Demografické, reprodukčné a socioekonomické rizikové faktory vzniku karcinómu krčka maternice v korelácii s cytologickým a histologickým nálezom

Súhrn

Karcinóm krčku maternice je jedným z častých nádorových ochorení postihujúci ženský reprodukčný systém. Viaceré typy infekcie humánnym papilomavírusom (HPV 16, 18, 31, 33), environmentálne, demografické, reprodukčné rizikové faktory (napr. skorý začiatok pohlavného života, viacero sexu álnych partnerov, fajčenie, kontraceptíva, imunodeficiencia, AIDS, strava chudobná na mikronutrienty, nízky socioekonomický status, sexu álne prenosné choroby) zvyšujú pravdepodobnosť rozvoja ochorenia. Cieľom práce bolo preniesť vyššie uvedené teoretické poznatky do klinickej praxe a zhodnotiť vplyv vybraných rizikových faktorov na incidenci u a charakter premalígnych lézi í porcia uteru na vzorke slovenských žien. Korelačnou analýzou a utori zistili štatisticky signifikantné korelácie medzi závažnosťou cytologického a histologického nálezu a vybranými rizikovými vplyvmi pre vznik malígneho ochorenia porcia uteru (tab. 2, obr. 18) [31].

Kľúčové slová:
karcinóm –  cytológia –  biopsia –  krčok uteru –  rizikové faktory

Úvod

Karcinóm krčku maternice je jedným z častých nádorových ochorení postihujúci ženský reprodukčný systém [15]. Takmer polovica všetkých prípadov ochorení sa vyskytuje v reprodukčnom období medzi 30. –  50. rokom života. Druhý vrchol prevalencie sa začína objavovať 10 –  15 rokov po nástupe menopa uzy. Viaceré typy infekcie humánnym papilomavírusom (HPV 16, 18, 31, 33), environmentálne, demografické, reprodukčné rizikové faktory (napr. skorý začiatok pohlavného života, viacero sexu álnych partnerov, fajčenie, kontraceptíva, imunodeficiencia, AIDS, strava chudobná na mikronutrienty, nízky socioekonomický status, sexu álne prenosné choroby) zvyšujú pravdepodobnosť rozvoja ochorenia [16]. Každopádne však dnes už vieme, že bez HPV infekcie len ťažko vznikne (mimo sporadických prípadov) epidermo idný typ karcinómu krčka maternice. Diagnostika HPV infekcie (hybridizačný test, polymerázová reťazová reakcia) sa tak stala popri prebioptických metódach jednou z hlavných oblastí záujmu v preventívnych programoch odhaľujúcich cervixové prekancerózy [27, 10].

Ako každý organizmus, i organizmus ženy po expozícii HPV vírusom sa začína tejto infekcii brániť. Ochorenie samo má intervalový charakter, kde od času primárnej infekcie až po prevalenci u ochorenia (progresia z ASCUS do L- SIL či invazívneho karcinómu alebo z L- SIL do HSIL či invazívneho karcinómu) nezriedka uplynie niekoľko mesiacov až rokov (5 –  8) [22]. Len v ojedinelých prípadoch má ochorenie rýchly progres, zväčša na predisponovanom teréne. Obdobie tejto latentnej fázy je sprevádzané progresiou ochorenia cez variabilné spektrum dnes už známych premalígnych stavov s nálezom zvýšenej expresie onkogénov E6/ E7 a väzieb ich produktov na onkosupresorické gény (p53, pRb), eventu álne v tých šťastnejších skorších prípadoch regresiou stavu s vyhojením lokálneho nálezu [12]. Pre tento fenomén, hoci známy, označovaný ako spontánna regresia premalígneho stavu, občasne i samotného karcinómu v inici álnom štádi u, nemáme jednoznačné vysvetlenie. Každopádne však primárnu úlohu zohráva stav imunitného systému a vrodená genetická výbava jedinca. Výskyt takéhoto fenoménu je zriedkavý, keďže súčasná lekárska prax pri náleze premalígnej lézie odporúča aktívne riešenie takéhoto nálezu formou viacerých možností operačnej intervencie.

Vďaka široko dostupnej možnosti hodnotenia cytologického nálezu formou PAP testu a od roku 2002 v lepších laboratóri ách i Bethesda systémom nastáva postupne redukcia výskytu karcinómu krčka maternice. Žiaľ, tento trend je skôr badateľný v ekonomicky vyspelých krajinách, zatiaľ čo u nás je tento stav viac menej konštantný [17]. Na základe národných analýz (incidencia, mortalita, štádiovosť ochorenia) je v súčasnosti Slovensko považované za krajinu, kde skríning a záchyt včasných štádi í ochorenia nie je uspokojivý [18].

