7^th International Novo Nordisk Symposium

Jednodenní setkání zájemců o problematiku menopauzy proběhlo 8. září 2007 v Istanbulu a probíhalo – jako podobná setkání posledních let – duchu „post WHI“ (WHI – Womens’ Healt Initiative).

Úvodní přednáška prof. Birkhäusera prezentovala výsledky výzkumu agentury Taylor Nelson Sofres, který proběhl mezi 600 gynekology z Francie, Německa, Velké Británie, Švédska, Polska a USA. I v roce 2007 doporučují gynekologové svým známým a příbuzným v 49 % hormonální terapii (HT) k léčbě příznaků klimakterického syndromu a ve 46 % ji doporučují pro její obecnou prospěšnost. Obdobně jako v roce 1997, kdy HT užívalo 88 % gynekoložek a 86 % žen gynekologů, doporučuje 87 % gynekologů HT svým příbuzným a známým. Více než 50 % gynekologů je přesvědčeno, že menopauza významně ovlivňuje kvalitu života, zejména návaly a poševním diskomfortem. Více než 80 % jich je přesvědčeno o významu snižování dávek HT pro klinickou praxi.

Prof. Barlow připomněl význam progestinu v HT, jehož přidání vede nejen ke kontrole vaginálního krvácení, ale i k odstranění rizika rozvoje karcinomu endometria při dlouhodobé čistě estrogenní terapii. Připomněl výsledky studie WHI, v níž bylo relativní riziko karcinomu endometria sníženo oproti placebové skupině na 0,84. Zopakoval letos publikované výsledky reanalýzy studie WHI v podskupinách podle věku a podle odstupu zahájení léčby od menopauzy. Tato reanalýza potvrdila existenci takzvaného terapeutického okna, tedy významně příznivější poměr přínos: riziko u žen mladších (do 59 let) ve srovnání se staršími.

Prof. Kuhl se věnoval vlastnostem jednotlivých progestinů, které jsou mimo jiné závislé na své afinitě ke 2 typům progesteronového receptotu (PR). PRB stimuluje transkripci geonomu. PRA inhibuje aktivitu PRB, snižuje expresi estrogenního receptoru a obecně PR (s výjimkou dělohy a endometria) inhibuje aktivitu glukokortikoidního a mineralokortikoidního receptoru. Progestiny dokáží na zmiňovaných receptorech a receptoru androgenním účinkovat jako agonisté i antagonisté. Nejsilnější estrogenní potenciál mají norethisteron a tibolon. Nejvýznamnější androgenní vliv Δ 4-izomer tibolonu, levonorgestrel a norethisteron. Naproti tomu antiandrogenně fungují drospirenon, progesteron a gestoden.

Vysvětlil zvýšení riziko karcinomu endometria v Million Women Study pro tibolon tím, že se jako 7α-derivát norethynodrelu metabolizuje na silně androgenní a pouze slabě progestagenní Δ4-izomer. Zvýšené riziko cévní mozkové příhody ve studii LIFT pak vznikem metabolitu 7α-methyl ethinylestradiol s vysokou estrogenní potencí. Zajímavé je srovnání počtu mitóz (mitosis rate) v endometriu ve folikulární (10 %) a luteální (1 %) fázi ovulačního cyklu s podáváním estrogenní substituce (11 %) a pro různé dávky norethisteronu v estrogen-gestagenní terapii (NETA 1 mg – 0,2%, NETA 2,5 mg – 0,5%, NETA 5 mg – 1%, NETA 10 mg – 2%).

Asi nejzajímavější přednáškou celého dne byla prezentace výsledků studie CHOICE (Clinical Study on Hormone Dose Optimisation in Climacteric Symptom Evaluation) dr. Panaye. 575 symptomatických žen průměrného věku 55,5 roku, váhy 67,8 kg a BMI 25,3 bylo na 24 týdnů randomizováno do 3 skupin: placebo (201), 0,5 mg E₂ + 0,1 mg NETA (177), 0,5 mg E₂ + 0,25 mg NETA (171). Sledováno bylo snížení počtu návalů, Hot Flush Weekly Weighted Score (HFWWS) a Greene Climacteric Scale. Dávka 0,5 mg E₂ + 0,1 mg NETA signifikantně snížila všechna sledovaná skóre během 4 týdnů (p = 0,001) s přetrvávající účinností po celou dobu podávání. Současně bylo zaznamenáno zlepšení maturačního indexu z poševní cytologie a snížení poševního pH. Studii opustilo pro nežádoucí účinky 6 % žen v aktivní a 8 % v placebové větvi. Nedošlo k žádné změně tělesné váhy, lipidového profilu a koagulačních parametrů.

