Neurostimulace v léčbě refrakterní anginy pectoris

Súhrn

Úvod:
Neurostimulace jako symptomatická léčba refrakterní anginy pectoris (AP) je v současné době kromě laserové revaskularizace jednou z mála dostupných možností léčby tohoto jinak neřešitelného a kvalitu života negativně ovlivňujícího onemocnění. K této léčbě může být indikovaný nemocný s pokročilým stupněm AP III.-IV. CCSC klasifikace, u kterého není možný chirurgický nebo perkutánní revaskularizační výkon (PCI, AKB) a ani při maximální antianginózní terapii nedochází k ústupu symptomů.

Metodika:
V tomto sdělení popisujeme způsob provedení míšní stimulace (spinal cord stimulation SCS), zahraniční a naše vlastní zkušenosti v České republice. Tato léčba je soustředěna do center bolesti, které se zabývají algickým syndromem a je velmi specifická svým interdisciplinárním rozsahem. Vlastní výkon je prováděn neurochirurgem nebo anesteziologem, za asistence kardiologa, který také nemocné sleduje ve specializované ambulanci vybavené programerem, který umožňuje komunikaci a programaci neurostimulačního přístroje implantovaného nemocnému. V další části sdělení diskutujeme mechanismy pozitivního účinku míšní stimulace přes placebo efekt, ovlivnění b endorfínů snížením nociceptivních podnětů, redistribuce a „homogenizace“ myokardiální perfuze snížením účinků adenozinu, nicméně základní princip účinku spočívá nejspíše v přímém ovlivnění bolesti stimulací nízkoprahových A vláken, která zprostředkovávají přenos nebolestivých podnětů. Použití SCS tlumí tedy senzitivitu vysokoprahových tenkých C vláken, která spinothalamickou drahou přenášejí bolestivé podněty a znemožňují tedy tento bolestivý podnět vnímat.

Závěry:
Naše vlastní zkušenosti a výsledky publikované v zahraniční literatuře jasně prokazují, že u přísně indikované skupiny nemocných tato symptomatická léčba přináší především produktivním nemocných výraznou úlevu a umožňuje jim se zapojit zpět do aktivního života.

Klíčová slova:
refrakterní angina pectoris, neuromodulační léčba, míšní stimulace

Nemocní s vysokým stupněm anginy pectoris (AP) refrakterní na maximalizovanou medikamentózní léčbu, kteří zároveň nejsou vhodnými kandidáty k revaskularizační intervenci buď pro nevhodný koronarografický nález, nebo neúnosné riziko zákroku, trpí obvykle výrazně sníženou kvalitou života s minimální možností zásadnějšího zlepšení další medikamentózní léčbou. Protože ani transmyokardiální a perkutánní revaskularizace s využitím laseru nepřinesla očekávaný efekt, ukazuje se, že stimulace míchy představuje dnes jedinou existující možnost, jak ovlivnit symptomy refrakterní anginy pectoris.

Míšní stimulaci (SCS – spinal cord stimulation) jako způsob léčby refrakterní anginy pectoris poprvé použili Murphy a Giles v roce 1987 (1), kteří navázali na výsledky práce Mannheimera z počátku osmdesátých let, který použil k redukci atak anginy pectoris transkutánní nervovou stimulaci (transcutaneous electrical nerve stimulation – TENS) (2). K obecnému rozšíření metodiky pak přispěly práce především De Jongsteho skupiny, ve kterých autoři prokázali snížení celkového počtu epizod AP, spojené s redukcí ischemických příhod za období 48 hodin, proti kontrolní skupině (3), s využitím tří hodinových sérií neurostimulace během 24 hodin. Murray dále prokázal významné snížení počtu hospitalizací během jednoho roku sledování pacientů (4).

