Budeme se očkovat proti kouření?

Will we vaccinate against smoking?

Smoking is the most important single preventable risk factor for enhanced morbidity and premature mortality. Majority of smokers develop physical and behavioural dependence, therefore smoking is chronical progressive and recidivous disease (dg. F 17). Existing smoking cessation therapies are only modestly effective. Nicotine vaccines presents a new approach for quitting. After immunization, vaccines produce antibodies binding nicotine and prevent it to reach the brain, and smoker have no pleasure response. Early clinical studies have confirmed the good tolerance and safety of vaccines, but high individual variability of immunological response. The significant increase in quit rates was observed only in group of smokers with high antibody titres. It may be estimated that nicotine vaccines are not some „wonderful drug“, but they could be other alternative part of a multifaceted approach to treating tobacco dependence.

Key words:
smoking, dependence, nicotine vaccination

Autori: D. Hrubá
Pôsobisko autorov: Přednostka: prof. MUDr. Zuzana Derflerová Brázdová, DrSc. ; Lékařská fakulta ; Ústav preventivního lékařství ; Masarykova univerzita, Brno
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2012; 92(7): 390-392
Kategória: Z různých oborů

Súhrn

Kouření je nejvýznamnější jednotlivý preventabilní rizikový faktor zvýšené nemocnosti a předčasné úmrtnosti. U většiny kuřáků se rozvine fyzická a behaviorální závislost, proto kouření je také chronické, progredující a recidivující onemocnění (dg. F17). Dosavadní terapie používané při odvykání kouření mají jen mírnou účinnost. Nový přístup pro zanechání kouření prezentují nikotinové vakcíny. Po podání vyvolají produkci protilátek vážících nikotin, který tak nemůže proniknout do mozku, a kuřák tak nemá příjemnou odezvu. První klinické studie potvrdily dobrou toleranci a bezpečnost vakcín, ale imunologická odpověď vykazovala velkou individuální variabilitu. Významné zvýšení poměru úspěšně odvykajících kuřáků bylo pozorováno jen ve skupině s vysokým titrem protilátek. Dá se předpokládat, že nikotinové vakcíny nebudou „zázračným lékem“, ale mohly by být další alternativní součástí mnohostranného přístupu k léčbě závislosti na tabáku.

Klíčová slova:
kouření, závislost, nikotinová vakcinace

Úvod

Kouření je hlavním jednotlivým preventabilním rizikovým faktorem pro vysokou nemocnost a předčasnou úmrtnost lidí na celém světě. Podle odborných odhadů podložených statistickými metodami zemřelo ve 20. století na následky kouření 100 milionů lidí a pokud bude pokračovat trend šířící se pandemie kuřáctví, vzroste počet obětí užívání tabáku v 21. století až na jednu miliardu (15). Pro zdravotní následky vyvolané kouřením je charakteristické, že somatická onemocnění jsou multifaktoriální, příspěvek kouření se manifestuje až po dlouhé době latence a mnoho lidí je s kouřením nespojuje. Psychické změny, dostavující se po každé jednotlivé cigaretě či užití jiné formy tabáku, jsou velmi decentní a jen subjektivně vnímané konzumentem. Proto je kouření či jiné užívání tabáku společensky tolerováno podstatně víc než alkohol či ilegální drogy.

Kouřit se začíná v dětském a adolescentním věku a většina – 80 až 85 % – kuřáků se stává postupně závislými jak na psychoaktivní droze nikotinu, tak i na osvojeném kuřáckém chování (1). Závislost vyvolávají všechny formy užívání tabáku, manifestují se charakteristickými poruchami psychickými a poruchami chování. Vztahují se na ně všechna kritéria, podle nichž se posuzuje závislost, a byly při poslední revizi mezinárodního klasifikačního seznamu nemocí zařazeny do skupiny drogových závislostí se statistickou značkou dg. F17. Je zřejmé, že závislí kuřáci potřebují adekvátní léčebnou pomoc.

