Avastin v 1. linii léčby metastatického karcinomu prsu – naše zkušenosti: kazuistika

Avastin in first-line treatment of metastatic breast cancer – our experiences: case report

Objective:
The review presents group of patients treated at the Oncology Clinic of the 2nd Faculty of Medicine and the Faculty Hospital Motol in Prague with combination of bevacizumab + paclitaxel in the first line of metastatic breast cancer in the last 12 months (September 2012 – September 2013) and assesses effectiveness, profile and side effects of therapy including impact on life quality.

Characteristics:
8 female patients with metastatic „triple negative“ breast invasive ductal carcinoma aged 34–68 years, median age 46 years, after adjuvant oncology therapy and subsequent relapse to distant organs; 1 patient had primary generalization, but for internal comorbidity was not suitable for anthracycline therapy, 2 patients completed rebiopsy to confirm histology. Other patients did not have rebiopsy due to less than 6 months period from administered adjuvant therapy. All patients were in good biological status ECOG 0–1. Metastases located in the liver, bone, lymph nodes, lungs, contralateral breast, CNS, retina, peritoneal cavity and ovary.

Methods:
paclitaxel + bevacizumab administered in 4 week mode – paklitaxel 90 mg/m² D 1,8,15 a bevacizumab 10 mg/kg D 1 a 15 with steron, corticosteroid and antihistamine premedication.

Results:
Patients completed total of 67 chemotherapy cycles, median was 5 cycles: the highest number of cycles was 18, the lowest 3 cycles; from the 9th of September 2012 to the 31st of August 2013. Dosage of paclitaxel and bevacizumab was reduced by 25% in one patient for G3 neutropenia after the first cycle of chemotherapy. The longest duration of treatment until disease progression was 18 months, 3 months the shortest, with 4 months median. G3 haematotoxicity has been observed in only one case, anemia, proteinuria and neuropathy reached up to G2. The most severe side effect was bleeding from the gastrointestinal tract which ocurred in the longest treated patient (after 18 cycles) and it was reason to terminate the therapy. Currently, 4 patients have terminated the therapy for disease progression and 3 of them have already died, 4 patients continue with the therapy in the same mode and without reduction in dosage. Positive evaluation of therapeutic tolerance has been confirmed by all female patients and life quality has been maintained as well. Accurate statistical analysis with PFS and OS assessement is imposible due to the small group of patients with short period of time after the therapy.

Key words:
Avastin^® – bevacizumab – metastatic breast cancer – first-line treatment

Autori: Vlastimila Čmejlová; Kateřina Kubáčková; Petra Pokorná; Darja Šustrová; Jana Prausová
Pôsobisko autorov: Onkologická klinika 2. LF a FN Motol, Praha, přednostka doc. MUDr. Jana Prausová, Ph. D., MBA
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2013; 17(4): 319-322
Kategória: Onkogynekologie: Kazuistika

Súhrn

Cíl:
Sdělení prezentuje soubor pacientek léčených na Onkologické klinice 2. LF a FN Motol v Praze za posledních 12 měsíců (září 2012 – září 2013) kombinací bevacizumab + paklitaxel v 1. linii metastatického karcinomu prsu a hodnotí účinnost terapie, profil a intenzitu vedlejších účinků včetně kvality života.

Charakteristika souboru:
8 pacientek s metastatickým „triple negativním“ invazivním duktálním karcinomem prsu ve věku 34–68 let, medián věku 46 let po adjuvantní onkologické léčbě a následném relapsu do vzdálených orgánů; 1 pacientka měla primární generalizaci, ale pro interní komorbidity nebyla vhodná k léčbě antracykliny, 2 pacientky absolvovaly rebiopsii k potvrzení histologie. Ostatní pacientky rebioptovány nebyly pro méně než 6 měsíční odstup od ukončení adjuvantní léčby. Všechny pacientky byly v dobrém biologickém stavu ECOG 0–1. Metastázy lokalizovány v játrech, skeletu, lymfatických uzlinách, plicích, kontralaterálním prsu, CNS, sítnici, peritoneální dutině a ovariích.

Metodika:
Podáván paklitaxel + bevacizumab v 4týdenním režimu – paklitaxel 90 mg/m² D 1,8,15 a bevacizumab 10 mg/kg D 1 a 15 s premedikací setrony, kortikoidy a antihistaminiky.