Základní námitky, že trvalá stimulace míchy vede k maskování akutních ischemických příhod včetně nestabilní angíny pectoris (NAP) nebo akutního infarktu myokardu a že působí arytmogenně, nebyly prokázány (3, 4, 5, 6). Mechanismus účinku neurostimulace zatím není zcela jasně prokázán, uvažuje se o přímém ovlivnění bolesti stimulací nízkoprahových A vláken, která zprostředkovávají přenos nebolestivých podnětů. Jejich stimulace (použitím SCS) tlumí senzitivitu vysokoprahových tenkých C vláken, která spinothalamickou drahou přenášejí bolestivé podněty, takže původně bolestivý vjem je vnímám spíše jako parestezie (7, 8, 9) (obr. 1). Dalším efektem, který může ovlivnit vnímání anginózní bolesti, je stimulace b endorfínů a tzv. homogenizace myokardiální perfuze ovlivněním aktivace adenozinu a snížením „steal fenomenu“ (10, 11, 12), takže výsledkem SCS je zlepšení tolerance zátěže a zároveň redukce myokardiální ischemie (13).

Pacienti s chronickou refrakterní anginou pectoris mají výrazně horší kvalitu života vlivem zásadně snížené snášenlivosti tělesné námahy i se zhoršením psychiky, které jsou také ovlivněny častou rehospitalizací a opakováním intervenčních vyšetření, bez možného odstranění symptomů.

Popis metody

Vlastní implantace neurostimulátoru spočívá v zavedení čtyř nebo osmipolární stimulační elektrody do oblasti epidurálního vaku provedením punkce Tuohyho jehlou, a to převážně mezi obratlovými těly Th 4 a Th 5. Punkční jehlou se zavádí vodící drát pod fluoroskopickou kontrolou, a stejnou cestou se zavádí i stimulační elektroda, která se pak umisťuje obvykle do oblasti C7 – Th 1 páteře (obr. 2).

Elektroda není fixována. Po testování polohy elektrody, stimulační amplitudy, délky stimulačního pulzu a frekvence se proximální konec spojí s prodlužovacím kabelem, který se vyvádí podkožním tunelem. Pak následuje testování efektu parestézie, nastavením a úpravou parametrů neurostimulace. Je možné vybrat kombinace elektrod v různých etážích, kde je neurostimulace nejefektivnější. Důležitý je kontakt nemocného při testování rozsahu parestezie při spuštěné neurostimulaci. On musí určit, zda ložisko vnímané parestezie je shodné s ložiskem vnímané bolesti při epizodách AP. Pokud jsou parametry neurostimulace optimální, provádí se buď v jedné době, nebo odloženě implantace vlastního neurostimulátoru (v našem souboru jsme použili neurostimulátor Medtronic Itrel™ III model 7425), který se následně implantuje do podkoží v abdominální oblasti.

Chirurgický zákrok se provádí v lokální anestezii, pacient zůstává v klidu na posteli pouze 2–3 hodiny. Neurostimulátor se programuje v několika automatických režimech buď jako kontinuální, nebo cyklická neurostimulace nezávislá na záchvatech anginózních obtíží. Dále má nemocný vlastní aktivátor, kterým si sám spouští stimulaci volným přiložením nad generátor. V našem případě se jednalo o aktivátor Itrel^® EZ model 7434. (obr. 3)

Obvyklý automatický režim stimulace je třikrát až čtyřikrát za den v jedno až dvouhodinových cyklech stimulace . Některá centra začínají po implantaci s nepřetržitou stimulací 24 hodin denně a po několika týdnech dobu stimulace omezují. Pacientem aktivovaná stimulace by měla být spouštěna ještě před očekávaným nástupem AP nebo alespoň s jejím začátkem.

Podle potřeby je možné ovlivnit výši amplitudy a dobu trvání stimulačního impulzu (0–8,6V/60–210 μsec), který vede k omezení anginózních příhod. Frekvence stimulace je nastavitelná od 50 do 100 Hz.

Další kontroly je vhodné provádět ve tří až šestiměsíčních intervalech v závislosti na obtížích nemocného. Mezi potenciální komplikace léčby patří dislokace elektrody (velmi zřídka, po 1. roce od implantace není popsána) a infekce.

Hlavními indikačními kritérii jsou:

• a) pacient se syndromem anginy pectoris III. nebo IV. stupně (klidové noční bolesti),
• b) dokumentovaná ischemie myokardu,
• c) koronarograficky dokumentovaná ischemická choroba srdeční (ICHS) nebo spastická forma AP,
• d) pacient již není vhodným kandidátem revaskularizace myokardu (PCI, AKB),
• e) pacient s maximalizovanou medikamentózní terapií,
• f) pacient rozumí principu metody a souhlasí s jejím provedením.

