Aktuální poznatky o riziku prenatální expozice nikotinu a kouření pro poruchy lidské reprodukce

Souhrn

Kouření matek v těhotenství může negativně působit na intrauterinní prostředí a časná fetální expozice škodlivinám z kouření může poškozovat organizmus i v pozdějším životě. Široké spektrum poškození zahrnuje rovněž reprodukční funkce. I když výsledky experimentálních studií se shodují častěji než výsledky klinických studií na lidech, umožňují tyto výsledky pochopit mechanizmy škodlivých účinků a predikovat úlohu, jakou hraje expozice tabáku a ostatním škodlivinám v tabákovém nebo cigaretovém kouři v časném období života v narůstajících trendech lidské neplodnosti.

Klíčová slova:
kouření – nikotin – prenatální expozice – poruchy plodnosti – puberta – vrozené malformace

Úvod

V posledních dvou dekádách je pozornost mnoha významných odborníků soustředěna na studium následků prenatální expozice kouření pro plod, zdraví v dětství a v dospělosti. K těmto následkům patří: komplikace v těhotenství, vrozené malformace, hypotrofický novorozenec, přeprogramování metabolických procesů zvyšující kardiovaskulární riziko v dospělosti, zvýšení karcinogenního rizika v dětství, poruchy vývoje plic, narušení kognitivních a emočních funkcí a jiné. Stručný přehled hlavních poznatků byl pro české čtenáře publikován v roce 2011 [1].

Novější výzkum přináší větší detaily o patofyziologických mechanizmech účinků kouření se speciálním zaměřením na nikotin, který se přijímá nejen v klasickém kuřivu, ale i v léčebných přípravcích náhradní nikotinové terapie a masivně se šířícím užívání elektronických cigaret, eventuálně jiných přístrojů založených na stejném principu zahřívání směsí, obsahujících nikotin. Studium by mělo objasnit, zda tyto zdroje nikotinu jsou stejně, nebo méně nebezpečné než tradiční kouření. V tomto přehledu by měli gynekologové, porodníci a porodní asistentky získat důležité informace a využívat je v prenatálních poradnách pro těhotné v motivaci ke změně jejich způsobu života [2].

Mechanizmy působení při prenatální expozici

Nikotin velmi snadno prochází placentární bariérou a obsazuje nikotinové acetylcholinové receptory (nAChR), které fyziologicky váží acetylcholin. Tímto způsobem se narušují regulace buněčných a fyziologických odpovědí [3]. V organizmu se nikotin distribuuje během sekund až minut, přitom má největší afinitu k mozku, plicím, játrům, ledvinám, slezině a kosterním svalům. Kumuluje se rovněž v placentě, v amniové tekutině, v krvi plodu a v mateřském mléce [4]. Je tedy zřejmé, že expozice plodu a novorozence je velmi významná.

Nejčastějším projevem prenatální expozice je symetrická tělesná retardace novorozenců narozených matkám kouřícím v těhotenství (nízká porodní hmotnost a délka), která byla popsána i po užívání vysokých dávek náhradní nikotinové terapie u lidí [5], i experimentálních zvířat [6]. Souvislosti mezi užíváním e-cigaret v těhotenství a růstovou retardací plodu zatím nebyly popsány, ale vzhledem k tomu, že uživatelé e-cigaret mohou získat obdobné množství nikotinu jako z konvenčních tabákových výrobků, lze předpokládat i podobné následky [7].

Narušení fyzického vývoje u prenatálně exponovaných dětí se vysvětlovalo zejména chronickou hypoxií a hyponutricí v důsledku vazokonstrikce placentárních cév a zvýšeného obsahu karbonylhemoglobinu (COHb) v mateřském i fetálním oběhu [1]. Nověji jsou do patogeneze zahrnuty reaktivní volné radikály, jejichž významným zdrojem jsou právě některé chemické součásti kouření, ale i zánětlivé změny, které kouření vyvolává. Při kumulaci volných radikálů a narušení antioxidační kapacity, dochází k oxidativnímu stresu s následným poškozením DNA, proteinů, lipidů i uhlovodíků, případně mitochondriálně zprostředkované apoptóze a buněčné smrti [8]. Markery oxidativního stresu (výrazné snížení vaskulárního endoteliálního růstového faktoru regulujícího angiogenezi) byly opakovaně popsány ve studiích in vitro i in vivo, spolu s narušením vývoje a funkcí placenty [9].