Vynikající výsledky studie CHOICE staví ultranízkodávkovanou HT do pozice terapie volby pro:

• symptomatické postmenopauzální ženy
• převod z perorální kombinované antikoncepce
• znovunasazení HT po pokusu o přerušení léčby
• převod ze sekvenční estrogengestagenní HT

Není zatím prokázáno, že by takto nízké dávkování bylo vhodné i pro symptomatické ženy s předčasným ovariálním selháním a pro léčbu osteoporózy.

Dr. Sturdee prezentoval výsledky kontroly krvácení ve studii CHOICE, které pro kombinaci 0,5 mg E₂ + 0,1 mg NETA bylo v měsíčních intervalech pro amenoreu 89 %, 89 %, 86 %, 85 %, 89 % a 89 % a korespondující procento žen bez krvácení bylo ještě vyšší (95 %, 94 %, 93 %, 90 %, 95 %, 95 %). Ve všech větvích odstoupil stejný počet žen pro krvácení tedy 1 %.

Nejvíce dotazů vyvolala přednáška prof. Bo von Schoultze z Karolinska University Hospital, ačkoli prezentovala pouze výsledky studie CHOICE z pohledu bezpečnosti pro prs. V podskupině 154 žen nebyl nalezen rozdíl v mamografické denzitě mezi uživatelkami HT a placebem po 5 měsících. V celém souboru 575 žen byl sledován stejný výskyt (3 %) prsního diskomfortu ve smyslu napětí a bolestivosti pro placebo i HT. Diskuse se věnovala významu mamografické denzity, která je výslednicí genetické predispozice a vlivu hormonů na prs. Diskutující se shodli na tom, že zvyšování mamografické denzity je nežádoucí a může být dokonce nebezpečné zejména zvýšením rizika intervalových karcinomů. Pro vztah mamografické denzity k riziku karcinomu prsu hovoří i zjištění, že ovarektomie významně snižuje mamografickou denzitu a riziko karcinomu prsu.

2. část programu byla plně v rukou žen, které s velkým zápalem hovořily o problematice atrofické vaginitidy. Dr. Mansourová v úvodní přednášce připomněla, že prevalence potíží a atrofické vaginitidy je významně vyšší, než by se zdálo ze sdělení pacientek, z kterých jen 3 % spontánně hledá pomoc a 16 % udává, že má problém o tom hovořit. Atrofická vaginitida se objevuje u:

• žen s dlouhodobou čistě gestagenní antikoncepcí (zejména injekční)
• kojících matek
• premenopauzálních žen starších 40 let (s novým sexuálním vztahem)
• uživatelek HT s přetrvávajícími lokálními problémy
• žen po vysazení HT bez neurovegetativních příznaků
• žen s opakovanými infekcemi urogenitálního traktu

Dr. Napiová zopakovala svoji již několik let stejnou přednášku o významu dobré poševní trofiky pro celkovou sexuální spokojenost s takovým nasazením, že všechny v sále skoro přesvědčila o atrofii jejich vaginy. Velmi zajímavý pak byl přehled dostupných dat podaný dr. Ulrichovou. Všechny dostupné lokální preparáty jsou bezpečné z pohledu rizika karcinomu endometria, přestože neobsahují progestin. Systémové působení vaginální terapie je nevýznamné. Základem terapie atrofické vaginitidy je lokální aplikace estrogenů někdy v kombinaci s lubrikačními gely. Systémová terapie je stejně účinná jako lokální, ale u žen s izolovanými potížemi vaginálními dáváme přednost lokální nejlépe nízkodávkované léčbě. Doporučované přidání lokální terapie k systémové nebylo ve studii ověřeno. Estradiol ve vaginálních tabletách či kroužku je spojen s menším výskytem výtoků než estradiol nebo konjugované ekvinní estrogeny v lokálních aplikačních formách.

Jediným slabým článkem zajímavého vědeckého setkání bylo závěrečné shrnutí předsedů sympozia dr. Ulrichové a dr. Sturdeeho, kteří nebyli schopni syntézy a pouze zopakovali, co kdo během dne řekl.

MUDr. Tomáš Fait

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN Praha