ApoA-1 Miláno – jak dál?

„Málem jsem spadl ze židle, když jsem viděl, co se stalo“.

Takto dramaticky líčil své pocity americký výzkumník Steven Nissen (Cleveland Clinic, USA) poté, co se seznámil s výsledky pokusu, který před osmi lety učinil se svými kolegy na necelé padesátce osob, postižených těžkou aterosklerózou (5).

Pacienty tehdy podrobil pětitýdenní léčbě infuzemi proteinu zvaného ApoA-1 Milano. Výsledkem bylo, že ateromatózní pláty v cílovém segmentu pokusných osob se zmenšily v průměru o čtyři procenta, v deseti případech byly pozorovány úbytky, ke kterým jinak dochází až po letech užívání statinových léčiv.

Nejpřesvědčivější účinky byly shledány u rozsáhlých, zanícených depozit náchylných k prasknutí (s následnou možností vyvolání infarktu) – zde byla pozorována redukce více než třetinová! Nissenův článek, zveřejněný 5. listopadu 2003 v americkém prestižním časopise JAMA (3), vzbudil nadšení mnoha kardiologů po celém světě.

Co je ale vlastně ten tajemný lék označovaný jako ApoA-1 Milano (také ETC-216, nebo MDCO-216)?

Už dlouhou řadu let se ví, že riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) je nepřímo úměrné plazmatickým koncentracím cholesterolu v lipoproteinu s vysokou hustotou (HDL-C) a jeho hlavního apolipoproteinu A-1 (ApoA-1). Také mnohé studie na zvířatech prokázaly, že nitrožilní infuze „hodného“ cholesterolu HDL a proteinu ApoA-1 mohou zpomalit vývoj aterosklerózy, v některých případech ji i zastavit. Z řady důvodů (možná i proto, že existovala domněnka, že použití přirozeného ApoA-1 k léčebným účelům je veřejným majetkem) však nebyl rozvoj této metody pro komerční a klinické využití dostatečně „motivován“.

Určitý kvalitativní zvrat nastal až potom, co výzkumníky napadlo zkusit po­dávat nikoli „běžný“ ApoA-1, ale jeho genetickou mutaci, popsanou už před třiceti lety. V roce 1980 byla totiž v městečku Limone sul Garda u Milána (odtud název variace) nalezena skupina čtyřiceti pěti venkovanů (některým bylo i přes osmdesát let), kteří měli velmi nízkou koncentraci HDL-cholesterolu, ale jejich cévy přesto nejevily očekávané známky klinického postižení ICHS. Analýza příbuzenského genealogického stromu ukázala, že jde o dominantní vlastnost, kterou celá sledovaná skupina zdědila od jednoho páru, který ve vesnici žil už v osmnáctém století (1).

Podrobnějším zkoumáním jejich ApoA-1 bylo zjištěno, že v genu bílkoviny došlo k drobné změně, kdy arginin v pozici 173 byl nahrazen cysteinem. Tento zmutovaný protein měl zajímavé biologické vlastnosti – při pokusech na zvířatech se ukázalo, že pomáhá mnohem více rozpouštět tukové pláty v cévách (tuk je odváděn do jater, odtud je vyloučen do žluči), než normální ApoA-1.

Je pravda, že přesný mechanismus účinku první studie uskutečněné na lidech (ApoA-1 Milano byl podáván v kombinaci s fosfolipidem), dosud nebyl zcela prozkoumán. Je známo, že některé látky (fenobarbital, prednison, alkohol, estrogeny, aj.) vedou ke zvýšení syntézy ApoA-1. Nicméně jejich použití v této indikaci je velmi limitováno jejich vedlejšími účinky. Alternativně je proto zvažováno přímé podání ApoA-1 do cirkulace, a to buď jako infuze rekombinantních komplexů ApoA-1 s fosfolipidy, nebo peptidů, které napodobují strukturu ApoA-1 (2).

A jaká je situace nyní?

Společnost, která jako první vyvinula ApoA-1 Milano, Esperion Therapeutics, byla následovně ovládnuta koncernem Pfizer. V průběhu dalších let byla řada dobře informovaných pozorovatelů zmatena, protože došlo k odmlce ve vývoji. Možná v souvislosti se zklamáním této farmaceutické společnosti z jí vyvíjeného léku torcetrapib (inhibitor cholesteryl ester transfer proteinu CETP). Mezinárodní studie (4) z roku 2007 totiž zjistila, že ačkoli torcetrapib významně zvyšoval hladiny HDL-cholesterolu a snižoval hladiny LDL-cholesterolu, progresi aterosklerózy ve skutečnosti zpomalit nedokázal. Pfizer ukončil kardiovaskulární  výzkum a na sklonku roku 2009 oznámil, že celosvětová práva k farmaceutickému využití ApoA-1 Milano prodal americké firmě The Medicines Company (6).

Lze doufat, že program ApoA-1 Milano bude nyní opět oživen a že se možná v dohledné době staneme svědky skutečné revoluce v léčbě nemoci, která je statisticky největší příčinou úmrtí lidí na celém světě. 

Jiří Menoušek

Žižkova 351

43907 Peruc

E-mail: jiri.menousek@tiscali.cz