ICTP marker a karcinóm prsníka s mts do kostí – naše skúsenosti

ICTP marker and breast cancer with bone metastases – our experience

Breast cancer is the most common cancer in the female population. In spite of much progress in diagnostics and treatment, metastases frequently occur, locoregional as well as distant. Early diagnosis of the distant metastases is sometimes problematic. Specific marker plasma level determination represents one of the options currently used for metastases detection. ICTP (carboxy‑terminal telopeptide of type- I collagen) marker is one of the newly available markers. Our outpatient clinic focused on determining the sensitivity and specificity of this marker in detecting bone metastases associated with breast cancer. We examined 138 women. The cohort consisted of asymptomatic women diagnosed with breast cancer in preventive monitoring and/ or treatment without verified metastases or increased CA 15- 3, CEA markers and of women with newly diagnosed breast cancer. With the threshold ICTP plasma level of 5.7 μmol/ ml, the sensitivity of ICTP examination was 64% and specificity 91%. The ICTP marker is one of the newly available markers that is increasingly being used in clinical practice.

Key words:
breast cancer – ICTP – carboxy‑terminal telopeptide of type- I collagen

Autori: V. Bella; E. Zámečníková; E. Minariková; J. Silešová; H. Danielová; E. Rácová
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2010; 14(1): 22-24
Kategória: Původní práce

Súhrn

Karcinóm prsníka je najčastejší karcinóm v ženskej populácii. Aj napriek mnohým diagnostickým a liečebným pokrokom vyskytujú sa časté metastázy, lokoregionálne ako i vzdialené. Včasná diagnostika vzdialených metastáz je niekedy problematická. Pri detekcii metastáz sa okrem iného využívajú aj markery. Jedným z nových možných markerov je marker ICTP (carboxy‑terminal telopeptide of type- I collagen). Na našom oddelení sme zisťovali senzitivitu a špecificitu pri kostných metastázach karcinómu prsníka. V našom súbore sme vyšetrili 138 žien. Súbor pozostával z asymptomatických žien s diagnostikovaným karcinómom prsníka v dispenzarizácii bez dôkazu metastáz alebo so zvýšenými markermi CA 15- 3, CEA a zo žien s novodiagnostikovaným karcinómom prsníka. Senzitivita vyšetrenia ICTP pri stanovenej zvýšenej hodnote nad 5,7 µmol/ ml bola 64 % a špecificita 91 %. Marker ICTP je jeden z možných nových markerov, ktoré sa zavedú do praxe.

Kľúčové slová:
karcinóm prsníka – ICTP – carboxy‑terminal telopeptide of type- I collagen

Úvod

Karcinóm prsníka je najčastejší zhubný nádor v ženskej populácii. Vo vyspelých krajinách sveta tvorí približne ¹/₄–¹/₃ zo všetkých nádorov u žien. Vzdialené metastázy karcinómu prsníka sa často prejavujú u žien s pokročilým zhubným nádorom prsníka. Na druhej strane aj napriek včasnej detekcii karcinómu prsníka a pokročilej terapii dochádza i ku vzdialeným recidívam. Tie sa nachádzajú v akomkoľvek orgáne a prichádzajú aj po mnohých rokoch bezpríznakového ochorenia.

Najčastejší výskyt metastáz do kostí je z karcinómu prsníka, prostaty, pľúc, štítnej žľazy, obličiek. Podstatne nižšia je incidencia kostných metastáz u nádorov gastrointestinálneho traktu a malígneho melanómu. Vzácne sú prejavy kostných metastáz pri meningeómoch, oligodendrogliómoch či meduloblastómoch a sarkómoch mäkkých tkanív. Sekundárne postihnutie skeletu zhubným nádorom sa najčastejšie vytvára hematogénnym rozsevom, ktorý je najčastejší a najdôležitejší z možných spôsobov metastazovania.