Hlavní psychoaktivní chemickou substancí v tabáku vyvolávající fyzickou závislost je nikotin; předpokládá se však, že i některé další z téměř 5000 chemických látek v cigaretovém kouři jeho účinky potencují, případně podporují vznik závislosti jinými způsoby. Klíčovým mechanismem k vyvolání závislosti je kinetika distribuce nikotinu v mozku: při inhalační expozici se nikotin dostane do mozku během 10 až 20 sekund a biologicky účinná hladina se vytvoří během první minuty. Při orálním nebo transdermálním podání je účinné hladiny dosaženo za 20 až 30 minut. Po rychlém zvýšení hladiny nikotinu jsou aktivovány specifické „nikotinové“ acetylcholinové receptory (nAChR), jejichž největší hustota je v meso-kortiko-limbickém systému. Bezprostředně po aktivaci nAChR dojde k vyplavení dopaminu, serotoninu a některých hormonů. Kuřák je „odměněn“ příjemně vnímanou změnou nálady, zvýšenou pozorností a bdělostí. Protože maximální subjektivní efekt nikotinu se projevuje během prvních několika minut po inhalaci, kuřák po odeznění nebo snížení příjemných pocitů dávkování nikotinu opakuje (5). Po určité době pravidelného kouření dochází k postupnému zvyšování počtu nikotinových receptorů a současně ke snižování jejich citlivosti. Důsledkem je, že pravidelný kuřák je schopen téměř kompletně saturovat nikotinové receptory, a tak předcházet abstinenčním příznakům (2). Současně si pravidelný kuřák spojuje kouření s určitými sociálními situacemi, při nichž si automaticky zapaluje cigaretu, a to i tehdy, když z té předcházející má ještě dostatečnou hladinu nikotinu; to je pak podstatou behaviorální složky jeho závislosti (4). Při odvykání kouření je třeba ovládnout obě složky kuřákovy závislosti.

V současné době se používá psychologické poradenství a některé farmaceutické preparáty (přípravky náhradní nikotinové terapie, bupropion, vareniklin), nejčastěji v kombinaci obou způsobů (6). Přípravky náhradní nikotinové terapie jsou u nás dostupné ve formě žvýkaček, náplastí, inhalátorů a tablet; jejich užívání v dávkách a po dobu dostatečnou podle individuálních potřeb, zvyšuje úspěšnost odvykání 1,5 až 2krát ve srovnání s placebem. Bupropion je antidepresivum a jeho efekt je rovněž přibližně dvojnásobně vyšší než u placeba. Je ovšem kontraindikován u téměř třetiny kuřáků, konkrétně těch, kteří prodělali traumatické poranění hlavy, záchvaty, u schizofreniků, anorektiků a alkoholiků. Vareniklin je pokládán za agonistu nikotinu, protože se váže a aktivuje obdobné receptory a vyvolává dopaminový efekt subjektivně vnímaný jako zlepšení nálady, pohodu. Jeho účinnost je třikrát vyšší než podávání placeba, byly ovšem popsány i nežádoucí vedlejší účinky, zejména kardiovaskulární. Při používání doporučených terapeutických postupů se dlouhodobá (jednoroční) úspěšnost abstinence pohybuje mezi 5 až 20 %, jen vzácně přesáhne 30 % a je tedy relativně nízká (6, 10).

Nikotinová vakcinace

Novou formu terapie přinesla myšlenka nikotinové vakcinace, jejímž principem je vytvoření protilátek, na něž se naváže podstatná část nikotinu. Vytvoří se velké molekuly, které neprojdou hemato-encefalickou bariérou, a nikotin tak neuplatní své účinky v mozku (14).

Vazba nikotinu na protilátky rovněž zpomaluje jeho metabolismus (za běžných okolností je poločas rozpadu 2 hodiny), a tak se prodlouží doba, během níž ta část nikotinu, která zůstala volná, může proniknout do mozku a imunizovaní kuřáci mohou omezit počet vykouřených cigaret. Model vakcinace byl nejdříve studován u experimentálních zvířat exponovaných heroinu, metamfetaminu, fenocyklidinu, kokainu a nikotinu, v klinických studiích se zatím testuje vakcinace u nikotinu a kokainu (11).

Již první výsledky ukázaly, že při aktivní imunizaci se účinná hladina protilátek vytvoří až za několik týdnů po první vakcinaci. Pro bezprostřední podporu odvykajícího kuřáka by proto bylo třeba použít pasivní imunizaci podáváním monoklonálních nebo polyklonálních protilátek. Ty mají ovšem velmi krátkou životnost a jejich příprava je ekonomicky náročná (9); s jejich použitím v medicínské praxi se zatím neuvažuje.