Za kontraindikace lze považovat situaci kdy:

1. není schůdné provedení metody,
2. pacient má již implantovaný kardiostimulátor či implantabilní kardioverter – defibrilátor,
3. relativním je pak dramatické snížení systolické funkce levé komory, ejekční frakce pod 20 % s potenciální nutností zavedení resynchronizační terapie.

Vlastní zkušenosti

První implantaci neurostimulátoru pro refrakterní AP jsme provedli na našem pracovišti v červenci 2000 a od té doby jsme provedli tuto léčbu u 17 nemocných (13 mužů, 4 žen), průměrný věk nemocných byl nižší než v obvyklých souborech, a to 59, 8 let ± 11 let s průměrnou hodnotou EF LK 54,4 ± 14 %.

Všichni nemocní měli poměrně závažný stupeň obtíží, jejich stupeň dle funkční klasifikace CCSC (Canadian Cardiology Society Classification) byl v průměru 3,8. Průměrný počet výskytu atak anginy pectoris během dne činil u této skupiny nemocných průměrně 5,4, přičemž všichni nemocní měli alespoň dvě epizody klidové anginy pectoris a u 8 z nich klidové bolesti převažovaly. Průměrný počet aplikací nitroglycerinu byl 4,2.

U každého nemocného byla před implantací neurostimulátoru provedena alespoň jedna angiografie věnčitých tepen, přičemž u 12 z nich byla provedena alespoň jednou perkutánní koronární intervence (PCI), a u 9 z nich pak aortokoronární bypass (AKB) s přetrvávajícími projevy refrakterní AP při technicky neřešitelném nálezu na zbylých větvích věnčitých tepen.

Jeden nemocný ze souboru měl farmakologicky prokázanou vazospastickou formu AP s intolerancí farmakoterapie, jak kalciových antagonistů, tak nitrátů (otoky nohou a kruté bolesti hlavy).

U jednoho nemocného, u kterého byla v rámci kardiochirurgického výkonu kromě revaskularizace provedena současně i resekce aneuryzmatu, jsme nacházeli výrazné zlepšení EF LK na 45 % a neprokazovali jsme během programované stimulace komor inducibilitu život ohrožujících komorových tachyarytmií. Proto jsme se také pak přiklonili k indikaci neurostimulace (prakticky každou noc se probouzel pro bolesti na hrudi). U všech dalších nemocných po většinou pro difúzní stenotický proces na věnčitých tepnách nebylo schůdné provedení aortokoronárního by-passu, ani paliativní PCI nebyla shledána jako schůdná, nebo byla ukončena technickým nezdarem.

Po implantaci neurostimulátoru výskyt epizod AP významně ustoupil u 16 nemocných, došlo také k zásadnímu poklesu aplikací nitroglycerinu; při optimální programaci neurostimulátoru pouze 2 nemocní uváděli požití nitroglycerinu více jak 1x za měsíc. Jeden nemocný uváděl sice mírný pokles výskytu zvláště klidových bolestí, přesto u něj dál bylo nutné aplikovat vyšší dávky nitroglycerinu, tj. cca 2x denně.

U 13 nemocných bylo možné již po 6 měsících od zavedení SCS nastavit cyklický režim stimulace s trvajícím příznivým efektem neurostimulace (převážně se jednalo o dvě hodiny aktivní neurostimulace střídané čtyřhodinovou pauzou. Nemocný je však schopen sám si aktivovat přístroj, například v době předpokládané vyšší fyzické nebo psychické zátěže).

U první nemocné došlo dvakrát k dislokaci zavedené elektrody vždy s úspěšnou repozicí (nemocná sama rozpoznala nárůst epizod AP při ne příliš optimální projekci parestezií), jeden nemocný přes zavedený a dobře fungující režim neurostimulace rozpoznal příznaky akutního infarktu myokardu (častá výhrada, že by neurostimulace svojí funkcí blokovala rozpoznání bolestí provázející akutní IM, a tím zabránila optimální a zvláště včasné léčbě).

Dva nemocní zemřeli 1 a 2 roky od zavedení SCS na terminální formu vleklého srdečního selhání

Diskuse

Počet nemocných, kterým byla provedena neurostimulace míchy pro refrekterní AP, se celosvětově odhaduje na 3 500 osob. Stále více klinických dat prokazuje její účinnost a bezpečnost. Greco referoval výrazný ústup anginózních obtíží při použití SCS oproti skupině nemocných bez použití neurostimulace (4,2 epizod AP/2 dny vs. 9,2 epizod AP/2 dny) (14), metaanalýza 4 studií prokázala snížení epizod na 2,2 / 2 dny vs. 5,5 / 2 dny (15).

