Předčasné ovariální selhání

Súhrn

Předčasné ovariální selhání (POF - premature ovarian failure) je onemocnění postihující asi 1 % žen před 40. rokem věku. Mezi nejčastější známé příčiny POF patří genetické příčiny, iatrogenní poškození a autoimunitní poškození folikulárního aparátu. Poznatky posledních let postupně objasňují patogenezi předčasného ovariálního selhání, zejména na úrovni molekulárně genetické, buněčné (makrofágy) a na úrovni působení mediátorů (cytokinů). Hlavním příznakem POF je hypergonadotropní amenorea, výpadové příznaky z nedostatku estrogenů a neplodnost. Základem léčby POF je léčba neplodnosti pomocí metod asistované reprodukce s využitím darovaných oocytů a hormonální substituční léčba.

Klíčová slova:
předčasné ovariální selhání – hypergonadotropní amenorea – poruchy plodnosti – folikulární atrézie – darované oocyty

Úvod

Předčasné ovariální selhání je charakterizováno předčasným vyhasínáním ovariální funkce před 40. rokem života ženy. Incidence předčasného ovariálního selhání neustále vzrůstá. V současné době postihuje asi 1 % žen před 40. rokem věku a 0,1 % žen před 30. rokem věku. POF je onemocnění charakterizované amenoreou, elevací gonadotropinů v séru a hypoestrinizmem. Podrobný výzkum posledních let přispěl k pochopení příčin a mechanizmů, které se na poškození vaječníků podílejí. Cílem práce je přinést přehled nových poznatků o etiologii, patogeneze, diagnostice a terapii předčasného ovariálního selhání.

Etiologie POF

POF je z hlediska etiologie heterogenní onemocnění. Současné poznatky o etiologii POF poukazují na několik skupin příčin. Nejčastěji se jedná o poškození folikulárního aparátu manifestující se poruchou funkce folikulů v ovariích (dysfunkce ovarií). K nejznámějším genetickým příčinám patří patologie chromozomu X, detekce abnormit na molekulární úrovni je obtížnější. Přibývá také žen s poškozením ovarií po gonadotoxické léčbě v souvislosti s onkologickým onemocněním. Na podkladě akcelerace folikulární atrézie dochází k depleci folikulů v ovariích [1].

Dysfunkce folikulů v ovariích

Existuje celá řada případů, kdy folikuly přítomné v ovariích jsou rezistentní ke stimulaci gonadotropiny. Tento stav bývá také označován jako syndrom rezistentního ovaria. Vyznačuje se vysokými hladinami gonadotropinů v séru, četnými primordiálními folikuly

v biopsii ovaria (obr. 1) a rezistencí ke stimulaci exogenními gonadotropiny; 40 % těchto stavů se projevuje jako primární amenorea, 60 % jako sekundární amenorea, nejčastěji ve 3. dekádě života [2]. Příčiny folikulární dysfunkce vedoucí k syndromu rezistentního ovaria mohou být autoimunitní, receptorové a postreceptorové defekty pro gonadotropiny a defekty enzymů.

Hlavním podkladem autoimunitního poškození je abnormální celulární nebo humorální imunitní reakce. Současné poznatky odhalily hlavní roli makrofágů v procesu vývoje folikulů, a tedy i v patogenezi předčasného ovariálního selhání [3]. Makrofágy jsou multifunkční buňky, přítomné ve tkáních reprodukčního systému. Účastní se procesu folikulogeneze, ovulace, formování žlutého tělíska i jeho regrese (obr. 2). Makrofágy také vytváří růstové faktory, chemokiny, cytokiny a jsou schopny fagocytózy. Cytokiny se jako tkáňové mediátory účastní řízení ovariálního cyklu. Hlavní roli hrají zejména IL-1β, IL-6 a TNFα. Podle nejnovějších studií jsou sérové hladiny TNFα signifikantně nižší u pacientek s POF, což do budoucna poukazuje na nové možnosti diagnostiky POF [4]. U pacientek s POF také zjišťujeme přítomnost autoprotilátek, jejichž spektrum je velmi široké – od antityreoidálních protilátek, antiadrenálních protilátek přes vlastní antiovariální protilátky, antinukleární protilátky až po revmatoidní faktor. POF je často spojeno se systémovými autoimunitními onemocněními jako je Addisonova choroba, polyglandulární syndrom typ I, II, myasthenia gratis, Crohnova choroba, systémový lupus erythematodes či revmatoidní artritida [5].