Výsledky:
od 1. 9. 2012 k 31. 8. 2013 absolvovaly pacientky celkem 67 cyklů chemoterapie, medián byl 5 cyklů: nejvyšší počet podaných cyklů byl 18, nejnižší 3 cykly. Dávkování paklitaxelu i bevacizumabu bylo redukováno o 25 %pouze u 1 pacientky pro neutropenii G3 po 1. cyklu chemoterapie. Nejdelší doba trvání léčby do progrese onemocnění byla 18 měsíců, nejkratší 3 měsíce, medián 4 měsíce. Hematotoxicita G3 byla zaznamenána pouze v 1 případě, anémie, proteinurie a neuropatie byly maximálně G2. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem bylo krvácení ze zažívacího traktu u nejdéle léčené pacientky (po 18 cyklech) a bylo důvodem k ukončení terapie. V současnosti ukončily léčbu 4 nemocné pro progresi onemocnění a z toho 3 již zemřely, 4 nemocné v léčbě pokračují v nezměněném režimu a bez redukce v dávkování. Tolerance terapie byla všemi pacientkami dosud hodnocena kladně a kvalita života byla zachována. Vzhledem k malému souboru nemocných s krátkým odstupem od léčby nelze provést přesnou statistickou analýzu, která by zhodnotila PFS a OS.

Klíčová slova:
Avastin^® – bevacizumab – metastatický karcinom prsu – první linie léčby MBC

Úvod

Karcinom prsu je jednoznačně nejčastější zhoubné onemocnění u žen s incidencí 120/100 000. I přes narůstající incidenci se mortalita tohoto onemocnění nemění, naopak v posledních letech spíše nepatrně klesá. Příčinou tohoto jevu je vliv screeningu přinášející záchyt časných stadií karcinomu, adjuvantní léčba a pokroky v cílené léčbě. Metastatický karcinom prsu (MBC – metastatic breast cancer) je však stále nevyléčitelné onemocnění a cílem léčby je prodloužení života pacientky při zachování, nebo zlepšení jeho kvality.

Podle posledních poznatků je karcinom prsu vysoce heterogenní onemocnění s odlišnou prognózou i odezvou na léčbu. V současnosti rozlišujeme 5 základních podskupin – luminal A, luminal B, breast like, basal-like a HER2-pozitivní. Nádory s negativními hormonálními receptory a HER2-negativitou, které se označují jako „triple negativní“ (TN) mají špatnou prognózu a velmi omezené léčebné možnosti, které představují prakticky pouze chemoterapii. TN-karcinomy prsu reprezentují cca 10–17 % všech karcinomů prsu a většina z nich (80–90 %) exprimuje basal-like genotyp. Vyskytují se hlavně u mladších pacientek, často nosiček mutace BRCA1. Klinicky se jedná o agresivní nádory s vysokým rizikem vzdálených metastáz (orgánové a mozkové metastázy) ve srovnání s ostatní populací pacientek, u nichž je medián doby od diagnózy onemocnění do rekurence 18,8 měsíce vs 30,7 měsíce u pacientek s non-TN-karcinomem prsu (HR 2,6; p < 0,0001). Doba od diagnózy do úmrtí je také kratší – 7,5 měsíce vs 17,5 měsíce u non-TN-karcinomu prsu (HR 3,2; p < 0,0001).

Pacientky s „triple negativním“ metastatickým karcinomem prsu vykazují zvýšenou hladinu VEGF (vascular endothelial growth factor), což je spojeno se snížením DFS (disease free survival) a PFS (progression free survival).

Bevacizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF), který je nejdůležitějším proangiogenním faktorem ve vývoji nádoru. Bevacizumab je první inhibitor angiogeneze, který prokazatelně zpomaluje progresi metastatického onemocnění pacientů s karcinomem.

V současné době je schválen v Evropě a Spojených státech amerických v kombinaci s chemoterapií pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu, nemalobuněčného karcinomu plic a v kombinaci s interferonem u renálního karcinomu, v Evropě dále k léčbě pokročilého karcinomu ovaria a ve Spojených státech jako monoterapie u recidivujícího glioblastomu.

V roce 2008 byl americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválen bevacizumab pro léčbu metastatického karcinomu prsu na základě multicentrické studie Eastern Cooperative Oncology Group (E 2100), která prokázala významné prodloužení přežití bez progrese (PFS) ve skupině chemoterapie s bevacizumabem. Podobně bylo PFS prodlouženo ve studiích AVADO (kombinace s docetaxelem) či RIBBON-1 a RIBBON-2 (první a druhá linie) při kombinaci bevacizumabu s libovolně zvolenou chemoterapií. Ve společné analýze výsledků těchto studií přidání bevacizumabu k chemoterapii signifikantně prodloužilo medián PFS, ale nikoli overall survival (OS). Také nadměrná toxicita a menší prodloužení přežití, než bylo původně očekáváno, vedlo v roce 2011 FDA k odejmutí schválení bevacizumabu v indikaci léčby metastatického karcinomu prsu v první linii. Vzhledem ke skutečnosti, že naprostá většina léků pro první linii metastatického karcinomu prsu byla registrována pouze na podkladě zlepšení přežití bez progrese (bez statisticky významného celkového prodloužení přežití) Evropská medicínská agentura (EMEA) v únoru 2011potvrdila registraci kombinace bevacizumabu s paklitaxelem pro první linii léčby metastatického karcinomu prsu.

