Budúce materstvo u žien v detstve liečených protinádorovou liečbou

Souhrn

V posledných 3 desaťročiach vzrástol vo vyspelých krajinách výskyt nádorových ochorení v detskom veku a dramaticky sa zvýšil počet pacientov prežívajúcich malígne ochorenia. Reálne sa dá očakávať, že roku 2010 bude každý 250. človek vo veku 20-45 rokov bývalý onkologický pacient. Agresívnosť protinádorovej liečby môže viesť nielen k akútnym, ale aj k neskorým následkom terapie. Je preto správne pripraviť programy pre sledovanie bývalých detských onkologických pacientov, ktorí dosiahli dospelosť. V týchto sledovaniach majú nezastupiteľnú úlohu aj gynekológovia. Cieľom predloženej práce je upozorniť na neskoré nepriaznivé následky protinádorovej liečby významné z hľadiska fertility žien, ktoré v detskom veku podstúpili úspešnú protinádorovú liečbu. Ohrozenie budúceho materstva v dôsledku protinádorovej liečby zásadným spôsobom zasahuje do života ženy (obr. 1) [15].

Kľúčové slová:
protinádorová liečba, detský onkologický pacient, onkogynekológia, fertilita, liečba, prevencia

Úvod

V posledných 3 desaťročiach vzrástol vo vyspelých krajinách výskyt nádorových ochorení v detskom veku a dramaticky sa zvýšil aj počet pacientov prežívajúcich malígne ochorenia. Ročný nárast incidencie je 1 % u detí a 1,5 % u adolescentov [14]. Zároveň sa zvyšuje aj počet vyliečených detských onkologických pacientov. V súčasnosti prežíva viac ako 5 rokov po ukončení liečby približne 75 % detských onkologických pacientov. Pre porovnanie v 60. rokoch viac ako 5 rokov prežívalo 28 % detských pacientov s nádorovým ochorením [14]. Odhaduje sa, že roku 2010 bude každý 250. človek vo veku 20-45 rokov bývalý onkologický pacient [3].

5ročné prežívanie je však len začiatok, nie koniec úspešnej liečby.

V skupine obyvateľstva po ukončenej liečbe nádorového ochorenia existuje zvýšené riziko predčasnej morbidity a mortality v dôsledku nežiaducich účinkov terapeutických postupov. U detí môžu byť tieto následky obzvlášť nepriaznivé, pretože ide o vyvíjajúce sa, zraniteľné organizmy.

Agresívnosť protinádorovej liečby môže vo vyvíjajúcom sa organizme viesť nielen k akútnym, ale aj k neskorým následkom terapie.

Dlhodobé sledovanie pacientov nedokáže úplne eliminovať neskoré následky liečby. Hlavným cieľom je detegovať ich v subklinickom štádiu, keď sú najlepšie liečiteľné, a tak pozitívne prispieť k zlepšeniu kvality života.

Je pravidlom, že väčšinu pacientov prežívajúcich detskú malignitu sledujú pediatrické onkologické centrá, ktoré im poskytli protinádorovú liečbu. Tieto pravidlá platia spravidla v prvých 5-10 rokoch po ukončení terapie. Počet programov sledovania bývalých detských onkologických pacientov v posledných rokoch vzrástol, ale z dôvodov vekového obmedzenia vo väčšine pediatrických inštitúcií bude pravdepodobne potrebné vyvinúť ďalšie programy v rámci multidisciplinárnych centier pre sledovanie bývalých detských onkologických pacientov, ktorí vstúpili do dospelého veku. V týchto sledovaniach majú nezastupiteľnú úlohu aj gynekológovia.

Neskoré nepriaznivé následky protinádorovej liečby

Pojmom neskoré nepriaznivé následky liečby sa označujú také účinky liečby, ktoré sú v čase ukončenia liečby na subklinickej úrovni, ale manifestujú sa s odstupom viac ako 1 rok po ukončení terapie.