Abnormality gonadotropinových receptorů (polymorfizmus) jsou důsledkem mutací genu pro gonadotropinové receptory, což jsou případy, v nichž i podální exogenních gonadotropinů je bez efektu. Většinou se jedná o autozomálně recesivní dědičnost, přičemž heterozygoti mají normální funkci ovarií. V podrobnějším zkoumání polymorfizmu genů se skrývá velká šance pochopit patogenezi POF. Abnormality molekuly gonadotropinů, a tím i snížená biologická aktivita endogenních gonadotropinů jsou další z příčin snížené funkce ovariálního aparátu. Při této poruše je působení exogenních gonadotropinů v normě [6].

Deplece folikulů v ovariích

Během 6. gestačního týdne vývoje plodu dochází k vytváření zárodečných buněk z entodermu žloutkového váčku a k jejich migraci do genitální lišty. Následně dochází k rychlému mitotickému dělení oogonií a k meióze s konverzí oogonií na primární oocyty.

V období kolem 28. týdne těhotenství již oogonií nepřibývá. Ty, které nedosáhly profáze prvního zracího dělení, podléhají atrézii. Nejvyššího počtu dosahují zárodečné buňky kolem 20. týdne (asi 7 milionů), v době porodu je jejich počet již redukován na 1–2 miliony. V období puberty zůstává v ovariích přibližně 300 tisíc zárodečných buněk. Hlavním procesem, který reguluje počet zárodečných buněk, je především folikulární atrézie [7]. U většiny pacientek s POF dochází ke geneticky podmíněné zrychlené atrézii folikulů, v menším procentu případů se jedná o primárně redukovaný počet zárodečných buněk již při narození způsobený například defektem migrace zárodečných buněk.

Nedostatek folikulů může být způsoben zejména chromozomálními poruchami nebo iatrogenním poškozením. Nejčastější genetickou příčinou POF jsou patologie X chromozomu, které vedou k akceleraci folikulární atrézie, a to zejména monozomie X - Turnerův syndrom (obr. 3), mozaika X, syndrom fragilního X a některé další chromozomální aberace, které jsou v současné době předmětem podrobného zkoumání. Vedle abnormalit chromozomu X byly u žen s POF identifikovány i některé mutace autozomů, např. mutace genu pro gonadotropinové receptory nebo mutace genů pro jednotlivé gonadotropiny [8].

Iatrogenní poškození funkce ovarií s deplecí folikulů je způsobeno především při chemoterapii (obr. 4,5) a radioterapii maligních onemocnění u žen ve fertilním věku nebo při chirurgických operacích v malé pánvi a na ovariích (obr. 6).

Příznaky POF

Hlavním nálezem u žen s POF je hypergonadotropní hypogonadizmus (nedostatek ovariálních steroidů), který se laboratorně projevuje jako vysoké hladiny folikulostimulačního hormonu (FSH > 40 IU/l), vysoké hladiny luteinizačního hormonu (LH > 25 IU/l) a nízké hladiny 17beta-estradiolu (E2 < 0,1 nmol/l).

Některé případy POF se projevují jako primární amenorea, jiné jako sekundární amenorea po předchozích pravidelných fertilních cyklech, jako post-pill amenorea nebo post partum amenorea. Součástí projevů je rovněž anovulace a sterilita. Některé případy se prezentují typickými perimenopauzálními projevy s oligomenoreou, návaly horka, depresemi, nočním pocením, palpitacemi, poruchami spánku, suchostí sliznic, osteoporózou a zvýšeným rizikem kardiovaskulárních chorob při vyšších hladinách cholesterolu [9].