Najrozšírenejšie lokality kostných metastáz sú oblasti bohaté na krvotvornú dreň, ktorá je pre vznik metastáz životadárnou pôdou. Podľa tohto pravidla sa dajú predpokladať najčastejšie lokalizácie kostných metastáz v chrbtici; v popredí je lokalita lumbálnej chrbtice, panvové kosti, rebrá, sternum a lebka. V dlhých kostiach sa metastázy nachádzajú v proximálnych častiach. Toto pravidlo však nemožno brať ako jednoznačné, nakoľko výskyt kostných metastáz, aj keď vzácne, je tiež v iných kostných lokalitách. Kostné metastázy karcinómu prsníka predstavujú závažný problém, nakoľko sú spolu s metastatickým postihnutím pľúc a pečene najčastejším prejavom generalizácie nádorového ochorenia. Ich výskyt znamená výrazné zhoršenie prognózy samotného nádorového ochorenia a závažnú traumu z hľadiska podpornej funkcie skeletu. Nesie so sebou systémovú odozvu a do popredia sa dostáva aj psychická trauma samotného pacienta. Subjektívne dominuje bolesť, zhoršený pohyb, až obmedzenie pohybu a symptómy z patologickej fraktúry. Kostnú resorbciu sprostredkujú osteoklasty, ktoré vychádzajú cez granulocyto-monocytárny prekurzor z pluripotentnej kmeňovej krvnej bunky. Aktivácia osteoklastov je zodpovedná za deštrukciu kosti spôsobenú kostnými metastázami a uvolnenia kalcia do cirkulácie, čo môže viesť k hyperkalcémii. Ak však kostná deštrukcia prevažuje, čo je častejší prípad, lézie sa javia ako lytické. Pri karcinóme prsníka sa veľmi často diagnostikujú lézie osteolytické, menej často osteoblastické a zmiešané metastatické lézie [3,6,20].

Diagnostika kostných metastáz

Sekundárne postihnutie skeletu ďaleko prevyšuje incidenciu primárnych kostných nádorov, avšak pre problémy diagnostické ako i problémy so stanovením kostných metastáz post mortem je incidencia kostných metastáz v rôznych súboroch rôznorodá [3,24]. K čiastočnému zlepšeniu detekcie kostných metastáz došlo po zavedení scintigrafického vyšetrenia, vyšetrenia počítačovou tomografiou a magnetickou rezonanciou [2–5,15–16].

Metastázy do kostí sa často diagnostikujú až v symptomatickom štádiu ochorenia. Pri diagnostike kostných metastáz sa využívajú zobrazovacie metódy ako i biochemické vyšetrenia. V období kostného metastatického postihnutia je možné v sére ako i v moči detekovať mnohé markery kostného metabolizmu. Markery kostného metabolizmu môžeme deliť na tzv. markery osteoformácie a osteorezorbcie. Pri diagnostike metastáz a recidív karcinómu prsníka sa najčastejšie využívajú markery CA 15-3 a CEA. Jedným z možných biochemických vyšetrení, ktoré je určené na detekciu metastáz do kostí, je vyšetrenie krvi na marker carboxy‑terminal telopeptide of type-I collagen (ICTP) [1,4,7–8,11–14,17,19,21–23,25].

Materiál a metodika

V našej prospektívnej štúdii sme u 138 onkologických pacientok s diagnózou karcinómu prsníka a u žien v dispenzarizácii s karcinómom prsníka vykonali vyšetrenie séra na ICTP. Vzorka obsahujúca neznámé množstvo stanovenej látky sa zmiesi so štandardným množstvom peroxidázi označenej ICTP. Značený a neznačený antigén potom súťažia o väzbu na obmedzený počet vysoko afinitných väzobných miest primárnej protilátky. K sekundárnej protilátke, pripravenej proti primárnej protilátke a naviazané na jamky mikrotitračnej dostičky, sa viaže komplex antigén-protilátka a dochádza k separácii naviazaného a voľného antigénu. Po vymytí voľného antigénu sa stanoví koncentrácia značeného ICTP v reakčnej zmesi, ktorá je nepriamo úmerná koncentracii ICTP vo vzorke. Po inkubácii so substrátom je premerané množstvo značeného ICTP. Koncentrácia sa vypočítá z kalibračnej krivky meranej súčasne s neznámymi vzorkami [9–10].

Vyšetrenie sme vykonali u asymptomatických pacientok, 42 (30%) novodiagnostikovaných pacientok s karcinómom prsníka s tumorom nad 50mm, u ktorých bol vykonaný kompletný staging (gamagrafia skeletu a CT vyšetrenie hrudníka, abdomenu a malej panvy), 58 (42%) pacientok so zvýšenými hodnotami markerov, kde sme taktiež vykonali vyšetrenie hrudníka, abdomenu a malej panvy computerovou tomografiou a gamagrafiu skeletu, 38 (28%) asymptomatických pacientok v dispenzarizácii, s normálnymi hodnotami markerov, bez vyšetrenia zobrazovacími diagnostickými metódami, keď sa symptómy kostných metastáz neprejavili do pol roka. Po vyšetrení sme všetky pacientky rozdelili do skupiny s kostnými metastázami a do skupiny bez dôkazu kostných metastáz. Štúdia prebehla: január – december 2007. Medián veku pacientok v čase našej štúdie bol 56 rokov (37–79 rokov).

