Možnosti terapie kondylomat formou imunomodulačního preparátu Isoprinosine

Súhrn

Condylomata acuminata představují významný epidemiologický problém, a to zejména v teenagerovské populaci. Podstatou onemocnění je infekce tzv. lidským papilomavirem – HPV. Lidský papilomavirus neumíme léčit, proto terapie kondylomat většinou probíhá pouze formou lokální destrukce bradavic a nijak neřeší kauzální podstatu onemocnění. I samotné odstranění kondylomat, zejména při větším rozsahu onemocnění, může být obtížné a zdlouhavé, stejně tak jako i následné hojení pacienta, nezřídka komplikované časnými recidivami. Jakýkoliv nový preparát, který rozšíří možnosti terapie tohoto nepříjemného onemocnění, je velkým přínosem. Celkově působící imunomodulační preparát Isoprinosine je z tohoto pohledu velká naděje pro pacienty, a to zejména pro jeho systémové působení s efektem na všechny kožní a slizniční povrchy, pro jeho šetrnost vůči pacientovi, ale především pro jeho předpokládanou schopnost snížit procento recidiv. Na ambulanci onkogynekologické prevence při porodnicko-gynekologickém oddělení Městské nemocnice Ostrava a jejím přidruženém laserovém pracovišti jsme sledovali efekt léčby Isoprinosinem v klinické praxi a výsledky jsou velmi nadějné. Na základě našich pozorování se rovněž snažíme dát návod, jak lék používat, v jaké dávce a jak dlouho. Pro zajímavost uvádíme 1 kazuistiku i s fotodokumentací, v níž jsme léčbu Isoprinosinem využili s velmi dobrým efektem.

Klíčová slova:
HPV – inosinum pranobexum – Isoprinosine – kondylomata

Úvod

Infekce lidským papilomavirem (HPV) patří k velmi frekventovanému onemocnění a jde o vůbec nejčastější sexuálně přenosnou chorobu [5]. HPV dělíme na LR (low risk) a HR (high risk) typy podle míry jejich schopnosti měnit zdravé tkáně v prekancerózy a následně zhoubný nádor. Promořenost HPV v populaci sexuálně žijících jedinců do 30 let je vysoká a konkrétně u žen ve věku 25 let se výskyt HR typů HPV udává kolem 25 % [9]. U většiny nakažených jedinců se infekce do roka spontánně vyléčí a ke klinickým projevům u nich nedojde. Prodělaná infekce však k vytvoření imunity proti HPV nevede, proto opakovaná reinfekce je možná a nebývá řídká. K nejčastějším projevům HPV infekce patří tzv. genitální bradavice. K dalším projevům patří přednádorové a nádorové změny na celé řadě slizničních a kožních povrchů. V prvé řadě je to děložní hrdlo, na němž byl vir HPV poprvé objeven a diagnostikován jako kauzální příčina zhoubného nádoru děložního čípku. Zejména v poslední době se však rozšiřují poznatky o dalších lokalitách, v nichž HPV významně přispívá ke vzniku zhoubného nádoru. Jedná se zejména o anální otvor, vulvu, pochvu, penis, dutinu ústní a hrtan.

Condylomata acuminata

Condylomata acuminata (anogenitální bradavice) jsou nejčastějším projevem HPV infekce. Postihují jak muže, tak i ženy. Vyskytují se v celém věkovém spektru, ale nejčastější výsev zaznamenáváme v teenagerovské populaci. Jedná se o vesměs benigní nádory vycházející z epitelu, většinou ve formě různě velkých a často špičatých bradavic rostoucích solitárně, v trsech či splývající v plošné léze, často velikého rozsahu. Rostou nejčastěji na zevním genitálu a perianálně. U žen se rovněž vyskytuji v pochvě a na děložním hrdle. V České republice toto onemocnění nepatří mezi povinně hlášené, proto jeho přesnou incidenci neznáme, ale pohybuje se kolem 1% [3]. Při odhadech vycházíme z některých studií v ČR a ze zahraničních zdrojů, např. v Anglii je výskyt tohoto onemocnění evidován a jsou i dobře zdokumentovány náklady na jeho léčbu. Průměrná cena léčby na pacienta v Anglii je 113 liber, což představuje roční výdaj 16,8 milionů liber na léčbu anogenitálních kondylomat, a to lze jistě považovat za nezanedbatelnou položku [3]. Pokud pomineme finanční náklady spojené s léčbou kondylomat, nelze opomenout problematiku zdravotní a epidemiologickou. Kondylomata většinou nejsou pro pacienty riziková v oblasti přednádorových a nádorových změn, ale vzhledem ke svému často až „odpudivému“ vzhledu významně ovlivňují sexualitu postiženého jedince a rovněž jeho sebehodnocení. Absolutní frustraci pak pacientům přináší recidiva tohoto onemocnění, která se objevuje nezřídka, a pokud se vyskytne v ještě nezhojených plochách, svůj stav pacient považuje za beznadějný.