Analýzou dostupnej literatúry sme zistili, že za posledné roky len minimum odborných prác bolo zameraných na podrobnú analýzu rizikových faktorov pri vzniku premalígnych lézi í u slovenských žien. V našich domácich odborných periodikách nachádzame síce široké spektrum publikáci í na túto tému, zväčša však vo forme prehľadných prác či návrhov a odporúčaní. Len málo priestoru sa venuje klinickým štúdi ám, hoci táto téma je v zahraničnej tlači opakovane prezentovaná. Cieľom našej práce bolo teda preniesť vyššie uvedené teoretické poznatky do klinickej praxe a zhodnotiť vplyv vybraných rizikových faktorov na incidenci u a charakter premalígnych lézi í porcia uteru na vzorke slovenských žien.

Súbor pacientok

Do štúdie bolo zahrnutých 206 žien, navštevujúcich naše pracovisko v rámci preventívneho programu detekcie karcinómu krčka maternice za obdobie rokov 2003 –  2006. Štúdia mala charakter prospektívnej práce, kde požadované rizikové faktory boli zisťované formou dotazníka a korelované s následným výsledkom onkocytologického (Bethesda) a histopatologického vyšetrenia (sériové rezy na H&E vzorkách zaliatych v parafíne) v prípade, ak pacientka podstúpila následný operačný výkon (konizácia, amputácia + kyretáž cervixového kanála). Prácu schválila etická komisia domáceho zdravotného zariadenia. Vstupný dotazník bol zameraný na nasledovné informácie: vek pri vyšetrení, bydlisko, vek nástupu ko itarché, vek nástupu menarché, počet pôrodov, fajčenie, alkohol, forma vzdelania a telesná hmotnosť. Zistené dáta boli korelované s výsledkami cytologických sterov, hodnotených Bethesda testom ako H- SIL, ev. L- SIL lézie alebo histopatologických nálezov (CIN 1 –  3, CIS/ ICA: invazívny karcinóm). Výsledky boli spracované štatisticky pomocou programu Excel a Statistix 5.0. Použili sme korelačné koeficienty (r) Pearson na vyjadrenie stupňa závislosti medzi jednotlivými rizikovými parametrami a vznikom ochorenia a za štatisticky významnú hodnotu sme považovali hladinu alfa nižši u ako 0,05.

Výsledky

Priemerný vek žien v súbore bol 43,1 ± 9,82 SD rokov v intervale 17 –  81. 137 žien žilo v mestskej a 69 v dedinskej aglomerácii. Proporcionálne zastúpenie participujúcich žien bolo teda 2 : 1. Priemerný vek nástupu menštru ačného krvácania bol 15,3 (interval 13 –  21 rokov) a ko itarché u žien v súbore bol v 15,9 roku. Priemerný počet pôrodov u žien bol 1,1 (interval 0 –  3), priemerná telesná hmotnosť bola 69,4 kg (interval 42 –  103 kg). 37,4 %, t. j. 77 žien v štúdii, predstavovalo nulipary, 27,2 % (56 žien) primipary, 25,2 % (52 žien) sekundipary a 10,2 % (21 žien) tercipary. 25,2 %, t. j. 52 žien, malo ukončené základné vzdelanie, 64,1 % (132 žien) – stredoškolské a 10,7 % (22 žien) – vysokoškolské vzdelanie. 38,4 %, t. j. 79 žien, bolo nefajčiarok a zvyšok, 61,6 %, udávalo abúzus tabakizmu s priemerom 6,3 roka v intervale 1 –  78 rokov. 47,6 %, t. j. 98 žien, ne užívalo alkohol v anamnéze, zatiaľ čo zvyšok vykazoval väčšie či menšie množstvo užívania alkoholu tak v minulosti, ako i v súčasnosti. V rámci celého súboru 206 žien sme zaznamenali nasledovné cytopatologické a histopatologické nálezy: 39,8 %, t. j. 82 žien, malo L- SIL a 60,2 %, teda 124 žien, H- SIL cytológi u, 24,3 %, t. j. 50 žien, malo negatívny histologický nález, 15,0 %, t. j. 31 žien, malo lézi u typu CIN 1, 25,2 %, teda 52 žien, lézi u typu CIN 2, 32,1 %, teda 66 žien, lézi u typu CIN 3 a 3,4 %, teda 7 prípadov, bolo označených ako CIS alebo invazívny karcinóm.