Nikotin má velmi malou molekulu, což neumožňuje vyvolat imunitní odpověď. Proto musí být navázán na bílkovinový nosič. Vakcína musí vykazovat některé určující charakteristiky: vytvořit dostatečný titr protilátek, dobrou afinitu (podle poměru vázaných a nenavázaných molekul při určité koncentraci) a specificitu (pro nikotin, ale ne pro jeho metabolity) (12).

Podle současně dostupných informací jsou ve stádiu klinických zkoušek celkem 4 vakcíny:

NicVAX (fi. Nabi Pharmaceuticals, klinicky testována GlaxoSmith Kline) používá jako nosič rekombinovaný exoprotein A;
NIC002 (synonym NicotineQb – fi. Cytos Biotechnology, klinicky testována Novartis), nosičem je protein bakteriofágu Qb v Escherichia Coli;
TA-NIC (fi Celtic Pharma/Xenova), obsahuje rekombinovaný cholerový toxin B,
Niccine (fi Pharmaceutica AB).

Pravděpodobně se v dalších výzkumných laboratořích vyvíjejí i jiné vakcíny, výsledky klinických zkoušek byly zatím publikovány jen pro NicVAX a NIC002 (3, 7). Studie k ověření účinnosti se lišily nejen různými schématy a dávkami vakcíny, ale i dalšími faktory, např. imunizací motivovaných či nemotivovaných kuřáků, použitím či nepoužitím behaviorálních konzultací, hodnocením doby abstinence.

Studie shodně prokázaly bezpečnost používaných vakcín: místní reakce na intramuskulární vpich (bolest, napětí) byly jen slabší intenzity, celkové reakce (svalové bolesti, bolest hlavy, neurčitý pocit neklidu) se vyskytovaly stejně často u imunizovaných osob i u těch, které dostávaly placebo, a proto nejsou dávány do souvislosti s vakcinací. Závažné komplikace byly jen ojedinělé, v jednom případě anafylaktická reakce za 70 minut po injekci u osoby s anamnézou alergie na penicilin (12).

Po podání první dávky došlo ke zvýšení titru protilátek u všech imunizovaných osob, ovšem k vytvoření účinné hladiny se vakcinace ještě čtyřikrát opakovala v měsíčních intervalech. Mezi testovanými subjekty byly velké rozdíly v titru protilátek po podání stejných dávek vakcíny. Příznivé účinky vyjádřené krátkodobou (3měsíční), střednědobou (6měsíční) a dlouhodobou (roční) abstinencí se projevily jen u třetiny osob s nejvyššími titry protilátek v porovnání s kontrolní placebovou skupinou (19,7 % vs. 6,0 %, OR 4,41, 95 % CI 1,53, 12,7; p = 0,006). Imunizovaní kuřáci s vysokým titrem protilátek, kteří nepřestali kouřit, významně snížili počet vykouřených cigaret (12). U žádného imunizovaného kuřáka nebyla naopak pozorována zvýšená konzumace cigaret kompenzující menší množství nikotinu v mozku (3).

Hlavní indikací terapie pomocí vakcinace byla prevence relapsu při započatém procesu odvykání kouření. Imunizace však může být rovněž užitečná pro ty kuřáky, kteří se pro zanechání kouření teprve rozhodují. Zvažovala se rovněž indikace očkování mladistvých jako primární prevence iniciace kouření, ale tento záměr se setkal s velkou kritikou poukazující nejen na etické problémy, ale také na relativně krátkodobý efekt daný nestabilitou protilátek (10).

Dosavadní výsledky klinického testování imunizace tedy nejsou příliš optimistické. Při úvahách nad příčinami menší než původně očekávané účinnosti odborníci uvádějí:

dostatečné množství protilátek se po vakcinaci vytvoří až za 6 týdnů, zatímco většina relapsů nastává už během prvních 2 týdnů po zanechání kouření (8);
je možné, že úloha nikotinu v rozvoji závislosti je v současné době nadhodnocována a že nevěnujeme pozornost dalším látkám v cigaretovém kouři, které mohou ke vzniku závislosti přispívat jinými mechanismy (např. acetaldehyd, oxid uhelnatý, látky blokující aktivitu monoaminooxidázy-13);
v rozvoji závislosti se uplatňují interakce mezi dědičnými, psychologickými, environmentálními a farmakologickými faktory (1). Tento komplex determinantů nemůže monoterapie s nikotinovou vakcínou účinněji ovlivnit.