Léčba

Kondylomata jsou jedním z projevů infekce virem HPV, proto jejich kauzální léčba neexistuje a recidivy bývají velmi časté. Při jejich léčbě jde vesměs o lokální destrukci či snesení viditelných bradavic, a to různými formami. Nejčastěji jde o mechanické odstranění (snesení lžičkou, excize, laser…), nezřídka však používáme i chemické látky, které výrůstky odstraní, často však za cenu současného podráždění okolní tkáně. Chemické látky lze téměř výhradně použít na kožní povrch, na sliznicích jsou zapovězeny. Výsev kondylomat bývá často mnohotný a odstranění může být zdlouhavé, obtížné a hojení bývá provázeno bolestivostí a diskomfortem. Pro maximální efekt můžeme kombinovat více metod současně [10]. Velkým problémem bývá výsev bradavic v hůře dosažitelných lokalitách (pochva, čípek), v nichž chemickou destrukci nelze vůbec provést a mechanické odstranění nemusí být úplné. V těchto případech by suverénní volbou mělo být odstranění laserem, který i v těchto místech dokáže bradavice dokonale odstranit, a to s výborným výsledkem hojení, jeho dostupnost je však v ČR velmi problematická.

Velikou naději pro pacienty představuje tzv. imunomodulační léčba [2,8]. Ta ovlivňuje imunitní systém a stimuluje jej k léčbě HPV, a tím i k eliminaci samotných kondylomat, čímž se značně přibližuje k naší představě o „kauzální“ léčbě. Vzhledem k tomuto principu působení lze očekávat i významné snížení procenta recidiv. Spojením s lokální destrukcí bradavic (nejlépe CO₂ laserem) lze dosáhnout ještě lepších terapeutických výsledků [10]. Nejedná se o potravinový doplněk, ale o léčivo vázané na recept. V současné době jsou na trhu 2 preparáty, jejichž účinek můžeme nazvat jako imunomodulační.

Prvním z nich je preparát ve formě krému, určený k lokální aplikaci s účinnou látkou imiquimod s obchodním názvem Aldara. Jde o lék ze skupiny lokální chemoterapeutika, virostatika. Imiquimod nemá přímo antivirovou aktivitu, jeho hlavní efekt spočívá ve zvyšování produkce alfa-interferonu a dalších cytokinů [6]. Při léčbě tímto preparátem je třeba pacienty velmi dobře informovat o způsobu aplikace. Hlavní nevýhodou je nemožnost aplikace na kondylomata v lokalitách, jako je pochva či děložní hrdlo, a omezená délka aplikace na 16 týdnů v rámci jedné ataky onemocnění [6]. U léčených pacientů nezřídka pozorujeme v místě aplikace lokální reakce. Preparát je známý a gynekology v ČR vcelku běžně užívaný, v této indikaci však není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

Druhým preparátem je perorální léčivo s účinnou látkou inosinum pranobexum a obchodním názvem Isoprinosine.

Inosinum pranobexum – Isoprinosine

Isoprinosine je preparát z farmakoterapeutické skupiny tzv. jiných antivirotik. Jde o syntetický purinový derivát s imunomodulačním a protivirovým účinkem, s dokumentovaným in vivo zřetelným zvýšením oslabené imunitní odpovědi hostitele [7].