Bevacizumab v kombinaci s paklitaxelem statisticky významně prodlužuje PFS – 11,8 měsíce oproti 5,9 měsíců u paklitaxelu samotného. Přidání bevacizumabu k chemoterapeutickým režimům neznamená navýšení toxicity. Přesto nejvýznamnějšími nežádoucími účinky bezvacizumabu jsou hypertenze, arteriální a žilní tromboembolizmus, proteinurie, gastrointestinální krvácení, píštěle a perforace. V současné době není znám prediktivní faktor odpovědi na léčbu bevacizumabem ani podskupina pacientek, které by měly z léčby největší prospěch. Předpovědní markery nejsou vzhledem k nákladnosti těchto terapií pouze klinicky nezbytné, ale též ekonomicky potřebné. Do řady studií s bevacizumabem byly proto začleněny rozsáhlé programy ke zkoumání biomarkerů, ale dosud nebyl validován žádný marker předpovídající výsledek léčby bevacizumabem.

Cíl sdělení

Cílem našeho sdělení je prezentace souboru pacientek léčených na našem pracovišti za posledních 12 měsíců (9/2012 – 9/2013) kombinací bevacizumab + paklitaxel v první linii MBC. Byla hodnocena účinnost terapie, profil a intenzita vedlejších účinků včetně kvality života.

Charakteristika souboru

Soubor tvořilo 8 pacientek ve věku 34–68 let, medián věku 46 let, s diagnózou metastatického „triple negativního“ invazivního duktálního karcinomu prsu, které absolvovaly adjuvantní onkologickou léčbu, a došlo u nich k relapsu do vzdálených orgánů. Pouze 1 pacientka měla primárně generalizace, ale pro interní komorbidity nebyla vhodná k léčbě antracykliny. 2 pacientky absolvovaly rebiopsii k potvrzení histologie. Ostatní pacientky rebioptovány nebyly pro méně než 6měsíční odstup od ukončení adjuvantní léčby. Všechny pacientky byly v dobrém biologickém stavu ECOG 0–1. Metastázy měly lokalizovány v játrech (4 případy), ve skeletu (2 případy), v lymfatických uzlinách (3 případy), v plicích (3 případy), v kontralaterálním prsu (1 případ), v CNS (1 případ), v sítnici (1 případ), v peritoneální dutině (1 případ) a v ovariu (1 případ).

Metodika

Pacientkám byl podáván paklitaxel v kombinaci s bevacizumabem ve 4týdenním režimu: paklitaxel 90 mg/m² – D 1,8,15 a bevacizumab 10 mg/kg – D 1 a 15 s premedikací setrony, kortikoidy a antihistaminiky.

Výsledky

Od 1. 9. 2012 do 31. 8. 2013 absolvovaly pacientky celkem 67 cyklů chemoterapie, medián je 5 cyklů. Nejvyšší počet podaných cyklů byl 18, nejnižší počet 3 cykly. Redukce dávkování paklitaxelu i bevacizumabu byla provedena pouze u 1 pacientky pro neutropenii G3 po 1. cyklu chemoterapie, a to o 25 %. Nejdelší doba trvání léčby do progrese onemocnění byla 18 měsíců, nejkratší 3 měsíce, medián 4 měsíce. Hematotoxicita G3 byla zaznamenána pouze v jednom případě, anémie, proteinurie a neuropatie byly maximálně G2. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem bylo krvácení ze zažívacího traktu u nejdéle léčené pacientky (po 18 cyklech) a bylo důvodem k ukončení terapie. V současnosti 4 nemocné léčbu ukončily pro progresi onemocnění a z toho 3 již zemřely, zbývající 4 nemocné v léčbě pokračují v nezměněném režimu a bez redukce v dávkování. Tolerance terapie byla všemi pacientkami dosud hodnocena kladně a kvalita života byla zachována. Vzhledem k malému souboru nemocných s krátkým odstupem od léčby nelze provést přesnou statistickou analýzu, která by zhodnotila PFS a OS.

Kazuistika

Pacientka ročník 1971 si v lednu 2010 vyhmatala rezistenci v pravém prsu, ale nález byl mamografickým vyšetřením zhodnocen jako benigní a bylo doporučeno sledování v běžných intervalech prevence.

