Boj s aterosklerózou u žen.
Stále hledáme lepší načasování

Súhrn

Ženská populace je postižena aterosklerotickými klinickými příhodami se stejnou frekvencí jako mužská; pouze vznik těchto příhod je u žen posunut do vyššího věku. Na jedné straně z velkých observačních studií nevyplývá přítomnost specifických ženských rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění. Na druhé straně by určitým specifikem pro účinnější prevenci aterosklerózy v ženské populaci mohlo být lepší načasování léčebných opatření do konkrétního období. Tímto obdobím je zřejmě přechod do menopauzy či časový interval (přibližně 6 let) bezprostředně po ní.

Klíčová slova:
ateroskleróza – načasování terapie – přechod do menopauzy – ženy

Úvod

Základy aterosklerotického procesu vznikají již po narození a jsou detekovatelné v raném věku. Ve středním a pokročilejším věku se pak může aterosklerotické postižení tepen manifestovat jako závažná klinická komplikace – akutní i chronická forma ischemické choroby srdeční, ischemická cévní mozková příhoda, ischemická choroba dolních končetin, vzácněji jako aneuryzma abdominální aorty. U velké části postižených se často jedná o smrtelnou, většinou ischemickou kardiální příhodu, které nepředcházejí žádné varovné příznaky. Náhlé úmrtí jako první projev aterosklerotického procesu se manifestuje u přibližně 40–50 % mužů a 50–60 % žen [1]. Aterosklerotické postižení patří stále mezi hlavní příčiny úmrtnosti i v České republice [2]. Proto se intenzivně snažíme detekovat rizikové osoby ještě před klinickou manifestací aterosklerózy. I když hlavní rizikové faktory aterosklerotických kardiovaskulárních příhod jsou známé, řada kroků v tomto procesu stále čeká na podrobnější vysvětlení.

Predikci vývoje a komplikací aterosklerotických změn komplikuje fakt, že poškozování cévní stěny aterosklerotickým procesem není kontinuální proces, ale je spíše charakterizováno obdobími klidu a akcelerace v závislosti na různých rizikových faktorech a na již přítomných změnách cévní stěny, jak již bylo prokázáno před řadou let (graf) [3–5]. Proto je například i zdánlivě úspěšné ovlivnění cirkulujících aterogenních lipoproteinů méně účinné z hlediska prevence (opakovaných) kardiovaskulárních příhod. Zachycení a ovlivnění období relativního klidu a naopak období akcelerace tvorby a destabilizace aterosklerotických plátů by bylo zásadním krokem k efektivnější prevenci onemocnění způsobených aterosklerotickým procesem (schéma). Řadu pacientů totiž léčíme až v době, kdy již aterosklerotický proces postihuje většinu tepenného systému či jeho kritických oblastí, je výrazně pokročilý, komplikovaný řadou původně kompenzačních mechanizmů (jizvením, kalcifikacemi, zánětlivým postižením tepny v okolí plátu), a tedy méně citlivý k běžně dostupným léčebným opatřením. I velice účinnou léčbou sice v tomto případě zabráníme vzniku nových lézí ale ty pokročilejší a nejvíce nebezpečné již výrazně neovlivníme. V následujícím článku bychom proto chtěli stručně nastínit potenciální přínos správného načasování intenzivní prevence aterosklerotických změn v populaci žen.

Tradiční rizikové faktory u žen

Tradiční či hlavní kardiovaskulární rizikové faktory dělíme na neovlivnitelné (věk, genetické vlohy) a ovlivnitelné (kouření, poruchy látkové výměny tuků, hypertenzi a diabetes mellitus, především 2. typu). Tyto rizikové faktory se uplatňují jak u mužů, tak u žen, ale v některých případech odlišně.

Věk je stejně významným rizikovým faktorem u žen jako u mužů, jeho působení však může být modifikováno změnami reprodukčního stavu u žen – zatímco u mužů bereme jako rizikový věk od 45 let, u žen je to od 55 let. Genetické vlohy, které zjišťujeme rodinnou anamnézou, posuzujeme podobně u mužů i u žen. Určení pozitivní rodinné anamnézy je založeno na informaci o blízkých/prvostupňových příbuzných (vlastní rodiče, sourozenci, děti), kteří prodělali kardiovaskulární příhodu před 65. rokem věku v případě ženských příbuzných, před 60. rokem věku v případě mužských příbuzných.