Je to lék, který je užíván k léčbě imunodeficientních stavů, často provázených protrahovanými virovými infekty. Z gynekologických indikací má v SPC léčbu kondylomat všech gynekologických lokalit a také léčbu recidivujících genitálních herpetických infekcí [7] (ty však nejsou předmětem tohoto článku). Vzhledem k terapii mířené na HPV-infekci, někteří autoři zkoušejí léčbu Isoprinosinem u pacientů s CIN [1]. Léčbě tímto preparátem bývá velmi dobře snášena s minimem nežádoucích účinků. V průběhu léčby dochází k přechodnému zvýšení hladin kyseliny močové, která se však po ukončení terapie opět brzy normalizuje [2]. Přesto je třeba dbát zvýšené opatrnosti u pacientů, u nichž by tato přechodná elevace mohla způsobit problém (např. pacienti s dnou, urolitiázou atd).

Přestože jde o preparát, který je v klinické praxi dostupný již řadu let, pro gynekologickou obec v ČR je téměř neznámý a používaný jen velmi zřídka. Je to dáno zřejmě malým povědomím o této možnosti léčby, což je však jednoznačně na škodu vzhledem k nezanedbatelnému potenciálu Isoprinosinu [2]. O tom, že jde o lék významný, lze usuzovat také z toho, že v roce 1982 získal v Paříži prestižní Galénovu cenu [4].

Isoprinosine – sledování

Gynekologické oddělení Městské nemocnice Ostrava jako jedno z mála pracovišť v ČR vlastní CO₂ laser. Používáme jej v celé řadě indikací, ale vynikající a často nezastupitelný je zejména v ošetřování HPV asociovaných onemocnění, nejčastěji pak kondylomat. Díky tomu jsou na naše pracoviště referováni pacienti, nejen s tímto onemocněním, ze širokého okolí. Často jde o jedince s rozsáhlým, špatně dostupným a recidivujícím výsevem kondylomat. Ošetření laserem je v těchto případech velmi efektivní s výbornými výsledky hojení. Ošetřujeme jak ženy, tak i muže. Přesto jde stále jen o destrukci lokálních projevů virové infekce a recidivy nebývají vzácné. Proto stále hledáme nové možnosti terapie a snažíme se kombinovat více způsobů léčby s cílem onemocnění trvale eliminovat a zbavit pacienta jeho „noční můry“ definitivně. Ve spolupráci s imunology jsme se dostali k možnosti použití léčiva Isoprinosine. První výsledky léčby byly velmi nadějné. Klinických studií o této léčbě v indikaci kondylomat je však relativně málo, proto jsme se rozhodli ověřit možný přínos preparátu pro gynekologickou praxi na vlastní skupině pacientů. Nekladli jsme si za cíl dosáhnout statisticky významných čísel z rozsáhlého souboru sledovaných pacientů. To by bylo velmi zdlouhavé. Chtěli jsme především získat představu o tom, co lze od této terapie očekávat a zda má smysl ji začít masivněji používat. Rovněž jsme se snažili najít optimální dávkování a racionální délku léčby.

Do našeho sledování jsme zařadili 28 pacientů, z toho 23 žen a 5 mužů. U všech pacientů se jednalo již o minimálně druhou recidivu onemocnění, přičemž 2 pacienti ze sledovaného souboru měli recidivu dokonce již popáté. U většiny nemocných se jednalo o větší rozsah výsevu kondylomat, nikoliv o výsev solitárních výrůstků. Sledování souboru trvalo 14 měsíců.

Úspěšnost léčby byla monitorována pomocí fotodokumentace a pečlivého popisu lokálního nálezu zaznamenaného do zdravotní dokumentace. Pacienti byli v průběhu léčby zváni ke kontrole každé 3–4 týdny. Při prvních pokusech s léčbou Isoprinosinem se ukázalo, že je pacienty velmi dobře snášena a důležité je lék nepoddávkovávat. Proto jsme u většiny pacientů ve sledovaném souboru volili léčbu v dávce 3krát denně 2 tablety (1 tableta obsahuje 500 mg inosinum pranobexum). Existuje i variabilní schéma 3krát denně 2 tablety od pondělí do pátku či 3krát denně 1 tableta, ale podle našich zkušeností se hodí spíše jako udržovací dávka pro prevenci recidivy onemocnění.