V dalším klinickém ověřování je třeba stanovit optimální dávky pro vytvoření dostatečného titru protilátek u osob s různou imunologickou odpovědí a definovat vhodnou cílovou populaci pro indikaci léčby závislosti na kouření pomocí imunizace.

Závěr

Závislost na užívání tabáku je chronické progredující a recidivující onemocnění. Jeho léčba je přes dosavadní výzkumné úsilí stále málo úspěšná. Novou metodou je vakcinace, založená na principu zabránění nikotinu proniknout do mozku a aktivovat specifické nikotinové acetylcholinové receptory. První výsledky klinických studií vykazují nižší účinnost, než jaká byla očekávána. Pokud podle dalších zkoumání bude vakcinace využívána v širší medicínské praxi, bude nejspíš jednou z dalších alternativ dosud používaných léčebných metod.

Prof. MUDr. Drahoslava Hrubá, CSc.

Ústav preventivního lékařství, LF MU

Kamenice 5, 625 00 Brno

E-mail: hruba@med.muni.cz

Zdroje

1. Benowitz, N.L. Nicotine addiction. N Engl J Med 2010, 362(24). p. 2295–2303.

2. Brody, A.L., Mandelkern, M.A., London, E.D., et al. Cigarette smoking saturates brain alpha 4 beta2 nicotinic acetylcholine receptors. Arch Gen Psychiatry 2006, 63(8), p. 907–915.

3. Cornuz, J., Zwahlen, S., Jungi, W.F., et al. A vaccine against nicotine for smoking cessation: a randomized control trial. PloS ONE, 2008, 3(6), p. e2547. Dostupné na:

doi: 10.1371/journal.pone.0002547.

4. Davis, J.A., Gould, T.J. Associative learning, the hippocampus, and nicotine addiction. Curr Drug Abuse Rev 2008, 1(1), p. 9–19.

5. Dome, P., Lazary, J., Kalapos, M.P. Smoking, nicotine and neuropsychiatric disorders. Neurosci Biobehav Rev 2010, 34(3), p. 295–342.

6. Fiore, M.C., Jaén, C.R., Baker, T.B. Treating tobacco use and dependence: 2008 update. Clinical practice guideline. Rockville (MD): US Department of Health and Human Services, Public Health Service 2008.

7. Hatsukami, D.K., Jorenby, D.E., Gonzales, D., et al. Immunogenicity and smoking cessation outcomes for a novel nicotine immunotherapeutic. Clin Pharmacol Ther 2011, 89(3), p. 392–399.

8. Hughes, J.R., Keely, J., Naud, S. Shape of the relapse curve and long-term abstinence among untreated smokers. Addiction 2004, 99(1), p. 29–38.

9. LeSage, M.G., Keyler, D.E., Pentel, P.R. Current status of immunologic approaches to treating tobacco dependence: vaccines and nicotine-specific antibodies. AAPS J 2006, 8(1), p. E65–75.

10. Murtagh, J., Foerster, V. Nicotine vaccines for smoking cessation. Issues in emerging health technologies, Issue 103. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, 2007.

11. Orson, F.M., Kinsey, B.M., Singh, R.A., et al. Substance abuse vaccines. Ann NY Acad Sci 2008, 1141, p. 257–269.

12. Raupach, T., Hoogsteder, P.H.J., (Onno) van Schayck, C.P., Constant P.

Nicotine vaccines to assist with smoking cessation. Drugs 2012, 72(4), p. e1–e16.

13. Rose, J.E. Nicotine and nonnicotine factors in cigarette addiction. Psychopharmacology (Berl) 2006, 184(3-4), p. 274–285.

14. Vocci, F.J., Chiang, C.N. Vaccines against nicotine: how effective are they likely to be in preventing smoking? CNS Drugs 2001, 15(7), p. 505-514.

15. World Health Organization. WHO Report on the global tobacco epidemic 2011; warning about the dangers of tobacco. Geneva 2011. Dostupné na: http://wholibdoc.who.int/publications/2011/9789240687813_engl.pdf.