Samostatnou kapitolou je okultní ovariální selhání, které je charakterizováno anovulací a zvýšenými hladinami FSH při pravidelném menstruačním cyklu. Jedná se o časné stadium předčasného ovariální selhání s nedostatečnou reakcí na stimulaci exogenními gonadotropiny. Predikce ovariálního selhání či diagnostika jeho časných stadií má zásadní význam pro fertilitu ženy, neboť umožní koncepci ještě před kompletním selháním folikulárního aparátu. Při plně rozvinutém onemocnění je šance na spontánní otěhotnění malá a možnosti stimulace ovarií omezené [10].

Diagnostika POF

Indikací k vyšetření gonadotropinů a ovariálních steroidů je amenorea při dosud pravidelném cyklu, vegetativní příznaky hypoestrinizmu, post-pill či post partum amenorea a amenorea primární. Do diagnostického algoritmu POF patří podrobná anamnéza, klinické vyšetření, hormonální screening, vyšetření karyotypu, vyšetření přítomnosti autoimunitních onemocnění a funkce ostatních žláz s vnitřní sekrecí, ultrazvukové vyšetření malé pánve a v indikovaných případech také biopsie ovarií.

Anamnéza

Anamnestické údaje by se měly zaměřit na průběh menstruačního cyklu, klinické projevy vyhasínání ovariální funkce, jako jsou návaly horka, noční pocení, poruchy spánku, palpitace, depresivní nálady, suchost sliznic. Důležité jsou informace o prodělaných autoimunitních onemocněních, předchozích chirurgických operacích v oblasti malé pánve nebo o absolvované chemoterapii či radioterapii.

Klinické vyšetření

Klinické vyšetření u žen s POF většinou prokazuje normální gynekologický nález, mohou být přítomny známky hypoestrinizmu.

Hormonální screening

Laboratorní nález ukazuje zvýšení hladin gonadotropinů (FSH > 40 IU/l, LH > 25 IU/l) a snížení hladiny estradiolu (E₂ < 0,1 nmol/l).

Genetické vyšetření

Stanovení karyotypu je doporučeno zejména u žen mladších 30 let z důvodu vyšší incidence gonadálních tumorů u karyotypu 46, XY, kdy je indikována gonadektomie. Genetické vyšetření indikujeme také u žen s rodinnou anamnézou POF a u žen s poruchou plodnosti.

Vyšetření autoimunitních onemocnění

Prevalence s POF asociovaných autoimunitních onemocnění se obtížně odhaduje. V různých publikovaných studiích se široce liší. Imunologické vyšetření je indikováno u hypotyreoidizmu, Addisonovy choroby, diabetes mellitus, revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematodes. Screening antiovariálních protilátek má omezený klinický a prognostický význam.

Ultrazvukové vyšetření a biopsie ovarií

Ultrazvukové vyšetření a biopsie ovarií má pro stanovení diagnózy POF relativním význam. Až u 60 % žen s POF lze při vaginální ultrasonografii prokázat folikulární aktivitu. Tento nález však u pacientek s laboratorně prokázaným POF nezvyšuje pravděpodobnost spontánního otěhotnění ani úspěšnost ovariální stimulace. Až u 20 % žen s POF lze i při biopsii ovarií histologicky prokázat přítomnost folikulů, tento nález však rovněž nemá vztah k prognóze onemocnění [11,12].

Diferenciální diagnostika

Diferenciálně diagnosticky je nutno od hypergonadotropního hypogonadizmu při POF odlišit hyperprolaktinemickou anovulaci, hypogonadotropní anovulaci a normogonadotropní anovulaci při syndromu polycystických ovarií.