Kouření má na ženskou populaci z hlediska kardiovaskulárních komplikací daleko větší dopad než u mužů. V jedné z prvních studií, která se touto problematikou podrobněji zabývala, měly ženy, které kouřily, infarkt myokardu průměrně o 13,7 let dříve, zatímco u mužů činil této rozdíl 8,3 roku i po standardizaci na tradiční rizikové faktory [6]. Větší dopad kouření na zdraví žen byl dále potvrzen v systematickém přehledu studií dlouhodobě sledujících vliv kouření na výskyt ischemické choroby srdeční [7]. Podobný nález byl popsán při studii mozkových příhod u téměř 4 milionů sledovaných účastníků a více než 40 tisíc proběhlých příhod [8]. Jedním z vysvětlení těchto rozdílů je zvýšená schopnost žen vstřebávat toxické produkty tabákového kouře a naopak jejich snížená schopnost tyto látky deaktivovat. Dalším možným vysvětlením je ještě rizikovější chování kuřaček než kuřáků, a to například v oblasti nedostatečné pohybové aktivity a nevhodného složení stravy.

Z hlediska poruch látkové výměny tuků je u žen, podobně jako u mužů za hlavní rizikový faktor a cíl léčby považována nejaterogennější/nejnebezpečnější složka krevních lipidů, a to cholesterol obsažený v LDL-částicích, který nazýváme LDL-cholesterol. Dle observačních prospektivních studií však především u premenopauzálních žen může hrát důležitou roli i hladina dalších krevních tuků zvaných triglyceridy a nízká hladina ochranného HDL-cholesterolu.

Hypertenze se obecně z hlediska kardiovaskulárních příhod uplatňuje podobně u mužů i u žen. Z hlediska vzniku cévních mozkových příhod jsou však více postiženy ženy. Prevalence hypertenze je vyšší u mužů mezi 30. a 45. rokem věku, následně však stoupá a ve vyšších věkových skupinách ženy muže ve výskytu hypertenze předstihují. Prudký vzestup krevního tlaku a prevalence hypertenze po menopauze je jednou z možných příčin vzestupu kardiovaskulárních onemocnění v tomto období.

Diabetes mellitus, především 2. typu zcela eliminuje časový odklad výskytu kardiovaskulárních onemocnění u žen [9]. Diabetes mellitus je v případě žen podobně jako kouření a především hypertenze silnějším rizikovým faktorem pro cévní mozkové příhody. Příčina není známá, spekuluje se o vyšší koncentraci triglyceridů a jejich většímu dopadu na ženskou populaci a na specifická tepenná řečiště menšího kalibru u diabetiků 2. typu. Jednou z hlavních příčin diabetes mellitus 2. typu je obezita, která postihuje ženy přinejmenším stejně jako muže, proto je důležitá důsledná prevence i v této oblasti, opět zaměřená na ženy.

I když v rozsáhlejších studiích nebyl zjištěn žádný specifický kardiovaskulární rizikový faktor, u žen [10] jsou určitým specifikem změny těchto faktorů v čase. Konkrétně v období menopauzy stoupá hladina LDL-cholesterolu v krvi, klesá hladina ochranného HDL-cholesterolu a stoupají triglyceridy, rizikovější pro ženskou populaci. Dochází také k většímu výskytu centrální obezity, s ní spojené inzulinové rezistence a vzestupu krevního tlaku – tyto faktory jsou často vzájemně provázané.

Hormonální terapie ženskými pohlavními hormony v observačních studiích a na experimentální úrovni dokázala většinu těchto změn eliminovat. K definitivnímu potvrzení těchto nálezů byly proto provedeny rozsáhlé, randomizované a placebem kontrolované studie zaměřené na preklinické známky aterosklerotických změn i na klinické příhody při podávání hormonální substituční terapie, včetně kombinace estrogenů s progestiny. Téměř žádná z těchto studií však neprokázala příznivý účinek [11–12]. Nedošlo k redukci klinických kardiovaskulárních příhod ani u žen s již přítomnou ischemickou chorobou srdeční, ani, z tohoto pohledu, u zdravých žen. Příčiny tohoto překvapivého selhání hormonální substituční terapie v prevenci kardiovaskulárních příhod nejsou stále jasné. Nejvíce přijímané vysvětlení je „hypotéza načasování“ (timing hypothesis) [13–14]. Předpokládá, že různá stadia aterosklerotických změn mohou na léčbu reagovat s odlišnou citlivostí. Pokročilé aterosklerotické změny mohou být odolnější proti léčbě estrogeny, ale i proti léčbě statiny. Na rozdíl od statinů však mají estrogeny například protrombogenní účinky; to u komplikovaných a nestabilních lézí, které své nositele ohrožují právě vznikem trombózy a rychlým uzávěrem postižené tepny, může mít katastrofální následky. U velice pokročilých lézí, u nichž statiny mají neutrální účinek, mohou tedy estrogeny situaci zhoršovat. Je také zajímavé, že pokud ženy užívaly současně s hormonální terapií statiny, nebyly vystaveny vyššímu riziku a z hormonální terapie spíše profitovaly [15]. Hlavní důvod neúspěchu zmíněných studií může tedy být relativně vysoký věk žen, které byly do studií zařazeny; tedy i velká prodleva s léčbou po menopauze. Další subanalýza studie WHI skutečně prokázala, že u mladších žen do 10 let po menopauze byl spíše pozorován ochranný účinek pohlavních ženských hormonů, zatímco riziko ischemických srdečních (nikoliv však cévních mozkových) příhod stoupalo s dobou od menopauzy. Navíc byla velice nedávno publikována studie, která prokázala menší progresi aterosklerotických změn při hormonální léčbě ale pouze žen do 6 let po menopauze [16]. Otázka načasování hormonální substituční terapie u žen po menopauze tedy zůstává otevřená.