Podrobnou analýzou cyto-  a histopatologických nálezov pre dva najčastejšie hodnotiace parametre (vek a fajčenie) sme zistili, že výskyt H- SIL lézi í bol až 2- krát vyšší u žien mladších ako 30 rokov (66,7 % v. 33,3 %), 2,4- krát vyšší u žien vo veku od 31 do 40 rokov (70,8 % v. 29,2 %), skoro 1,5- krát vyšší u žien vo veku od 41 do 50 rokov (58,7 % v. 41,3 %) v porovnaní s výskytom L- SIL lézi í. Naopak výskyt H- SIL lézi í po 51. roku života až do 60. roku začal mierne klesať v porovnaní s L- SIL nálezmi, ktoré začali zľahka prevažovať. Avšak po 61. roku života začal zase prevažovať nález H- SIL v cytologickom obraze v pomere 2 : 1. Najväčší výskyt CIN 3 lézi í sme zaznamenali u žien vo veku 31 –  50 rokov a po 61. roku života, zatiaľ čo najvyšši u prevalenci u CIS/ ICA sme zaznamenali vo veku 31 –  40 rokov. Ženy fajčiarky mali až 63,8 % výskyt H- SIL nálezu v porovnaní len s 54,4 % výskytom tejto lézie u nefajčiarok. Rovnako ženy fajčiarky mali i najvyšší podiel CIN 2 nálezov v porovnaní s nefajčiarkami (30,0 % v. 17,7 %). Nezistili sme však rozdiel vo výskyte CIN 3 lézie (31,5 % v. 32,9 %) a naopak u nefajčiarok bol prekvapivo 2- krát vyšší výskyt CIS/ ICA nálezu než u fajčiarok (5,1 % v. 2,4 %). Detailnú analýzu pozri v tab. 1.

Korelačnou analýzou pre ďalšie rizikové faktory (reprodukčné, demografické, soci álne a environmentálne parametre) sme zistili štatisticky signifikantné korelácie medzi závažnosťou cytologického nálezu a vekom ženy pri vyšetrení, vekom nástupu prvého pohlavného styku, paritou a úrovňou vzdelania. Nesignifikantné korelácie (faktory) vyjadrujúce nezávislosť cytologického nálezu boli zistené pre vek nástupu menarché, telesnú hmotnosť, užívanie alkoholu, fajčenie a miesto bývania (mesto/ dedina). Podrobnejšie pozri v tab. 2. Trend závislosti medzi týmito parametrami a cytológiou bol nasledovný: so stúpajúcim celkovým vekom, neskorším nástupom menštru ácie, neskorším ko itarché, stúpajúcim množstvom konzumácie alkoholu a bývaním na vidieku klesala závažnosť cytologického nálezu (posun k L- SIL stavom). Pre ilustráci u pozri obr. 1, 2, 3, 5, 9. Naopak, so zvyšujúcou sa celkovou telesnou hmotnosťou, anamnézou a väčšou dĺžkou fajčenia, zvýšenou paritou a vyšším stupňom vzdelania sme zaznamenali vzostupný trend závažnosti cytologického nálezu (posun k H- SIL stavom). Pre ilustráci u pozri obr. 4, 6a, 6b, 7, 8. Podobná analýza vo vzťahu k týmto parametrom, avšak s vyjadrením pre histopatologické nálezy, odhalila nasledovné zistenia. Podobne ako pri hodnotení stupňa patológie cytologického nálezu, i histologický nález koreloval v rovnakých hodnotiacich faktoroch. Čiže rovnaké trendy rizikových faktorov ako pre cytológi u boli zaznamenané i pri histologickom hodnotení nálezov. Avšak na rozdiel od cytologickej analýzy vykazovala histologická korelácia popri negatívnej korelácii s množstvom užívania alkoholu i štatistickú významnosť tohto zistenia na úrovni (p < 0,05). Podrobnejšie pozri v tab. 2. Podobne ako pri cytologickom hodnotení, trendy vzájomnej závislosti v grafickom prejave sú zaznačené v obr. 10 –  18.