De Jongste prokázal zvýšení tolerance zátěže o 25 %, prodloužení doby do nástupu AP o 40 % (3), Andersen dále prokázal 20% redukci ST depresí na Holterovských záznamech EKG a 70% redukci nutnosti hospitalizace v období ročního sledování (6). Tyto výsledky potvrdila i randomizovaná studie z roku 1998 publikovaná Hautvastem (16).

Velmi významné je snížení počtu epizod AP o 80 % (17). Zároveň TenVaarwerk zjistil ve skupině 517 nemocných zajištěných SCS v letech 1987 až 1997 v 21 evropských centrech za průměrnou dobu 128 měsíčního sledování jednoroční kardiální mortalitu 3,5–5 %, celková jednoroční mortalita byla 7–8 %. Jednalo se o nemocné s postižením tří a více věnčitých tepen (18). Nebylo tedy prokázáno zvýšení mortality u srovnatelných nemocných z jiných studií. To ostatně potvrzuje studie ESBY (Electrical stimulation versus coronary artery bypass surgery in severe angina pectoris) z roku 1998, ve které bylo randomizováno 104 nemocných (53 s SCS a 51 s AKB), kde v první skupině bylo za jeden rok sledování pozorováno jedno úmrtí, zatímco ve druhé skupině s AKB bylo dokumentováno 7 úmrtí.

Tolerance zátěže při ergometrii byla ovšem vyšší u nemocných po AKB (15).Ve prospěch SCS hovoří i doposud ojedinělé studie prokazující prostředníctvím pozitronové emisní tomografie (PET) tzv. homogenizaci myokardiální perfuze („Robin Hood efekt“). Při provedení PET mozkové perfuze bylo sledováno zvýšené prokrvení nociceptivních oblastí mozku a oblastí kardiovaskulárních (11). Norssell prokázal snížení obratu norepinefrinu při použití SCS (18 % vs 47 %), což by svědčilo pro snížení adrenergní aktivity u nemocných s míšní neurostimulací (10).

Eliasson dále prokazuje výrazný efekt i u nemocných se syndromem X, u kterých došlo k výraznému zlepšení tolerance zátěže, a během Holterovského monitorování EKG neprokazoval ani jedinou epizodu AP (12)! Velmi přínosné jsou i práce Andersena a De Jongsteho publikované v roce 1994, kteří neprokazují nárůst četnosti infarktu myokardu nebo maskování IM a NAP (tedy ve shodě s naším vlastním pozorováním). V referovaných souborech 50, respektive 22 osob nedošlo k jedinému úmrtí v důsledku akutní koronární příhody. Nemocní zároveň charakterizovali bolest při IM nebo NAP zcela odlišně oproti běžným atakám AP (3, 6).

Závěr

Závěrem je možné shrnout, že použití SCS u refrakterní AP by měl indikovat a nemocné s provedenou neurostimulací refrakterní AP sledovat kardiolog, který úzce spolupracuje s odborníky na léčbu bolesti a neuromodulační léčbu. Tato metoda nemá ambice a jistě nikdy ani nebude dominantní léčbou tohoto klinicky velmi obtížně léčitelného syndromu, ale u takových nemocných, kde je kauzální reperfuzní léčba technicky neschůdná nebo vysoce riziková, se míšní stimulace stává jednou z hlavních způsobů terapie, jak ovlivnit kvalitu života nemocných, která je i podle rozboru našeho souboru nemocných nezaviděníhodná. Dosažené výsledky jasně dokumentují, že námi zavedená neuromodulační léčba u nemocných, kteří jsou jinak „odsouzeni k přežívání“, zásadním způsobem změní jejich denní aktivitu směrem k nesrovnatelně kvalitativnějšímu „aktivnímu životu“.

doc. MUDr. Petr Neužil, CSc.

Kardiologické oddělení

Nemocnice Na Homolce

Roentgenova 2,

150 30 Praha 5

E mail: petr.neuzil@homolka.cz