V grafu 1 je vidět, jak se nám dařilo eliminovat výsev kondylomat pomocí samotné monoterapie Isoprinosinem. I přes relativně malý počet sledovaných jedinců je 64 % kompletně vyléčených pacientů bez další léčby jistě zajímavým výsledkem a toto číslo potvrzuje optimistická očekávání. Studie ve světě, zabývající se efektem terapie přípravkem Isoprinosine v léčbě kondylomat, ukazují, že úplné vymizení lze očekávat asi u 30 % nemocných (od 23,52 % [2] do 36 % [8]). Ve srovnání s těmito studiemi je náš výsledek až příliš optimistický, což lze přisoudit chybě malých čísel, nicméně potvrzuje, že u významné části pacientů lze skutečně dosáhnout kompletní eliminace kondylomat pouze pomocí této systémové imunomodulační monoterapie. Podstatná je však i ta část pacientů, u kterých došlo jen k částečnému zlepšení. To pak vede k menšímu rozsahu lokálního ošetření a tedy i rychlejší rekonvalescenci. U části pacientů musíme počítat s tím, že se lokální nález nezlepší, nebo výjimečně i zhorší. I přesto je léčba Isoprinosinem vhodná, zejména za účelem snížení pravděpodobnosti recidivy (viz níže).

Dále nás zajímala délka samotné léčby u těch, u nichž se povedlo kondylomata 100% eliminovat (graf 2). Do této délky však již nezahrnujeme eventuální následnou udržovací terapii jako prevenci recidivy. Z grafu vyplývá, že jde spíše o dlouhodobější záležitost trvající týdny a pacienty je třeba o této skutečnosti předem uvědomit. Dosáhneme tím významně lepší kompliance.

V neposlední řadě je důležitý efekt terapie na recidivu onemocnění. Graf 3 ukazuje skutečnost, kterou je třeba pacientům rovněž zdůrazňovat, a to že při terapii Isoprinosinem lze očekávat skutečně významné snížení pravděpodobnosti recidivy onemocnění. V našem sledovaném souboru jsme zaznamenali pouze 1 recidivu. Vzhledem k tomu, že u velké části postižených se onemocnění vrací, je tento fakt nesmírně důležitý.

Kazuistika

Pro představu uvádíme kazuistiku jedné z prvních pacientek, u níž jsme přípravek Isoprinosine s úspěchem použili.

21letá studentka VŠ se k nám dostala pro opakovaný výsev kondylomat zejména na vulvě a perianálně (obr. 1). Byla ošetřena na našem pracovišti CO₂ laserem v celkové anestezii. Délka výkonu byla cca 60 minut (obr. 2). Vzhledem k rozsahu raných ploch bylo hojení velmi komplikované a bolestivé (obr. 3). První 2 měsíce probíhaly kontroly 2–3krát týdně a vzhledem k nutným hygienickým a režimovým opatřením byla pacientka nucena přerušit studium na VŠ. Po přibližně 2 měsících se v nezhojených plochách objevil nový výsev kondylomat, která rapidně přibývala (obr. 4). Do takovýchto hojících se povrchů nelze aplikovat žádnou lokální chemickou destrukční léčbu. Krom toho se v perianální oblasti vytvořil široce přisedlý zánětlivý polyp (obr. 5 a 6) v důsledku mechanického tření protilehlých ošetřených povrchů, kterému nelze zabránit ani při sebepřísnějším klidovém režimu. Frustrace pacientky a tlak její maminky na řešení této situace byly skutečně veliké.

Perianální nehojící plochy jsme začali řešit ve spolupráci se specialistkou na dekubitální potíže Mgr. Janou Maršálkovou, vrchní sestrou Centra hyperbarické medicíny Městské nemocnice v Ostravě, která je špičkovou odbornicí ve svém oboru, což se záhy potvrdilo obnovením hojení s reepitelizací. Zároveň jsme u pacientky zahájili léčbu přípravkem Isoprinosine v dávce 3krát 2 tablety denně. Po zahájení léčby se zastavil růst dalších kondylomat a postupně se zmenšoval i předchozí výsev. Po asi 2 měsících jsme postižení kondylomaty zredukovali o téměř 90 % a zbytek bradavic jsme odstranili laserem, toto ošetření trvalo jen 10 min (obr. 7). Pacientka pokračovala v zajišťovací léčbě přípravkem Isoprinosine dalších 5 měsíců a poté byla naočkována kvadrivalentní vakcínou Silgard. Zůstává v dispenzarizaci a je přibližně 1,5 roku bez recidivy. Výsledek hojení vzhledem k rozsahu a souběžným komplikacím sama považuje za velmi uspokojivý (obr. 8).