#obr:6#

Diskusia

Po rakovine prsníka patrí karcinóm krčku maternice k najčastejšie sa vyskytujúcim zhubným ochoreniam žien v celosvetovom meradle. Pokles incidencie a mortality sa vo vyspelých krajinách za posledné roky výrazne prejavil [15], zatiaľ čo u nás a v rozvojových krajinách je tento trend len minimálny [17]. Viac- menej za lepšie výstupy môžeme skôr vďačiť skvalitneni u operačného výkonu a možnostiam adekvátnejšej adjuvantnej liečby. Stále však má Slovensko a niektoré ďalšie štáty stredoe urópskeho priestoru problémy s implementáciou skríningového programu. Hoci legislatívny a odborný podklad tento program má, kameň úrazu leží v nízkej účasti tých, na ktorých je zameraný. Za všetko hovorí trend, keď prakticky v krajinách západnej Európy či v USA je už problém „nájsť“ pacientku v III., eventu álne IV. FIGO štádi u ochorenia (až na sporadické výnimky), a odborné podujatia, kde poprední operatéri demonštrujú techniky operačného postupu u takýchto pacientok, sa presúvajú do „nášho“ regi ónu. Posledne napr. „Operating Theatre Course on Gynecologic Cancer Surgery pod hlavičkou ESGO” v marci 2007, uskutočnený v Budapešti. Príčinou je žiaľ jednoduché konštatovanie: stále v tomto regi óne existujú pokročilé prípady tohto ochorenia.

Keďže prognóza ochorenia výrazne závisí od štádia, v ktorom je zachytené [9, 4], je jeho skorá detekcia základom efektívnosti liečby a celkového výstupu. Avšak úspech, aký bol zaznamenaný vo vyspelých krajinách, sa dosiahne až vtedy, keď sa nebudeme snažiť len diagnostikovať skoré štádi um už vzniknutého karcinómu, ale aktívne mu predchádzať.

Vzhľadom na dobrú anatomickú prístupnosť cervixu a existenci u overených prebioptických metód sú akékoľvek preinvazívne štádi á ochorenia dobre diagnostikovateľné a liečiteľné [3]. Táto skutočnosť spolu so známymi rizikovými faktormi by mala byť teda primárnym podnetom v snahe o dôslednejši u implementáci u skríningových a preventívnych programov. Určitú opornú „barličku“ v tejto snahe predstavuje už niekoľkoročná možnosť vyšetrenia subtypu HPV infekcie pri suspektnej kolposkopii a cytológii, mimo dovtedy len dostupnej „punch“ biopsie. Druhou a o veľa pevnejšou oporou v tomto náročnom boji je súčasné uvedenie multivalentnej rekombinantnej vakcíny proti ľudskému papilomavírusu, typom 6, 11, 16, 18, pri ktorej sa udáva 95 –  100 % účinnosť ochrany pred vznikom epitelovej lézie porcia uteru a až 99 % účinnosť pred vznikom anogenitálnej kondylomatózy [28].

Ochranu proti vzniku karcinómu krčka maternice možno preto rozdeliť na dve formy. Prvou je dôkladná, správna a cielená skríningová aktivita, využívajúca možnosti prebioptickej diagnostiky a HPV typizácie. Vyžaduje si však odbornú erudíci u a up to time vzdelanie v hodnotení cytologických či kolposkopických nálezov [24, 20] a hlavne výrazne vyšši u participáci u žien na tomto programe. Druhou je včasná vakcinácia proti infekcii HPV, ktorá by sa mala vykonať ešte u neinfikovaných žien vo veku 11 –  12 rokov, teda v prepubertálnom období [28], alebo i u sexu álne aktívnych žien vo veku 13 –  26 rokov, ale po predošlom negatívnom vyšetrení na HPV [18, 28, 21]. Niekde medzi týmito dvoma formami ochrany sa pohybuje tzv. správna životospráva, zdravotná uvedomelosť a aktívna prevencia v populácii. Teda eliminácia možných a modifikovateľných rizikových vplyvov. Jednoducho povedané, účinná primárna a sekundárna prevencia [19].

Podobne ako iné štúdie vo svete [5], aj naša štúdia dokázala signifikantnú koreláci u medzi týmito vplyvmi a zhoršeným cytologickým či histologickým nálezom na krčku maternice. Správna identifikácia týchto stavov a odhalenie rizikových vplyvov nám umožní správne a efektívne manažovať výskyt prekanceróz maternicového krčka [16], ako aj samotného karcinómu [11]. Akceptácia týchto štandardných diagnostických a liečebných postupov je nevyhnutnou podmienkou. Len v súlade s nimi pri eliminácii rizikových faktorov môžeme postupovať „lege artis“ pri starostlivosti o ženy s rizikovou léziou porcia uteru. Vyhneme sa tak možným prípadom nedostatočnej liečby (undertreatment), ako aj nadmernej liečby (overtreatment) pacientky.