Ich manifestácia nastáva:

• vplyvom rastu a vývoja
• vplyvom zvýšených požiadaviek organizmu
• v dôsledku starnutia

Niektoré komplikácie sú terapeuticky zvládnuteľné, iné môžu byť život ohrozujúce (sekundárne malignity, kardiotoxicita, infekcie). Najzávažnejšie riziká sa objavujú pri kombinácii liečby ožarovaním s podávaním antracyklínov, alkylačných látok alebo epipodofylotoxínov (obr. 1) [9,11,13].

Najvýznamnejšie neskoré následky liečby manifestujúce sa v kontexte s rastom a vývojom detského organizmu

Protinádorová terapia môže negatívne ovplyvňovať:

• vývoj gonád
• somatický rast
• neurokognitívny vývoj
• muskuloskeletálny vývoj

Vývoj gonád

Dysfunkcia gonád

Výskyt poruchy gonád závisí od druhu malígnej choroby a od spôsobu liečby.

Príčiny gonadálnej dysfunkcie sú viaceré:

• žiarenie priamo na gonády (abdomen, pelvis), resp. chirurgické zásahy na nich
• žiarenie na hypotalamo-hypofýzovú oblasť s možnosťou poškodenia tvorby gonadotropínov
• celotelové ožiarenie

Poškodenie ovárií

Cytostatiká (alkylačné látky, nitrozourea, cisplatina) poškodzujú zraniteľné tkanivo ovárií [10]. Poškodenie závisí nielen od druhu, ale aj od dávky cytostatika. Obzvlášť rizikový pre vznik ovariálnej dysfunkcie je vysokodávkovaný busulfan (Teinturier).

Ováriá sa zdajú menej zraniteľné toxickými účinkami radiácie aj chemoterapie ako testes.

Endokrinná sekrécia je u žien poškodená viac ako u mužov.

U detí pred pubertou je riziko poškodenia gonád menšie ako v pubertálnom a neskoršom období. Prepubertálne vaječníky sú menej citlivé na chemoterapiu.

Vplyvom toxického pôsobenia protinádorovej liečby sa deštruujú zárodočné bunky. Zaniknuté folikuly sa nahrádzajú väzivom. So zánikom zárodočných buniek sa môže znížiť sekrécia estrogénov a gestagénov [13]. Výsledkom je amenorea a sterilita, a to dočasná alebo trvalá. Keďže sa však celkový počet oogónií značne znížil, hrozí nástup predčasnej menopauzy, obdobie fertility je skrátené. Obzvlášť rizikovou skupinou pre vznik gonadálnej dysfunkcie sú pacientky liečené pre Hodgkinovu chorobu. Toxický účinok kombinácie MOPP poškodí gonády (mustargén, vinkristín, prokarbazín, prednizón) u 80 % pacientok [6]. Kombinácia ABVD (doxorubicín, bleomycín, vinblastín, dakarbazín) nemusí poškodiť gonády vôbec. Na základe najväčšej štúdie sledujúcej viac ako 20 000 vyliečených detských onkologických pacientov v USA (Childhood Cancer Survivor Study) sa zistilo, že zo žien v detstve liečených pre Hodgkinovu chorobu alkylačnými látkami a žiarením (extragonádová aplikácia) má 60 % menopauzu už v 30. roku života. Väčšie nebezpečie včasného nástupu menopauzy majú tie ženy, ktoré boli liečené po 12. roku života, teda už v pubertálnom období.

Dozrievanie zvyšných folikulov však môže prebiehať aj úplne normálne, vrátane normálnej produkcie hormónov a možnej fertility. Klener et al opísali prípady otehotnenia 7 žien, ktoré absolvovali cyklickú kombinovanú chemoterapiu pre Hodgkinov lymfóm a porodili zdravé deti [6].

Centrálny, t.j. hypogonadotropný hypogonadizmus

Môže vzniknúť u oboch pohlaví po liečbe tumorov CNS a iných tumorov s aplikáciou vyšších dávok žiarenia na CNS. Príznaky sú rovnaké ako pri primárnom hypogonadizme, iba hodnoty gonadotropínov (LH, FSH) sú tu nízke.

Predčasný, či včasný nástup puberty

Vzniká narušením brzdiacich mechanizmov, ktoré sa za normálnych okolností uplatňujú počas detstva, hlavne zásahom do hypotalamickej oblasti. Býva tak pri aplikácii menších dávok žiarenia na CNS, napr. v rámci profylaxie infiltrácie centrálneho nervového systému pri leukémiách. Tu často nastupuje včasná puberta s počínajúcimi prejavmi už okolo 8 rokov u dievčat a 9 rokov u chlapcov. Menarché býva vo veku 9,5-11 rokov u väčšiny dievčat. S týmto súvisí skrátené obdobie rastu s výslednou nižšou postavou.

Diagnóza dysfunkcie gonád

Počas útleho detstva nie je porucha klinicky evidentná. V čase očakávanej puberty sa môže oneskorovať jej nástup, prípadne rozvoj sekundárnych pohlavných znakov môže úplne chýbať. Aj u tých jedincov, kde puberta prebehla normálne, môžu byť neskôr poruchy sexuálnych funkcií, znížená fertilita, alebo zvýšené riziko patologickej gravidity. Pozoruje sa aj výskyt včasného nástupu menopauzy.

Posudzovanie funkcií ovárií

• určovanie štádia puberty podľa Tannera, nástup menarché, pravidelnosť cyklu
• hormónová analýza gonadotropíny (LH,FSH), estradiol, progesterón, prípadne určenie hormonálnej stimulácie na základe cytológie sliznice pošvy
• USG ovárií s posudzovaním prítomnosti folikulov

Terapia a profylaxia

Pri zistení nedostatočnej produkcie pohlavných steroidov je nevyhnutná ich substitúcia. Je to potrebné z viacerých dôvodov:

• pre rozvoj sekundárnych pohlavných znakov, resp. na ich udržanie, ak už boli vytvorené
• pre optimálny rozvoj skeletu a predchádzanie osteoporóze
• kvôli metabolickým účinkom pohlavných steroidov

Pri liečbe detí, teda pri indukovaní puberty treba používať malé dávky pohlavných steroidov s pomalým zvyšovaním, aby sa imitoval fyziologický priebeh puberty. Je dôležité, aby sa jedinci, ktorí boli v detstve liečení pre malignitu, sledovali dlhodobo aj z hľadiska funkcií gonád, pretože ich poruchy sa môžu manifestovať až neskôr, hlavne u žien. Predčasná menopauza, bez primeranej liečby, môže značne znížiť kvalitu života [4].

Z hľadiska fertility je dôležitejšia profylaxia ako liečba [17]. Profylaxia spočíva:

• v snahe znížiť na minimum toxicitu použitej terapie; v moderných protokoloch sa obmedzuje na čo najnižšiu mieru používanie alkylačných látok; znižujú sa dávky žiarenia na CNS v rámci možností, u detí s nekomplikovaými leukémiami sa vynecháva profylaktické žiarenie na kranium
• pri aplikácii žiarenia na abdomen sa uskutočňuje pexia ovárií, aby sa dostali mimo poľa žiarenia, tento spôsob sa však neukazuje ako veľmi účinný
• kryoprezervácia gamét; u mladých žien sa odporúča kryoprezervácia kúskov tkaniva ovárií s možnosťou ich reimplantácie neskôr; toto je skôr len perspektívna metóda, s ktorou zatiaľ chýbajú väčšie skúsenosti; obava, či sa neuchovávajú reziduálne malígne bunky, ostáva otvorená

U žien je okrem poškodenia gonád z hľadiska prípadného budúceho materstva dôležité aj poškodenie uteru a prsnej žľazy. Zmeny v týchto oblastiach nastávajú po liečbe žiarením.

