]. Distribuce USG-nálezů v našem souboru odpovídala údajům publikovaným v literatuře [2,7], strukturální změny jsou při jednoduchém vyšetření vaginální sondou u pacientek s tamoxifenem obtížně interpretovatelné [2]. Vezmeme-li jako hraniční výši endometria 8 mm, pak abnormální či patologický histologický nález (hyperplazie endometria, hyperplastický polyp či adenokarcinom) mělo v souboru 7,1 % pacientek, ve skupině s endometriem 9-12 mm 11,1 % pacientek, ve skupině nad 13 mm 14,3 % pacientek (tab).

Někteří autoři [1] preferují sledování pacientek cytologií endometria, kterou považují za jednoduchou a ekonomicky efektivní metodu s uspokojivou senzitivitou i specificitou vyšetření. Jiní považují [2,6] za jedinou signifikantní metodu hysteroskopii.

V našem souboru mělo 13 (17,6 %) pacientek ADK, což je obdobné jako v jiných studiích [2]. V této skupině mělo 6 pacientek (46 %) histologický nález hyperplazie endometria, hyperplastického polypu či endometrálního adenokarcinomu. Ve skupině asymptomatických pacientek (61 pacientek, 82,4 %) mělo výše uvedené histologické nálezy pouze 7 pacientek (11,5 %). Když vydělíme pacientky s hyperplazií, hyperplastickým polypem či karcinomem, mělo ADK 6 z 11 pacientek (54,5 %). Mnozí autoři [7] považují ADK za nejdůležitější znak hyperplazie či karcinomu a kliniky asymptomatické ženy dále nevyšetřují.

**Obr. 1. USG – cystická atrofie při léčbě tamoxifenem.**

**Obr. 2. Hysteroskopický nález korporálního polypu při léčbě tamoxifenem.**

**Obr. 3. Hysteroskopický nález cystické atrofie při léčbě tamoxifenem.**

Závěr

Jednoznačné doporučení, jak postupovat při sledování uživatelek tamoxifenu, neexistuje. Sami se řídíme následujícími zásadami:

Každá pacientka užívající tamoxifen by měla mít při zahájení léčby minimálně komplexní gynekologické vyšetření zahrnující ultrazvukové vyšetření vaginální sondou. V tomto bodě je důležitá informovanost a spolupráce indikujícího lékaře.
Při jakémkoli abnormálním nálezu provádíme hysteroskopii a řešíme eventuální patologii endometria. Při abnormálním vstupním nálezu dáváme do úvahy změnu preparátu.
V dalším sledování postačuje komplexní gynekologické vyšetření včetně ultrazvuku 1krát ročně, za signifikantní považujeme pouze zřetelnou změnu od úvodního nálezu či přítomnost abnormálního děložního krvácení. V těchto případech provádíme hysteroskopii.
U referovaných pacientek bez relevantního vstupního vyšetření na počátku léčby považujeme za indikované k dalšímu vyšetření (hysteroskopii) pouze pacientky klinicky symptomatické či pacientky s výší endometria nad 10-12 mm. U pacientek s endometriem hraniční výše je možné uvažovat o doplnění hysterosonografií.

Kontroverze při sledování pacientek užívajících tamoxifen vyřeší patrně až širší zavedení jiných preparátů se stejnou léčebnou účinností a absencí výše zmíněných vedlejších účinků.

¹as. MUDr. Jiří Bouda, Ph.D.

¹MUDr. Jiří Štěpán

²MUDr. Tomáš Svoboda

¹doc. MUDr. Zdeněk Rokyta, CSc.

¹Gynekologicko-porodnická klinika LF UK a FN Plzeň

²radioterapeutické oddělení FN Plzeň

Zdroje

Labi FL, Meggiorini ML, Nusiner MP et al. Cytologic endometrial surveillance in tamoxifen-treated women. Eur J Gynaecol Oncol 2002; 23: 537-539.

2. Giorda G, Crivellari D, Veronesi A et al. Comparison of ultrasonography, hysteroscopy, and biopsy in the diagnosis of endometrial lesions in postmenopausal tamoxifen-treated patients. Acta Obstet Gynecol Scand 2002; 81: 975-980.

3. Yuce K, Tuncer ZS, Onculoglu C et al. Reproductive tract pathology in asymptomatic women treated with tamoxifen. Eur J Gynaecol Oncol 2001; 22: 466-468.

4. Lhomme C, Pautier P, Zagame L et al. Endometrial surveillance of women on tamoxifen. Gynecol Obstet Fertil 2003; 31: 647-656.

5. Burkart C, Wight E, Pok J et al. Ultrasound endometrium follow-up during tamoxifen treatment: Really not reliable or useful after all? Ultraschall Med 2001; 22: 136-142.

6. Zarbo G, Caruso G, Zammitti M et al. The effects of tamoxifen therapy on the endometrium. Eur J Gynaecol Oncol 2000; 21: 86-88.

7. Gerber B, Krause A, Muller H et al. Effects of adjuvant tamoxifen on the endometrium in postmenopausal women with breast cancer: a prospective long-term study using transvaginal ultrasound. J Clin Oncol 2000; 18: 3464-3470.

8. Ismail SM. Pathology of endometrium treated with tamoxifen. J Clin Pathol 1994; 47: 827-833.

9. Neven P, De Muylder X, Van Belle Y et al. Longitudinal hysteroscopic follow-up during tamoxifen treatment. Lancet 1998; 351: 36.

10. Fornander T, Rutqvist LE, Cedermark B, et al. Adjuvant tamoxifen in early breast cancer: occurrence of new primary cancers. Lancet 1989; 1: 117-120.

11. Rutqvist LE, Mattsson A. Cardiac and thromboembolic morbidity among postmenopausal women with early-stage breast cancer in a randomized trial of adjuvant tamoxifen. The Stockholm Breast Cancer Study Group. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 1398-1406.

12. Fisher B, Costantino JP, Redmond CK et al. Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst 1994; 86: 527-537.

13. Magriples U, Naftolin F, Schwartz PE et al. High-grade endometrial carcinoma in tamoxifen-treated breast cancer patients. J Clin Oncol 1993; 11: 485-490.

14. Valenzano M, Bertelli GF, Costantini S et al. Transvaginal ultrasonography and hysterosonography to monitor endometrial effects in tamoxifen-treated patients. Eur J Gynaecol Oncol 2001; 22: 441-444.

15. Fung MF, Reid A, Faught W et al. Prospective longitudinal study of ultrasound screening for endometrial abnormalities in women with breast cancer receiving tamoxifen. Gynecol Oncol 2003; 91: 154-159.

16. Gardner FJ, Konje JC, Brown L et al. Uterine surveillance of asymptomatic postmenopausal women taking tamoxifen. Climacteric 1998; 1: 180-187.

17. Suh-Burgmann EJ, Goodman A. Surveillance for endometrial cancer in women receiving tamoxifen. Ann Intern Med 1999; 131: 127-135.

18. Richenberg J CP. Ultrasound of the Uterus. In: Callen PW (ed). Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders 2000: 841-842.