Klinická prax nás mnohokrát na učila, že pacient z obavy pred vznikom, progresiou či rekurenciou ochorenia častejšie pristupuje k radikálnejšiemu riešeni u svojich zdravotných ťažkostí. Tento trend je badateľný nielen pri ochoreniach prsníka či ovária [29], ale i v oblasti prekanceróz a karcinómu krčka maternice, a to nielen u postihnutých, ale niekedy i u relatívne zdravých žien, hoci rizikových z hľadiska vzniku ochorenia ženských rodidiel [26, 13]. Hoci fenomén spontánnej regresie malígneho ochorenia je známa vec [8, 6] a karcinóm krčka maternice je jedným z najčastejších malignít potvrdzujúcich túto biologickú variabilitu malígneho ochorenia [2, 25], len málokto z lekárov a ešte menej z pacientov podstúpi takéto riziko. Avšak nie každé ochorenie je nevyhnutné riešiť radikálne. Sú to práve prijaté odporúčania „guidelines“, ktoré vedú klinika na tej správnej ceste a znemožňujú postup „non lege artis“. Ich dodržiavanie a uvedomovanie si ich spolu s novými poznatkami o biológii premalígnych i malígnych lézi í porcia uteru nám umožnia čoraz viac individu alizovať diagnostický a terape utický postup v celom procese starostlivosti o zdravie ženy v populácii. Takýto prístup si navyše bude vyžadovať, aby zdravotný personál, ktorý sa touto problematikou a rizikovými pacientkami zaoberá, mal nielen všeobecné ambulantné vedomosti, ale adekvátne vzdelanie i v rámci subšpecializácie [14] pri súčasnom dodržiavaní zásad pre odporúčanie rizikových pacientok na špecializované onkogynekologické oddelenia [7].

V našej práci sme sa snažili poukázať na vplyv vybraných rizikových faktorov v asoci ácii so stupňom závažnosti cytologických a histologických nálezov lézi í krčka maternice. Práca priniesla určitý pohľad na rozsah vplyvu týchto faktorov na vznik ochorenia a svojím obsahom sčasti i určila smer, kam by sa malo upierať celkové zohľadnenie činnosti odbornej verejnosti v odstraňovaní rizikových vplyvov pred vznikom malígneho ochorenia krčku maternice.

Záver

V našej práci sme sa snažili priniesť bližší pohľad na vzájomnú súvislosť medzi vybranými rizikovými faktormi, lokálnym nálezom na krčku maternice a možnosťou vzniku karcinómu v tejto oblasti ženských rodidiel. Vyjadrenie stupňa vzájomného prepojenia sme sa snažili ozrejmiť na základe kvantifikácie rozsahu postihnutia tkaniva krčka maternice vyjadreného pomocou objektívne hodnotených parametrov, t. j. cytologického a histologického nálezu. Naša práca predstavuje jednu z prvých širších štúdi í zaoberajúcich sa touto problematikou na populačnej vzorke slovenských žien. V časti svojich výsledkov sa zhoduje s trendom, ktorý predstavujú rizikové faktory i v rozvinutých krajinách, avšak v niektorých parametroch naše výsledky prekvapivo ukázali opačnú závislosť vzhľadom na vznik danej patológie, ako sa vo všeobecnosti očakávalo (napr. stupeň dosiahnutého vzdelania, užívanie alkoholu). Preto pre podrobnú analýzu takejto závislosti bude potrebné v podobnej štúdii pokračovať s doplnením sledovaných parametrov i o ďalšie rizikové faktory (typ HPV infekcie) či využitie nových možností predikcie rizika ochorenia vo vzťahu k niektorým genetickým faktorom tak, ako je táto možnosť v súčasnosti využívaná v predikcii rizika vzniku karcinómu prsníka [30, 31] či karcinómu močového mechúra [23]. V neposlednom rade nielen možnosti predikcie vzniku ochorenia, ale hlavne – ak už ochorenie vzniklo – vzájomná korelácia cytológie, histológie a lokálnej expresie onkoproteínov umožní pomocou pochopenia molekulovej podstaty mechanizmu interakcie medzi tumorsupresorickými génmi (p53, RB, p73) a virálnymi onkoproteínmi (E6, E7) celý proces cervixovej karcinogenézy a stupeň jej závažnosti pre dané štádi um premalígnej lézie [1].

Poďakovanie

Autori práce ďakujú všetkým ženám, ktoré sa zúčastnili tejto štúdie, ako i zdravotnému a laboratórnemu personálu pri získavaní potrebných informáci í a výsledkov.

MUDr. Karol Brányik

Gynekologicko‑pôrodnícke oddelenie NsP Dunajská Streda