Iatrogenní (chemoterapií indukované) předčasné ovariální selhání

Chemoterapie je jednou ze základních léčebných modalit u pacientek s maligním onemocněním. Až 10 % žen, které onemocní rakovinou, je ve fertilním věku. U 70-100 % těchto žen patří předčasné ovariální selhání mezi dlouhodobé následky chemoterapie.

Současné poznatky moderní medicíny s použitím metod asistované reprodukce mohou nabídnout vyléčeným onkologickým pacientkám šanci na vlastní děti. Existují 2 základní možnosti prevence sterility onkologických pacientek. Na našem pracovišti u onkologických pacientek ve fertilním věku rutinně provádíme farmakologickou ochranu ovariálních funkcí pomocí aplikace GnRH-analog. GnRH-analoga vedou k inhibici folikulogeneze převedením ovarií do prepubertálního stavu down-regulací receptorů pro gonadotropiny, a tím ke zvýšení rezistence ovaria k chemoterapii. Ověření protektivního účinku GnRH-analog je předmětem prospektivní kohortové studie probíhající v současné době na našem pracovišti. Další skupinou modalit, které mohou vést k záchraně fertility, je kryokonzervace embryí získaných při IVF cyklu před zahájením chemoterapie, eventuálně kryokonzervace oocytů a nebo ovariální tkáně. Zejména metoda kryokonzervace ovariální tkáně a možnosti jejího následného využití včetně vývoje metod in vitro maturace oocytů jsou předmětem jednoho z grantových úkolů naší kliniky [13,14].

Léčebné možnosti POF

Hlavní úsilí při zvládání POF míří k terapii neplodnosti a k substituci chybějících hormonů v organizmu.

Metody asistované reprodukce s využitím darovaného oocytu

Nejspolehlivější a nejúspěšnější metodou dosažení těhotenství u žen s POF je in vitro fertilizace s využitím darovaného oocytu spolu s estrogen-gestagenní přípravou endometria [15]. Stimulace ovulace gonadotropiny je u žen s POF neúčinná. V centrech asistované reprodukce se pregnancy rate v tomto programu u žen s POF pohybuje okolo 40-50 % na cyklus. I přesto, že dítě není geneticky příbuzné matce, je příbuzné pouze otci, je tato varianta léčby neplodnosti u žen s POF všeobecně přijatelná zejména také proto, že žena má šanci těhotenství sama donosit a může dítě kojit [1,16]. Pro ženy, které neakceptují darované oocyty, zůstává asi 5 % šance, že při diagnóze POF mohou spontánně otěhotnět. Tato šance závisí zejména na etiologii POF [1].

Hormonální substituční terapie

Vzhledem k hypoestrinizmu a jeho negativním projevům je u žen s POF nutná hormonální substituce, která se podává jednak ve formě hormonální antikoncepce (HAK) a jednak ve formě hormonální substituční terapie (HST). Exogenně dodávané estrogeny mají příznivý vliv na vazomotorické příznaky nedostatku estrogenů, zabraňují vzniku urogenitální atrofie, příznivě ovlivňují lipidové spektrum, kostní metabolizmus, centrální nervový systém a sexualitu. Mezi nežádoucí účinky patří zvýšení rizika karcinomu prsu a tromboembolické nemoci. U žen s POF se zachovanou dělohou je indikována gestageny oponovaná hormonální substituční terapie nebo kombinovaná hormonální antikoncepce v prevenci vzniku karcinomu endometria. Jednotlivé kategorie žen pro použití HAK nebo HST nejsou jednoznačně stanoveny, mladší ženy většinou užívají HAK, starší ženy pak HST [17-20].

Závěr

Incidence předčasného ovariálního selhání se zvyšuje. Výzkum přinesl nové poznatky o etiologii a patogeneze tohoto onemocnění. Základem léčby neplodnosti při předčasném ovariálním selhání je program darovaných oocytů, hypoestrinizmus je korigován hormonální substitucí.

Doručeno do redakce: 2. 7. 2007

Přijato po recenzi: 11. 8. 2007

MUDr. Ivana Prokopová

doc. MUDr. Igor Crha, CSc.

Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno