Proč nekouřit v těhotenství - nové poznatky o účincích nikotinu

Súhrn

Novější výzkumné studie změnily názor na nikotin, na který se dosud pohlíželo jako na relativně bezpečný prostředek pomáhající těhotným ženám přestat s kouřením. Výsledky nedávných studií popisují nikotin jako lidský neuroteratogen a mnohostranně působící karcinogen. Prenatální expozice nikotinu z kouření i z náhradní nikotinové terapie může tedy vyvolat dlouhodobá poškození, která se manifestují v dětství či v dospělosti a která byla potvrzena v řadě epidemiologických studií. Doporučovaná motivace těhotným kuřačkám k ukončení kouření spočívá v posílení jejich vůle chránit nenarozené děti před silným rizikovým faktorem ohrožujícím lidskou reprodukci.

Klíčová slova:
nikotin – neuroteratogenita – karcinogenita - těhotenství

Úvod

V mnoha studiích byla popsána řada poškození, která významně častěji ohrožují průběh těhotenství a vývoj plodu kuřaček. Rozsah nacházených souvislostí se stále rozšiřuje; zkoumání se zaměřuje nejen na analýzy účinků směsi chemických látek z cigaretového kouře, ale také na vlivy izolovaného nikotinu, který je doporučován při léčbě závislých kuřáků, kteří se snaží kouření zanechat.

Také doporučení, aby ženy - kuřačky - přestaly kouřit v těhotenství, bývají provázena nabídkou užívání přípravků náhradní nikotinové terapie (NNT -žvýkačky, náplasti, inhalátory, tablety). Doporučení výměny kouření za NNT mají logická opodstatnění:

• kuřačka a její plod nejsou exponováni oxidu uhelnatému, kyanovodíku a dalším více než 4 000 chemických škodlivin obsažených v cigaretovém kouři
• nikotin uvolňující se pozvolna z přípravků NNT nemá tak silné účinky na aktivaci sympatického nervstva a kůry nadledvin, takže k vazospazmu buď nedochází vůbec, nebo k němu dojde jen v podstatně menším rozsahu než je rozsah vyvolaný peakovými nikotinovými koncentracemi, kterých je dosaženo po každém vdechnutí cigaretového kouře

Po počátečním váhání, zda v těhotenství léčbu NNT doporučovat, byl nakonec v řadě zemí zvolen liberální přístup zdůvodněný tím, že případný negativní vliv nikotinu na plod z NNT je podstatně menší než směs škodlivin z cigaretového kouře, z nichž velmi mnoho známých toxinů a karcinogenů volně prochází placentální bariérou. Za příklad je možno uvést návrh doporučení vypracovaných ve Velké Britanii (Commitee on Safety of Medicines a Medicines and Healthcare Regulatory Authority), která umožňují užívat všechny typy NNT (alternativně či konkurenčně), mohou být předepisovány během celého trvání těhotenství, pokud je třeba, a dokonce i tehdy, když žena nepřestane kouřit, ale jen sníží denní množství cigaret [1]. V přehledu jsou stručně uvedeny dnes známé účinky kouření a nikotinu na těhotenství a plod.

Hypoxie a hyponutrice

Nejčastějším následkem prenatální expozice plodu škodlivinám, které vdechuje jeho aktivně i pasivně kouřící matka, bývá fetální růstová retardace, nazývaná rovněž fetální tabákový syndrom. Donošení novorozenci mají v průměru o 150-200 g nižší porodní hmotnost, kratší tělesnou délku a menší obvod hlavičky. U žen kouřících v těhotenství se častěji vyskytují předčasná odloučení placenty, předčasné porody, mrtvě narozené děti, úmrtí novorozenců v prenatálním období a syndrom náhlé smrti novorozenců a kojenců [2].

Za hlavní příčinu těchto poškození je pokládána chronická hypoxie a hyponutrice plodu. Mechanizmus, který je za tyto nepříznivé podmínky zodpovědný, je kombinované působení nikotinu (vazokonstrikce placentálních a fetálních arterií), oxidu uhelnatého (vazba na hemoglobin redukující transportní objem pro kyslík) a kyanovodíku (blokáda enzymů zajišťujících přestup kyslíku z krve do tkání). U plodů kouřících žen pozorujeme i snížení dýchacích pohybů. K hypoxii a hyponutrici přispívají rovněž ložiskové nekrotické léze placenty vyvolané kumulací kadmia a jeho cíleným toxickým působením na cévy.

V pupečníkové krvi novorozenců kouřících matek bývají snížené hladiny katecholaminů, což je pokládáno za možný mechanizmus odpovědný za zvýšení jejich perinatální morbidity a mortality [3]. Snížená katecholaminová odpověď na hypoxii (při porodu, při spánkové apnoi), pozorovaná častěji u dětí prenatálně exponovaných cigaretovému kouři je pokládána za příčinu syndromu náhlé smrti [4]; tento mechanizmus účinku byl popsán i u experimentálních zvířat.

