Nehormonální terapie klimakterického syndromu

Non-hormonal therapy of climacteric syndrome

Besides hormone replacement therapy we can use nonhormonal therapy for acute climacteric syndrome. The nonhormonal farmacotherapy is based on fytoestrogens. The influence of fytoestrogens on long term changes from estrogen deficinency has not been confirmed. On opossite side the effect on acute climacteric syndrome is clear. Short overview of possible nonhormonal solution is given with focus on fytoestrogenes.

Key words:
estrogen deficiency – climacteric syndrome – fytoestrogenes – nonhormonal therapy

Autori: Tomáš Fait
Pôsobisko autorov: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2015; 19(2): 123-126
Kategória: Klimakterická medicína: přehledový článek

Súhrn

Pro léčbu klimakterického syndromu existuje kromě standardní hormonální léčby i možnost léčby nehormonální, což bývá opomíjeno. Významnou roli v ní mají fytoestrogeny. Byť nebyl dosud prokázán vliv podávání fytoestrogenů na dlouhodobé změny v důsledku estrogenního deficitu, jejich podávání jednoznačně zmírňuje projevy akutního nedostatku estrogenů. Článek přináší stručný přehled možností nehormonální léčby především se zaměřením na užití fytoestrogenů.

Klíčová slova:
estrogenní deficit – fytoestrogeny – klimakterický syndrom – nehormonální léčba

Úvod– možnosti nehormonální léčby

Akutní klimakterický syndrom lze léčit i nehormonálně. Užívané prostředky různou měrou zlepšují projevy akutního nedostatku estrogenů, ale nemají prokazatelný vliv na dlouhodobé změny v důsledku estrogenního deficitu.

Specifika užívaných nehormonální přípravků

V případech klimakterického syndromu spojeného s hypertenzí a migrenózními bolestmi hlavy lze s úspěchem použít antihypertenziva klonidin, metyldopamin a vazodilatans vinpocetin.

Příznivý vliv na zmírnění návalů byl prokázán i při podávání selektivních inhibitorů vychytávání serotoninu (SSRI) venlafaxin a paroxetin.

Vliv na komplexní zlepšení symptomů akutního klimakterického syndromu mají prokazatelně fytoestrogeny. Nicméně studie prokazující jejich účinek jsou značně nehomogenní. V doporučované dávce jejich účinnost dosahuje nejčastěji hodnot okolo 35 %.

Nefarmakologická léčba

Reflexní elektroanalgezie, lázeňská léčba a fyzické cvičení jsou možnými terapeutickými prvky, které napravují nedostatky v životosprávě a životním stylu bez dostatečné tělesné aktivity.

Fytoestrogeny

Fytoestrogeny jsou nesteroidní rostlinné složky schopné vyvolávat estrogenní efekt. Obvykle se rozdělují na:

izoflavony (daidzein, genistein, biochanin A, formononetin, glycitein)
lignany (sekoizolaricirezinol-diglukosid, matairesinol – prekurzory savčích lignanů enterodiolu a enterolaktonu)
kumestany

Epidemiologická sledování asijských žen, jejichž strava celoživotně obsahuje velké množství fytoestrogenů, ukázala výrazně nižší výskyt akutního klimakterického syndromu, osteoporózy, ale také civilizačních chorob včetně karcinomu prsu. Souvislost mezi spotřebou sóji bohaté na izoflavony a snížením rizika karcinomu prsu je patrná, nicméně je velmi závislá na věku, ve kterém byl příjem sóji zahájen. Naproti tomu jsou sójové izoflavony schopny indukovat růst nádorových buněk prsu u kastrovaných atymických myší.

Při užívání fytoestrogenů je zaznamenáno i významné snížení frekvence a síly návalů jako hlavního příznaku akutního klimakterického syndromu. Například závěry italské studie prokázaly pro dávku 60 mg sójových proteinů denně (76 mg izoflavonů) účinnost na snížení intenzity návalů o 15 % lepší než pro placebo. Nicméně několik dalších studií s dávkami až do 118 mg izoflavonů denně takového úspěchu nedosáhlo.

Sójové izoflavony v kombinaci se sójovými proteiny působí pozitivně na lipidový profil, ale izolované izoflavony tuto vlastnost postrádají. Příznivý účinek sóji na kardiovaskulární systém vedl Severoamerickou menopauzální společnost (North American Menopause Society – NAMS) k doporučení užívat:

pro snižování cholesterolu 50 mg izoflavonů denně
pro udržení pružnosti cévní stěny 40–80 mg izoflavonů denně
pro antioxidační účinek 10 mg izoflavonů denně

Fytoestrogeny stimulují také aktivitu osteoblastů. Ovšem údaje o vlivu na kostní obrat jsou velmi nekonzistentní od nulového ovlivnění až po mírné snížení kostního obratu.