Hodnotu hladiny vyšetrenej ICTP sme korelovali s výsledkami zobrazovacích metód (gamagrafia skeletu, rtg kostí ev. magnetickej rezonancie a computerovej tomografie) v zmysle metastázy do kostí alebo bez dôkazu metastázy do kostí. Na základe výsledkov sme vypočítali SE (senzitivita), SP (špecificita), PPV (pozitívna prediktívna hodnota) a NPV (negatívna prediktívna hodnota) vyšetrenia markeru ICTP. Štatistickým výpočtom sme zistili zhodu dvoch stredných hodnôt ICTP pre pacientky s kostnými metastázami karcinómu prsníka a ženy bez príznakov kostných metastáz karcinómu prsníka pomocou t‑testu.

Výsledky

V rámci našej štúdie sme vyšetrili ICTP u 138 pacientok. Z asymptomatických pacientok s histologicky dokázaným karcinómom prsníka (dispenzarizované, so zvyšujúcimi sa markermi, a novodiagnostikované pacientky v III. klinickom štádiu ochorenia) sa vytvorili dve skupiny pacientok. 21 pacientok s dokázanými kostnými metastázami a 117 pacientok bez dôkazu kostných metastáz. Z nameraných hodnôt sme vytvorili ROC krivku a následne sme ju porovnali aj s ROC krivkou z MOÚ Brno [8] (graf 1). Obe ROC krivky sú veľmi podobné. Následne z hodnôt ICTP v sére sme vypočítali SE a SP vyšetrenia. Zistili sme hodnoty SE a SP pre ICTP u kostních metastáz karcinómu prsníka pre niekoľko hodnôt ICTP v sére (tab. 1). Pri zvýšení hodnôt SE sa znižovala hodnota SP. V literatúre odporúčaná hladina ICTP v sére na identifikáciu kostných metastáz nad 5,3 μg/ml mala 64% SE a 89% SP, PPV 58% a NPV 91%. Pri výške hladiny nad 4,3 μg/ml bola SE 91%, SP 69%, PPV 42% a NPV 97%. Pri výške hladiny nad 5,7 μg/ml bola SE 64%, SP 89%, PPV 64% a NPV 91%.

**Graf 1. Krivka pre ICTP u karcinómu prsníka v MOÚ Brno a OÚsA Bratislava.**

**Tab. 1. Senzitivita (%), špecificita (%), pozitívna prediktívna a negatívna prediktívna hodnota (%) pri rôznych hodnotách ICTP.**

Štatistickým výpočtom sme testovali zhody dvoch stredných hodnôt ICTP pre pacientky s kostnými metastázami karcinómu prsníka a ženy bez príznakov kostných metastáz karcinómu prsníka. Hodnota funkcie t‑testu (p-hodnota) vyšla 0,03921. Nakoľko hodnota vyšla menej ako 0,05, znamená to dôvod zamietnuť nulovú hypotézu a prijať alternatívnu hypotézu o rozdielnych stredných hodnotách ICTP pre ženy s kostnými metastázami karcinómu prsníka a ženy bez dôkazu kostných metastáz pri karcinóme prsníka.

Záver

Vyšetrenie ICTP v sére pacientok má svoje pravdepodobné opodstatnenie v klinickej praxi. Po štúdii s väčším množstvom pacientok je nutné určiť algoritmus tohto vyšetrenia – asymptomatické pacientky pri pokročilom ochorení, pri follow‑up, pri zvýšení markerov CA 15-3, CEA, TPS alebo pri symptomatických pacientkách či pri liečbe kostných metastáz.

doc. MUDr. Vladimír Bella, Ph.D.¹
Mgr. Erika Zámečníková¹
MUDr. Eva Mináriková¹
MUDr. Jozefína Silešová¹
Henrieta Danielová¹
ing. Eva Rácová²
¹ Mamologické oddelenie,
Onkologický ústav sv. Alžbety, Bratislava
² Imunologické oddelenie,
Onkologický ústav sv. Alžbety v Bratislave
vbella@ousa.sk

Zdroje

1. Ailgaard N, Bentzem SM, Nielsen JL et al. Serum markers of bone metabolism in multiple myeloma: prognostic value of the carboxy‑terminal telopeptide of type I collagen (ICTP). Br J Haematol 1997; 96(1):103– 110.

2. Berruti A, Dogilotti L, Gorzegno G et al. Differential patterns of bone turnover in relation to bone pain and disease extent in bone in cancer patients with skeletal metastases. Clin Chem 1999; 45: 1240– 1247.

3. Boxer DI, Todd CE, Coleman R et al. Bone secondaries in breast cancer: the solitary metastasis. J Nucl Med 1989; 30(8): 1318– 1320.

4. Chrapko BE, Nocun A, Gołębiewska R et al. Bone turnover markers and bone scintigraphy in the evaluation of skeletal metastases. Nuclear Medicine Review 2005; 8(2): 100– 104.