V říjnu 2010 došlo ke zvětšení rezistence a na podkladě mamografického i ultrasonografického nálezu bylo vysloveno podezření na přítomnost maligního tumoru velikosti 5 × 5 cm s axilární lymfadenopatií. Tumor byl bioptován a byla potvrzena přítomnost invazivního duktálního karcinomu se slabě pozitivními estrogenovými receptory u 90 % buněk. Progesteronové receptory byly negativní, s nízkou (5%) proliferační aktivitou Ki67, HER2-protein negativní. Vzhledem k velikosti tumoru a pozitivitě axilárních lymfatických uzlin pacientka absolvovala neoadjuvantní chemoterapii 4krát AC (adriamycin, cyklofosfamid) + 4krát docetaxel, po které došlo k parciální regresi tumoru v prsu, axilární lymfadenopatie zcela regredovala.

V květnu 2011 byla provedena segmentektomie s exenterací axily, při níž byl histologicky potvrzen invazivní duktální karcinom grade 1 s lymfangioinvazí, silně pozitivními estrogenovými receptory v 90 % buněk, negativními progesteronovými receptory, s nízkou (5%) proliferační aktivitou Ki67.

Ve 4 lymfatických uzlinách byly potvrzeny 2 metastázy, HER2-protein byl negativní, ypT1bypN1.

V červenci až srpnu 2011 byla provedena adjuvantní lokoregionální radioterapie a byla zahájena hormonální terapie kombinací přípravků Tamoxifen + Zoladex. Rok od ukončení lokoregionální léčby byla zjištěna elevace markeru CA 15–3 na 68, CEA bylo v normě. CT břicha prokázalo mnohočetné metastázy v játrech, na CT hrudníku a scintigrafii skeletu metastázy nalezeny nebyly. Biopsie jaterní metastázy prokázala ložisko adenokarcinomu, grade 2, s negativními hormonálními receptory a negativním HER2-receptorem, proliferační aktivitou Ki67 10–15% připouštějící metastatický původ z karcinomu prsu. Pacientka tedy ukončila hormonální terapii a v září 2012 zahájila první linii paliativní terapie přípravky paklitaxel + bevacizumab.

Při 1. a 2. kontrolním přešetření v listopadu 2012 a únoru 2013 byla na CT zaznamenána parciální regrese metastáz v játrech včetně normalizace markerů. Při 3. přešetření v srpnu 2013 (obr) byl nález na CT jater ve srovnání s předchozími vyšetřeními stacionární. Terapie je pacientkou velmi dobře tolerována a vedlejší účinky nebyly pozorovány. Dosud bylo podáno celkem 18 cyklů léčby a kontrolní přešetření je plánováno na listopad 2013. Klinicky je pacientka ve velmi dobrém stavu a pokračuje v léčbě.

Nálezy na CT jater při vstupním vyšetření před zahájením léčby (A) a při kontrolním vyšetření (B) po 1 roce kombinované onkologické léčby (obrázky publikovány s laskavým svolením Diagnostic Center Mediscan Praha a Kliniky zobrazovacích metod FN v Motole)

Závěr

Kombinace paklitaxel s bevacizumabem v první linii metastatického HER2-negativního karcinomu prsu je účinná, bezpečná a pacientkami s tímto typem nádoru velmi dobře tolerovaná.

Doručeno do redakce dne 22. října 2013

Přijato po recenzi dne 18. listopadu 2013

MUDr. Vlastimila Čmejlová

Vlastimila.Cmejlova@fnmotol.cz

Onkologická klinika 2. LF a FN Motol, Praha

www.fnmotol.cz

Zdroje

1. Robert NJ, Diéras V, Glaspy J et al. RIBBON-1: Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29(10): 1252–1260.

2. Miles DW, Chan A, Dirix LY et al. Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. 32nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium Location: San Antonio, TX DEC 09–13, 2009. J Clin Oncol 2010; 28(20): 3239–3247.

3. Miller K, Wang M, Gralow J et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007; 357(26): 2666–2676.

4. Petráková K. Avastin v léčbě karcinomu prsu. Klin Onkol 2011; 24(2): 101–105.

5. Lambrechts D, Lenz H-J, de Haas S et al. Markers of response for the antiangiogenic agent bevacizumab. J Clin Oncol 2013; 31(9): 1219–1230.

6. Petráková K, Palácová M, Vyskočil J, Macková D. Triple negativní karcinom prsu – chemorezistentní onemocnění? In: Edukační sborník: XXXIV. Brněnské onkologické dny a XXIV. Konference pro sestry a laboranty. Masarykův onkologický ústav: Brno 2010; 6: 26–27. Dostupné z WWW: < http://toc.nkp.cz/NKC/201006/contents/nkc20102110841_1.pdf>.

7. Tesařová P et al. Triple negativní karcinom prsu a možnosti jeho léčby. AT Mediprint: Praha 2013.