Na těchto poruchách se podílí rovněž chronický zánětlivý proces, při kterém se zvyšuje aktivita leukocytů a produkce prozánětlivých cytokinů, které mají klíčovou úlohu při proliferaci, migraci a invazi trofoblastu, sekreci placentálních hormonů a přežívání zárodečných buněk. V klinických studiích měli zvýšené hodnoty i novorozenci a dospělí jedinci po prenatální expozici samotnému nikotinu [10].

Konečně placenta je také zvýšeně citlivá k tzv. stresu endoplazmatického retikula (ER), které je esenciální pro syntézu a sekreci proteinů a lipidů a pro homeostázu kalcia. Jakékoliv narušení funkce ER je známkou ER-stresu, který iniciuje apoptózu, poškozuje vývoj placenty a přispívá k fetální růstové retardaci [11]. Další poškozující následky stresu ER byly v experimentálních studiích asociovány s morfologickými změnami oocytů, s atrezii folikulů [12] s narušením syntézy proteinů v epididimis a poruchami spermiogeneze [13].

V často citované studii Mamsena et al [14] bylo popsáno významné snížení zárodečných a somatických buněk v testikulární tkáni plodů kouřících žen. Tyto buňky byly získány při umělém přerušení těhotenství v 1. trimestru. Experimentální expozice hlodavců popisuje četné změny v pohlavních orgánech jejich samčích potomků: abnormální seskupování zárodečných a Sertoliho buněk, zvýšenou apoptózu spermatocytů, četnější výskyt poškození DNA v zárodečných buňkách, atrofii seminálních tubulů nebo aberantní vývoj varlat. Expozice in utero vyvolala významné změny v expresi všech testikulárních genů, které regulují funkce, ale i onemocnění samčích/mužských pohlavních orgánů. Mnohé změny přetrvávaly i po dosažení dospělosti prenatálně exponovaných jedinců: vysoká četnost mutací mitochondriálních DNA, snížený počet spermií s vyšším zastoupením morfologicky změněných buněk, snížení jejich motility a fertilizačního potenciálu. Přetrvávání patologických změn až do dospělosti vysvětlují autoři narušením hypotalamo-pituitrální osy nikotinem a následné stimulaci vylučování růstového hormonu, kortizolu a oxytocinu. Je pravděpodobné, že četná závažná poškození DNA ve spermatozoích se mohou manifestovat vyšším výskytem kongenitálních malformací, rizikem karcinogeneze, nebo i transgeneračními následky projevujícími se až u další generace [15].

Také u samičích potomků exponovaných hlodavců byla nalezena závažná poškození jejich zárodečných buněk, provázená významnou ztrátou zárodečných buněk a destrukcí oocytů [16]. Autoři přikládají, podobně jako u poškození samčích orgánů, hlavní vliv oxidativnímu stresu, jehož markerem je zvýšený metabolizmus glutathionu.

Klinické a epidemiologické studie

Experimentální důkazy o poškozujícím vlivu prenatální expozice kouření/nikotinu inspirovaly organizaci mnoha epidemiologických a klinických studií, zkoumajících možné důsledky u lidské populace. Je evidentní, že je opakovaně popisován trend snižování počtu a kvality spermií, zvyšuje se prevalence kongenitálních urogenitálních malformací a incidence zhoubných nádorů varlat. Zkoumají se vztahy ke zvyšující se expozicí plodů, dětí i dospělých škodlivinám v životním prostředí a podle hypotézy o významu prenatálního období pro programování pozdějších onemocnění se zvažují i negativní následky pro reprodukční systémy, tzv. syndrom testikulární dysgeneze [17] a syndrom ovariální dysgeneze [18]. Zvláštní postavení má kouření matek v těhotenství.