Prenatální expozice nikotinu narušuje rovněž vývoj a funkci plic s možnými dlouhodobými následky. U potkanů prenatálně exponovaných nikotinu bylo popsáno urychlené stárnutí plic, charakterizované zvětšením alveolů, zmenšením jejich počtu a mikroskopickými známkami emfyzému [5]. Zhoršení plicních funkcí v důsledku jejich horšího vývoje znamená, že stav zhoršeného přívodu kyslíku přetrvává i po narození.

Ke klasickým účinkům nikotinu se řadí především ty, které ovlivňují srdeční činnost: nikotin prostřednictvím receptorů v periferním autonomním nervovém systému ovlivňuje nejen rytmus a srdeční stahy u dospělých, ale akceleruje i srdeční činnost u plodu.

Neuroteratogenní účinky nikotinu

Po poznání, že nikotin může napodobit některé účinky acetylcholinu, významného neurotransmiteru v centrálním a periferním nervstvu, byly tyto typy cholinergních transmisí označeny jako nikotinové. Transmise probíhají mezi presynaptickým nervovým zakončením, z něhož se uvolňuje acetylcholin a buněčným tělem neuronu přes specifické receptory (nAChR), které se aktivují nejen za přítomnosti acetylcholinu, ale i nikotinu. Receptory jsou přítomny v těle plodu ve velmi raném stadiu gestace, dříve než se formují neurony; k synaptickému kontaktu mezi neurony a nAChR dochází později. Nikotin přítomný v plodu už v tomto raném stadiu těhotenství může ovlivnit normální vývoj acetylcholinových receptorů [6].

Bylo již prokázáno, že vliv nikotinu na mozek v kritické fázi jeho prenatálního vývoje souvisí s poruchami učení a paměti, jakož i s emocionálními a behaviorálními problémy, které se u prenatálně exponovaných vyskytují častěji v předškolním a školním věku [7]. Řada nejnovějších studií popisuje zvýšený výskyt poruch chování označovaných jako deficit pozornosti a hyperaktivita (Attention Deficit Hyperactivity Disorder – ADHD) [8]; vztahy mezi vlivem nikotinu na mozek a uvedenými poruchami se vysvětlují především jako důsledky ovlivnění dopaminergního systému nikotinem. Tyto epidemiologické souvislosti byly nalezeny i u kohorty českých dětí sledovaných v prospektivní studii ELSPAC (European Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood) [9].

Některé publikované studie popisují, že poruchy chování v dětství související s prenatální expozicí kouření mohou přetrvávat i v dospělosti: byla pozorována vyšší kriminalita mladých mužů, jejichž matky v těhotenství kouřily, a to po standardizaci dalších možných přispívajících faktorů (kriminalita otců, sociální zařazení) [10].

Rovněž byly zaznamenány nižší průměrné výsledky testů inteligence dospělých a častěji se vyskytující mentální retardace u prenatálně exponovaných osob [11].

Pokud nikotin ovlivní acetylcholinové receptory v oblasti senzorických částí vyvíjející se kůry mozkové v kritickém období jejich vývoje, může permanentně narušit smyslově-kognitivní funkce, což bylo prokázáno u prenatálně exponovaných experimentálních zvířat [12]. Je obecně známo, že děti s kognitivním deficitem sluchu mají problémy s chápáním mluvené řeči a verbálně prezentovaným informacím, zejména pokud jsou prezentovány v hlučném prostředí [7].

Prenatální expozice nikotinu rovněž ovlivňuje citlivost psychiky adolescentů k depresím [13] a ke vzniku závislosti na nikotinu [14].

Dnes je nikotin pokládán za látku s neuroteratogenními účinky.

Karcinogeneze

Ve směsi více než 4 000 chemických látek, které se uvolňují z cigaretového kouře, bylo zatím detegováno 62 karcinogenů, které prokazatelně či velmi pravděpodobně vyvolávají nádorová bujení u člověka. Některé se vyskytují v přírodě ubikvitárně (např. polycyklické aromatické uhlovodíky), některé jsou regulovány předpisy pro pracovní prostředí (např. 2-naftylamin, 4-aminobifenyl, benzen), jiné se vyskytují pouze v tabáku a jeho pyrolytických zplodinách (některé nitrosaminy). Mnohé z těchto látek se aktivují a získávají mutagenní a karcinogenní potenciál při metabolické transformaci za katalytického působení komplexu enzymů cytochromu P 450. Přestože přítomnost metabolických enzymů v placentě je všeobecně nízká, některé rizikové enzymy přispívající k tvorbě mutagenních a karcinogenních metabolitů, tzv. volných radikálů, se v tomto orgánu vyskytují. Prostup řady chemických látek, mezi nimi i mutagenů, placentární bariérou vysvětluje nálezy vyššího procenta chromozomálních aberací u novorozenců, jejichž matky kouřily během těhotenství.