Poškodenie uteru

U žien, ktoré sa v detstve liečili pre malignitu, sa uvádza vyšší podiel porúch rastu a funkcie maternice aj patologických gravidít. Vyšší výskyt spontánnych potratov, predčasných pôrodov aj patologických gravidít sa pozoroval u žien v detstve liečených žiarením na abdomen v dávke vyššej ako 20-35 Gy pre Wilmsov tumor, ako aj u žien liečených v detstve pre Hodgkinovu chorobu chemoterapiou a rádioterapiou [5,2]. V oboch prípadoch sa predpokladá nepriaznivý ireverzibilný vplyv liečby na cievny systém uteru. Vo veľkej skupine mladých žien liečených pre ALL v 70.-80. rokoch, sa nenašli žiadne problémy v súvislosti s graviditou. Nie je zvýšené ani riziko kongenitálnych anomálií v týchto graviditách [8]. Vo väčšine sledovaných súborov sa však nepozoroval vyšší výskyt kongenitálnych anomálií [2]. Multicentrická škandinávska štúdia uvádza vyšší výskyt rakoviny u detí tých pacientov, ktorí boli liečení kvôli malignite pred 10. rokom života.

Poškodenie prsnej žľazy

V dôsledku lokalizovanej rádioterapie môže dochádzať k muskuloskeletálnej hypoplázii, ktorá sa stáva zjavnou v období pubertálneho rastu. V tomto období sa môže manifestovať hypoplázia prsníka (s možnou poruchou laktácie).

K najzávažnejším komplikáciám protinádorovej liečby v detskom veku patria sekundárne malignity. K najčastejším sekundárnym karcinómom patrí karcinóm prsníka. Sekundárne malignity vznikajú najmenej o 6 mesiacov až niekoľko rokov po diagnostike prvej malignity ako sekundárne solídne nádory alebo sekundárne leukémie. Pri sekundárnych solídnych tumoroch latentné obdobie trvá 10-20 rokov aj viac. Výskyt stúpa a stáva sa významným so zvyšovaním počtu a dĺžkou sledovania prežívajúcich a vyliečených onkologických pacientov.

Obzvlášť rizikovú skupinu pre vznik sekundárnych malignít tvoria pacienti liečení pre Hodgkinovu chorobu. Riziko vzniku sekundárnych malignít súvisí aj s liečbou sarkómov mäkkých tkanív, Wilmsovho tumoru, neuroblastómov a tumorov CNS, nehodgkinovského lymfómu, akútnej lymfoblastovej leukémie a niektorých ďalších nádorov. Sekundárne malignity bývajú indukované predovšetkým kombinovanou chemoterapiou a rádioterapiou. Riziko sekundárnych malignít súvisí predovšetkým s podávaním alkylačných látok, derivátov nitrozourey, inhibítorov topoizomerázy (epipodofylotoxínov) a prokarbazínu [7]. Priemerná latencia vzniku solídnych tumorov, a teda aj karcinómu prsníka, je 15-20 rokov. Liečba celotelovým ožiarením a vysokodávkovaná chemoterapia sa používajú relatívne krátko na určenie karcinogénneho potenciálu.

U dievčat liečených konvenčnými dávkami rádioterapie v priebehu predpubertálneho obdobia existuje riziko malignity prsníka u viac ako polovice pacientok v 40. roku života [1].

Pacientky s rizikom karcinómu prsníka majú absolvovať 2 razy do roka klinické vyšetrenie, od 25. roku života mamografiu raz za 2-3 roky, po 40. roku života raz do roka.

Záver

Ohrozenie budúceho materstva v dôsledku protinádorovej liečby nemožno podceňovať. Poruchy fertility patria k najčastejším príčinám psychickej traumatizácie u bývalých onkologických pacientok. Často bývajú príčinou straty partnera.

doc. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc.

doc. MUDr. Želmíra Mišíková*, CSc.

PhDr. Helena Bernadičová

Ústav patologickej fyziológie LF UK, Bratislava

^*II. detská klinika LF UK a DFNsP, Bratislava