Výrazný rozdíl ve výsledcích studií s fytoestrogeny může při jejich malém rozsahu vysvětlit teorie equol producentů. Genistein i daidzein (obr) jsou podávány v neaktivní formě glykosidů, po požití jsou ve střevě hydrolyzovány bakteriálními β-glukosidázami na aglykony, které se vstřebávají. Daidzein může být dále metabolizován na equol a O-demethylangolenzin, genistein na p-etylfenol a 4-hydroxyfenyl- 2-propionovou kyselinu. Schopnost přeměny daidzeinu na equol je závislá na střevní mikroflóře (např. probiotické kmeny rodu Bifidobacterium) a druhově specifická. V lidské populaci je asi 30–50 % equol producentů – jejich plazmatické koncentrace equolu dosahují hodnot > 83 nmol/l (v moči je hladina vyšší než 1 000 nmol/l). Non-producent má v séru méně než 40 nmol/l.

**Obr. Chemické vzorce genisteinu a daizeinu**

Equol a genistein mají vysokou afinitu k estrogenovým receptorům ER-beta a modulují účinky androgenů.

Endometriální bezpečnost dlouhodobé aplikace fytoestrogenů byla sledována v 5leté prospektivní placebem kontrolované studii, v níž bylo polovině z 376 žen podáváno 150 mg izoflavonů denně. Po 30 měsících nedošlo v biopsiích endometria k žádným změnám, po 5 letech se v léčené skupině objevila u 3,8 % žen hyperplazie endometria.

Hlavním zdrojem fytoestrogenů je sója. V naší přírodě se vyskytují nejvíce v červeném jeteli a vojtěšce v době květu a v jejích naklíčených semenech. Důležitým zdrojem jsou různé druhy ploštičníku, červená vinná réva, obilniny, rýže, jahody, rybíz, česnek, lékořice a datle.

Sójové (Glycine max) boby obsahují lipidy (61 % činí polynenasycené, 24 % mononenasycené a 15 % nasycené mastné kyseliny), sacharidy, proteiny (přibližně z 80 % tvořeny 7S-globulinem β-konglycininem a 11S globulinem glycininem) a mikronutrienty, jež zahrnují izoflavony, fytáty, saponiny, fytosteroly, vitaminy a minerály.

Jetel (Trifolium pratense) obsahuje krom izoflavonů (genistein, daidzein, biochanin A, formononetin) také flavonoidy (quercetin, kaempferol) a malé množství kumestanů.

Včelí preparáty jsou vyrobeny z pylů nebo mateří kašičky. Účinnou látkou jsou opět fytoestrogeny. V doporučených dávkách jsou tyto přípravky neškodné, ale jejich účinnost je blízká placebu.

Extrakt z oddenku ploštičníku hroznovitého (Cimicifuga racemosa, Black cohosh) obsahuje 43 triterpenglykosidů (23-epi- 26-deoxyactein, cimicifugosid, cimiracemosid…) a více než 20 polyfenolů (kyselina kafrová, izoferulová, fukinolová, cimicifugové kyseliny A, B, E a F,…). Mají schopnost inhibovat α-amylázu, karboxypeptidázu a kolagenázu, vykazují protizánětlivý účinek a působí jako přírodní antioxidanty. Důležitou složkou je N(omega)-metylserotonin, který snižuje zpětné vychytávání serotoninu. To by mohlo vysvětlovat ovlivnění klimakterického syndromu. Přítomnost fytoestrogenů v extraktu je kolísavá. CRE (racemosa root extracts) není tedy klasickým fytoestrogenem, jeho účinek je založen na centrálním působení.

Účinnost CRE v léčbě vegetativního klimakterického syndromu byla potvrzena metaanalýzou 9 klinických randomizovaných dvojitě zaslepených studií s redukcí obtíží o 26 % oproti placebu. Nedochází k změnám v plazmatickém profilu pohlavních hormonů, což potvrzuje teorii centrálního působení.

Po kazuistických sděleních o jaterních lézích, které se údajně objevily po užívání CRE, se současné odborné publikace shodují na neutrálním vlivu.

Prakticky nulová stimulace estrogenních receptorů pak umožňuje použít CRE v léčbě klimakterického syndromu například u žen s anamnézou karcinomu prsu.

Proklamovaný účinek na prevenci osteoporózy je možno očekávat pouze u přípravků obsahujících současně vápník a vitamin D (Fytofem tbl, GS Merilin tbl, Bonelit tbl, Estromineral™ tbl, Femikalk tbl).