Nejnovější výzkumy ukazují, že nikotin zastává významnou úlohu také v iniciaci i promoci karcinogeneze. Nikotin se metabolizuje z větší části na kotinin; vedle tohoto metabolitu však vzniká také jeden z nejsilnějších humánních karcinogenů – nitrosamin NNK, který je specifický pro tabák. NNK je jedním z mnoha karcinogenů, které vyvolávají rakovinu plic u aktivních i pasivně exponovaných kuřáků; bylo potvrzeno, že NNK vzniká také z nikotinu, který se uvolňuje z přípravků náhradní nikotinové terapie [15]. NNK byl detegován v prvních vzorcích moče novorozenců narozených kuřačkám [16]. Fetální neuroendokrinní buňky v plicích obsahují nACh-receptory, které váží nikotin i NNK; obě tyto látky stimulují růst těchto buněk. Stejné receptory se vyskytují i u buněk karcinogenně změněné plicní tkáně [17]. Tyto nálezy opravňují k hypotézám, že karcinogenní metabolit vzniká i při relativně malé expozici nikotinu.

V koncentracích, které jsou nacházeny v krevní plazmě kuřáků, pasivních kuřáků i osob užívajících NNT, nikotin aktivuje protein kinázu, která stimuluje buněčnou proliferaci a inhibuje apoptózu [18]. Tímto způsobem nikotin podporuje neregulovaný růst a formování zhoubných tumorů nejen v plicích, ale i v jiných orgánech. Promotorská úloha nikotinu souvisí i se stimulací proliferace endoteliálních buněk a angiogenezi v nádorových tkáních [19]. Aktivací protein kinázy C se urychluje migrace a invaze nádorových buněk [20]. Tyto nové výzkumné objevy svědčí pro hypotézu, že nikotin je multifunkční karcinogen.

Dnes je obecně akceptován názor, že prenatální expozice cigaretovému kouři přispívá k vyššímu riziku výskytu zhoubných nádorů po narození a později v dospělosti.

Vyšší vnímavost prenatálně exponovaných ke zhoubnému bujení je ovlivněna také prokazatelně sníženou detoxikační kapacitou plodů a novorozenců a následnou zvýšenou vnímavostí DNK ke vzniku mutagenních poškození [21].

Průkazy expozice

Koncentrace nikotinu jsou na fetální straně placenty průměrně o 15 % vyšší než na mateřské straně placenty. Nikotin byl detegován ve fetální krvi, v amniové tekutině i v mateřském mléce. V různých tělesných tkáních i tekutinách (vlasech, slinách, moči) novorozenců, jejichž matky kouří, jsou nacházeny měřitelné hladiny hlavního metabolitu nikotinu – kotininu [22].

U experimentálně exponovaných potkanů byly koncentrace nikotinu v mozku plodů 2,5krát vyšší než u jejich matek; není důvod domnívat se, že u člověka by byly nálezy významně jiné [7].

Doporučení

Podle dnešních poznatků představuje kouření v těhotenství velmi závažné riziko pro vývoj plodu a je tu široké spektrum akutních i pozdních následků. Cílem moderní prenatální péče je proto absolutní zanechání aktivního kouření a vyvarování se i expozici pasivnímu kouření. S ohledem na snadný transplacentární přenos nikotinu, není ani používání náhradní nikotinové terapie v těhotenství pokládáno za bezpečné. V USA jsou tyto terapeutické přípravky řazeny k potenciálně (kategorie C) či prokazatelně (kategorie D) rizikovým látkám a označeny varováním „riziko užívání v těhotenství nemůže být vyloučeno“ (žvýkačky) a „pozitivní evidence rizika“ (transdermální náplasti).

Populace ve vyspělých zemích již akceptovala názor, že náhradní nikotinová terapie je dobrým podpůrným prostředkem při odvykání kouření. Studie, které sledovaly účinnost přípravků NNT při odvykání v těhotenství (v porovnání s placebem), však tyto pozitivní vlivy nepotvrdily; právě naopak, našly řadu negativních účinků čistého nikotinu na plod.

Lékaři a další odborníci zajišťující péči v těhotenství se musejí ztotožnili s postojem, že kouření – aktivní i pasivní – i izolovaný nikotin, ohrožují plod a měli by usilovat o to, aby těhotné ženy nebyly tomuto riziku exponovány.

Doručeno do redakce: 26. 4. 2007

Přijato po recenzi: 16. 5. 2007

prof. MUDr. Drahoslava Hrubá, CSc.

Ústav preventivního lékařství LF MU, Brno