V zásadě panuje shoda, že v ženské populaci aterosklerotický proces začíná akcelerovat až po menopauze, tedy v období, které je možné poměrně dobře definovat. Odhad hormonálního stavu a hladiny ochranných pohlavních hormonů je tedy u žen založen především na poměrně snadno zjistitelných anamnestických datech – přítomnosti či nepřítomnosti menstruačního krvácení. K přesnější definici menopauzy se také stanovuje hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH). Jednou z nejčastěji používaných klasifikací k určení reprodukčního stavu žen, včetně menopauzy je klasifikace dle studie SWAN (Study of Women´s Health Across the Nation) [17], která je založena na době poslední menstruace, případně doplněná stanovením FSH. Menopauza je definována jako anamnéza posledního menstruačního krvácení před více než 365 dny, při současně přítomné vyšší hladině FSH, nad 40 IU/l, tedy poměrně jasnými kritérii. Je však důležité si také uvědomit, že z hlediska vztahu kardiovaskulárních onemocnění a menopauzy hrají velice důležitou úlohu dva tradiční kardiovaskulární rizikové faktory, které komplikují interpretaci účinku menopauzy na kardiovaskulární systém. Jedná se o kouření, které posunuje období menopauzy do mladších věkových skupin, opačně pak působí nadváha, která menopauzu oddaluje.

Z tohoto pohledu je důležité zmínit, že jedním z velice citlivých období vzniku aterosklerotických změn u žen však může být přirozený přechod do menopauzy, také poměrně spolehlivě stanovitelný. Jedna z nejvíce přijímaných definic stanovuje toto období jako dobu poslední menstruace před více než 2 měsíci ale před méně než rokem (60–365 dnů). Do nedávné doby nebyly právě tyto ženy ve většině studií analyzovány. Důvodem bylo rychlé, výrazné a většinou nepředvídatelné až „tobogánové“ kolísání pohlavních hormonů a faktorů s nimi spojených v tomto období, což velice komplikuje možnost určení vlivu aktuálního hormonálního stavu na progresi aterosklerózy. Nicméně právě toto období je i dle našich analýz velice důležité a bylo by vhodné je přesněji definovat a sledovat [19]. Přechod do menopauzy je přitom možné zachytit v běžné klinické praxi anamnézou nepravidelného menstruačního cyklu provázeného často výraznými subjektivními obtížemi – „návaly“ a podobně. Právě v tomto období také ženy často vyhledávají lékaře pro řadu subjektivních obtíží a zároveň jsou i více vnímavé k doporučení režimových změn. Právě období přechodu do menopauzy je i dle našich analýz v observační longitudinální studii velice důležité pro vývoj rizika žen ve středním věku [19,20] a mohlo by být optimálním obdobím ke zjištění přítomnosti rizikových faktorů již v ambulanci gynekologa a jejich intervenci na specializovaných ambulancích.

Celkový závěr

Na úrovni populace v případě doposud pomíjených žen velice pravděpodobně přinese úspěch, pokud budou ženy v přechodu do menopauzy poučeny o rizikových faktorech, a bude ještě lepší, pokud budou u nich tyto rizikové faktory spolehlivě stanoveny/změřeny. Obě předchozí akce ale ztrácejí smysl, pokud nebude následovat akce třetí, tedy odpovídající intervence těchto rizikových faktorů. Kromě agresivní terapie rizikových faktorů u rizikových osob má tedy zásadní význam i její načasování. V současnosti jsou připravovány interdisciplinární programy, které by mohly problematiku v této oblasti výrazně posunout dále.

Podpořeno grantem IGA MZ ČR č. NT 14 008–3/2013 a projektem „Prevence kardiovaskulárních onemocnění u žen po menopauze“ č. 10 669 podpořeným dotačním programem MZ ČR (Národní program zdraví – projekty podpory zdraví pro rok 2016).

Doručeno do redakce 15. 5. 2016

Přijato po recenzi 23. 5. 2016

doc. MUDr. Jan Piťha, CSc.

Jan.Pitha@fnmotol.cz

Interní klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha

www.fnmotol.cz