Některé nové přípravky deklarují obsah psychostimulačních fytofarmak (Fytofem tbl, Bellasin tbl), která by mohla přinést zajímavé možnosti příznivého ovlivnění psychiky perimenopauzálních žen.

Pro léčbu akutního klimakterického syndromu jsou v kombinaci s fytoestrogeny užívány také směsi mikronutrientů – vitaminů, minerálů a stopových prvků (MenopacePhyto tbl). Tyto směsi se užívají i samostatně. Svým složením mají upravovat hladiny těchto látek v krvi menopauzálních žen.

Závěr

Potenciál fytoestrogenů v alternativní terapii akutního klimakterického syndromu je nesporně významný. Jako ideální se jeví vícesložkové přípravky kombinující mírnou selektivní stimulaci estrogenního receptoru s centrálním působením.

Doručeno do redakce 14. 4. 2015

Přijato po recenzi 28. 4. 2015

doc. MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.

tfait@seznam.cz

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN Praha

www.vfn.cz

Zdroje

1. Taku K, Melby MK, Kronenberg F et al. Extracted or synthesized soybean isoflavones reduce menopausal hot flash frequency and severity: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Menopause 2012; 19(7): 776–790.

2. Nappi RE, Malavasi B, Brundu B. Efficacy of Cimicifuga racemosa on climacteric complaints: a randomized study versus low-dose transdermal estradiol. Gynecol Endocrinol 2005; 20(1): 30–35.

3. Bai W, Henneicke-von Zepelin HH, Wang S et al. Efficacy and tolerability of a medicinal product containing an isopropanolic black cohosh extract in Chinese women with menopausal symptoms: a randomized, double blind, parallel-controlled study versus tibolone. Maturitas 2007; 58(1): 31–41.

4. Seidlova-Wuttke D, Hesse O, Jarry H et al. Evidence for selective estrogen receptor modulator activity in a black cohosh (Cimicifuga racemosa) extract: comparison with estradiol-17beta. Eur J Endocrinol 2003; 149(4): 351–362.

5. Qiu SX, Dan C, Ding LS et al. A triterpene glycoside from black cohosh that inhibits osteoclastogenesis by modulating RANKL and TNFalpha signaling pathways. Chem Biol 2007; 14(7): 860–869.

6. Powell SL, Gödecke T, Nikolic D et al. In Vitro Serotonergic Activity of Black Cohosh and Identification of Nω-Methylserotonin as a Potential Active Constituent. J Agric Food Chem 2008; 56(24): 11718–11726.

7. Kennelly EJ, Baggett S, Nuntanakorn P et al. Analysis of thirteen populations of black cohosh for formononetin. Phytomedicine 2002; 9(5): 461–467.

8. Burdette JE, Jianghua Liu J, Chen S et al. Black Cohosh Acts as a Mixed Competitive Ligand and Partial Agonist of the Serotonin Receptor. J Agric Food Chem 2003, 51 (19): 5661–5670.

9. Liggins J, Bluck LJ, Runswick S et al. Daidzein and genistein content of fruits and nuts. J Nutr Biochem 2000; 11(6):326–331.

10. Albert A, Altabre C, Baró F et al. Efficacy and safety of a phytoestrogen preparation derived from Glycine max (L.) Merr in climacteric symptomatology: a multicentric, open, prospective and non-randomized trial. Phytomedicine 2002; 9(2): 85–92.

11. Atkinson C, Newton KM, Bowless EJ et al. Demographic, anthropometric, and lifestyle factors and dietary intakes in relation to daidzein-metabolizing phenotypes among premenopausal women in USA. Am J Clin Nutr 2008; 87(3): 679–687.

12. Fait T, Donát J, Jeníček J et al. Doporučení pro hormonální substituční terapii v postmenopauze. Čes Gynek 2010; 75(2): 109–110.

13. Nikader E, Rutanen EM, Nieminen P et al. Lack of effect of isoflavonoids on the vagina and endometrium in postmenopausal women. Fertil Steril 2005; 83(1): 137–142.

14. Raimondi S, Roncaglia L, De Lucia M et al. Bioconversion of soy isoflavones daidzin and daidzein by Bifidobacterium strains. Appl Microbiol Biotechnol 2009; 81(5): 943–950.

15. Reeds SD, Newton KM, LaCroix AZ et al. Vaginal, endometrial and reproductive hormone findings: HALT study. Menopause 2008; 15(1): 51–58.

16. Unfer V, Casini ML, Costabile Let al. Endometrial effects of long-term treatment with phytoestrogens: a randomized, double blind, placebo-controlled study. Fertil Steril 2004; 82(1): 145–148.

17. Yuan JP, Wang JH, Liu X. Metabolism of dietary soy isoflavones to equol by human intestinal microflora. Mol Nutr Food Res 2007; 51(7): 765–781.