Závěr

Na základě výsledků nejen našeho pozorování, ale i studií prováděných ve světě [2,8] lze preparát Isoprinosine zcela jistě označit jako velmi slibný lék určený nejen k léčbě kondylomat. Významně tak rozšiřuje portfolio medikamentů, které je možno v boji s tímto nepříjemným a často recidivujícím onemocněním použít. Zejména v důsledku malého povědomí o tomto léku je však doposud neprávem opomíjen. Přesto by se měl stát součástí léčby kondylomat všech odborností, které se terapií tohoto onemocnění zabývají, zejména však gynekologů a dermatologů. Vzhledem k jeho celkovému imunomodulačnímu efektu se hodí k terapii bradavic ve všech lokalizacích, včetně sliznic, tedy i tam, kde se lokální chemické preparáty nedají použít. Velmi vhodný je také v kombinaci s metodami lokální destrukce bradavic [10].

Stále musíme brát všechna HPV asociovaná onemocnění, a to včetně kondylomat, jako neléčitelná – tzn. nemáme k dispozici účinný lék, který vyléčí HPV, pouze odstraňujeme lokální projevy infekce. Isoprinosine však působí imunomodulačně a posouvá imunitu směrem k léčení HPV infekce samotným nemocným organizmem, a proto se významně přibližuje k naší představě o kauzálním léčení jak samotné HPV infekce, tak i všech HPV asociovaných onemocnění, jakým např. kondylomata jsou.

V současné době je Isoprinosine hrazen z veřejného zdravotního pojištění pouze v případě, že je předepsán alergologem či imunologem. Gynekolog může tento lék rovněž použít, ale pouze za předpokladu, že si jej pacient v plné výši uhradí. Z našich zkušeností jsou pacienti trpící kondylomaty (zvláště ti, co mají výsev opakovaně) natolik frustrováni svým onemocněním, že úhrada tohoto preparátu a délka léčby pro ně není překážkou a jsou ochotni dát prakticky „cokoliv“ za šanci, že se tohoto nepříjemného onemocnění zbaví. Další možností je navázat spolupráci s alergologem či imunologem v příslušném regionu, který bude ochoten se na preskripci alespoň částečně podílet.

Naše pracoviště již používá Isoprinosine jako běžnou součást léčby kondylomat. Množství takto léčených pacientů narůstá, a tím se rozšiřují i naše klinické zkušenosti. Proto si dovolujeme závěrem shrnout naše dosavadní poznatky a navrhnout naše doporučení k léčbě preparátem Isoprinosine.

Doporučení pro klinickou praxi

• Před nasazením terapie je vhodné pacienta dobře poučit a vysvětlit mu, že od terapie přípravkem Isoprinosine očekáváme zmenšení lokálního výsevu kondylomat (někdy až o 100%) a snížení pravděpodobnosti recidivy, to však za cenu léčby trvající zpravidla měsíce. Po dobrém poučení následuje většinou dobrá kompliance.
• Isoprinosine je velmi dobře snášen, zvýšené opatrnosti je třeba u pacientů, pro které může být problém přechodné zvýšení hladiny kyseliny močové (dna, urolitiáza…).
• Isoprinosine je vhodný pro léčbu kondylomat všech lokalizací, velmi vhodný je zejména v případech, v nichž je pravděpodobnost recidivy vysoká.
• Jako optimální dávkování přípravku Isoprinosine se jeví podání 3krát 2 tablet denně p.o.
• V případě, že se lokální výsev kondylomat při doporučené dávce 3krát 2 tablety denně po 2 měsících vůbec nezmění, šance na úspěch samotné monoterapie je malá a je vhodné doplnit léčbu o lokální destrukci kondylomat.
• I při lokální destrukci doporučujeme v léčbě přípravkem Isoprinosine pokračovat minimálně další 2 měsíce pro prevenci recidivy
• Po úspěšné léčbě doporučujeme pacientům očkování kvadrivalentní vakcínou Silgard.

Doručeno do redakce 23. 3. 2015

Přijato po recenzi 20. 4. 2015

MUDr. Michal Mihula

michal.mihula@mnof.cz

Klinické oddělení gynekologie a porodnictví, Městská nemocnice Ostrava

www.mnof.cz