I když bylo prokázáno, že kouření, resp. nikotin má antiestrogenní efekt a narušuje hormonální rovnováhu ve smyslu androgenizace a estrogenní funkce placenty během těhotenství je u kuřaček významně narušena, bývají výsledky analytických epidemiologických studií nekonzistentní, což může být důsledkem různých metodických i diagnostických přístupů. Je otázkou, zda vyšetření estrogenů a choriového beta-gonadotropinu v pupečníkové krvi (snížené hodnoty u exponovaných plodů) může dostatečně vypovídat o prostředí během „kritických oken“ vývoje reprodukčních orgánů (u mužského pohlaví mezi 8.–14. týdnem, u žen 5 týdnů po oplodnění a okolo 5. měsíce) [19]. S odvoláním na experimentální studie se za hlavní mechanizmus považuje přímý účinek nikotinu na hypotalamo-pituitrální osu. V tomto kontextu se pokládají za nebezpečné i elektronické cigarety a přípravky náhradní nikotinové terapie. Určitě se může uplatňovat i vliv různých toxických komponent cigaretového kouře, které pronikají do intrauterinního prostředí.

Na rozdíl od jednoznačných výsledků experimentů na hlodavcích, u dcer prenatálně exponovaných kouření nebyla zjištěna snížená ovariální rezerva, rozdílné hladiny pohlavních hormonů ani narušení plodnosti. U žen byl v průměru snížen věk menopauzy [20]. Při použití počtu menstruačních cyklů potřebných k oplodnění (time-to pregnancy) k hodnocení plodnosti, pak u prenatálně exponovaných žen a mužů plánujících otěhotnění bylo nalezeno prodloužení tohoto období [21]. U mužských potomků byly výsledky také nejednoznačné, nicméně většina studií naznačila, že intrauterinní expozice matčinu kouření snižovala koncentraci a celkové množství spermií. Naopak v žádné studii nebyly nalezeny známky zhoršené motility a morfologie spermií [22].

Řada studií se zabývala hodnocením vztahů mezi prenatální expozicí kouření a začátkem puberty. Ty studie, které zahrnovaly větší soubory participantek a sledovaly i ostatní možné faktory ovlivňující věk menarche, popisují u exponovaných posun k časnějšímu nástupu v průměru o 4–6,5 měsíců. Některé práce však tyto výsledky nepotvrdily [22]. U hochů narozených kuřačkám se naopak výsledky svědčící o akceleraci nástupu puberty u různých prací shodovaly [22] a byly potvrzeny i českou studií ELSPAC (European Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood) [23].

Kryptorchizmus je nejčastější vrozená malformace pohlavních orgánů chlapců a častěji jsou postiženi chlapci s nízkou porodní hmotností. Je pokládán za riziko rakoviny varlat a snížené plodnosti.

Přehled literatury o souvislostech kouření matek v těhotenství prezentuje rozporuplné výsledky a jejich metaanalytické vyhodnocení našlo OR 1,13 (95% CI 1,02–1,25). Nicméně studie s rozsáhlejšími soubory popisují vztah významnější: RR 2,3 (95% CI 1,1–5,0) [24], a dokonce byly nalezeny i souvislosti s užíváním náhradní nikotinové terapie po zanechání kouření (OR 4,60, 95% CI 11–19,23) [25].

U jiné vrozené vývojové vady – hypospadie – většina studií žádné riziko z prenatální expozice kouření nenašla, a metaanalýza 15 publikací zjistila dokonce naznačený protektivní efekt (OR 0,90; 95% CI 0,85–0,95). Přijatelné vysvětlení ovšem zatím neexistuje [26].

Dosud se nepotvrdil vztah prenatální expozice kouření k rakovině testes [22].

Závěr

Nové vědecké poznatky o přímých a nepřímých účincích kouření a izolovaného nikotinu na reprodukci, vývoj plodu a o pozdních následcích v oblasti narušení reprodukčních schopností prenatálně exponovaných experimentálních zvířat, i mužů a žen, jsou další výzvou pro zdravotníky v prenatálních gynekologických poradnách, aby motivovali ženy k zanechání kouření (nejlépe už při plánování těhotenství), i varovným signálem pro posuzování bezpečnosti prostředků náhradní nikotinové terapie a elektronických cigaret.

Doručeno do redakce 4. 12. 2015

Přijato po recenzi 16. 2 2016

prof. MUDr. Drahoslava Hrubá, CSc.

hruba@med.muni.cz

Ústav ochrany a podpory zdraví, LF MU Brno

www.muni.cz