5. Dose‑Schwarz J, Mahner S, Schirrmacher S et al. Detection of metastases in breast cancer patients: comparison of FDG PET with chest X‑ray, bone scintigraphy and ultrasound of the abdomen. Nuklearmedizin 2008; 47(3): 97– 103.

6. Galasko CSB. The anatomy and pathways of skeletal metastases. In Weiss L, Gilbert AH. Bone Metastase. Boston, MA: G. K. Hall, 1981: 49– 63.

7. Jakob C, Liebisch P, Egerer K et al The Bone Resorption Marker Serum- ICTP and the Circulating Proteasome Levels Separate ISS- Stages 1– 3 and Are the Most Powerful Prognostic Factors for Overall Survival in Newly Diagnosed Symptomatic Multiple Myeloma. Blood 2007; 110(11), November 16.

8. Kapustzová M, Krejčí E, Vočková J. Kostní marker ICTP v diagnostice kostních metastáz. CD, SEKCAMA 2006.

9. Kapustová M, Schneiderka P, Pjajková D et al. Kostní metastázy u karcinomu prsnu. OKB a Onkologická klinika FN Olomouc (sborník abstrakt str. 111). 19.– 21. 10. 2006 Jihočeské onkologické dny.

10. Kapustová M, Cwiertka K, Minařík J et al. Význam kostního markeru – ICTP v diagnostice kostních metastáz. OKB a Onkologická klinika FN Olomouc (sborník abstrakt str. 23). 8. 12. 2006 Prediktivní a experimentální onkologie, ROC Olomouc

11. Keskikuru R, Kataja V, Kosma VM et al. Preoperative high type I collagen degradation marker ICTP reflects advanced breast cancer. Anticancer Res. 1999, Sep- Oct; 19(5C): 4481– 4484.

12. Koizumi M et al. Bone metabolic markers in the evaluation of bone scan flare phenomen in bone metastase of breast cancer. Clin Nucl Med 1999; 24(15): 15– 20.

13. Koizumi M, Yamada Y, Takiguchi T et al. Bone metabolic markers in bone metastases. J Cancer Res Clin Oncol 1995; 121: 9– 10.

14. Koizumi M, Matsumoto S, Takahashi S et al. Bone Metabolic Markers in the Evaluation of Bone Scan Flare Phenomenon in Bone Metastases of Breast Cancer. Clin Nucl Med 1999; 24(1): 15– 20.

15. Krasnow AZ, Hellman RS, Timins ME et al. Diagnostic bone scanning in oncology. Semin Nukl Med 1997; 27(2): 107– 141.

16. Kwai AH, Stomper PC, Kaplan WD. Clinical significance of isolated scintigraphic sternal lesions in patients with breast cancer. J Nucl Med 1988; 29(3): 324– 328.

17. Maemura M et al. Serum concentration of pyridinoline cross‑linked carboxyterminal

telopeptide of type I collagen in patients with metastatic breast cancer. Oncol Rep 2000; 7(6): 1333– 1338.

18. Nekulová M, Šimíčková M, Petráková K et al. N- (amino) propeptid prokolagenu 1 (P1 NP) a kostní metastázy karcinomu prsu. Sborník přednášek. Diagnostia a léčba karcinomu prsu. XIII. Jihočeské onkologické dny. Český Krumlov 19.– 21. 10. 2006, 114– 115.

19. Risteli J et al. Radioimmunoassay for the pyridinoline cross‑linked carboxyterminal telopeptide of type I collagen: A new serum marker of bone resorption. Clin Chem 1993; 39: 635– 640.

20. Sherry MM, Greco FA, Johnson DH et al. Metastatic breast cancer confined to skeletal system. An indolant disease. Am J Med 1986; 81(3): 381– 386.

21. Shimozuma K, Sonoo H, Fukunaga M et al. Biochemical markers of bone turnover in breast cancer patients with bone metastases: A preliminary report. Jpn J Clin Oncol 1999; 29(1): 16– 22.

22. St Clair EW, Moak SA, Wilkinson WE et al. A cross sectional analysis of 5 different markers of collagen degradation in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1998; 25(8): 1472– 1479.

23. Tähtelä R, Tholix E. Serum concentrations of type I collagen carboxyterminal telopeptide (ICTP) and type I procollagen carboxy- and aminoterminal propeptides (PICP, PINP) as markers of metastatic bone disease in breast cancer. Anticancer Res 1996; 16(4B): 2289– 2294.

24. Tubiana- Hulin M. Incidence, prevalence and distribution of bone metastasis. Bone 1991; 12(Suppl 1): 9– 10.

25. Ylisirniö S, Höyhtyä M, Mäkitaro R et al. Elevated Serum Levels of Type I Collagen Degradation Marker ICTP and Tissue Inhibitor of Metalloproteinase (TIMP) 1. Clinical Cancer Research 2001; 7(6): 1633– 1637.