Prozánětové složky nutrice jako jedna z příčin rostoucí incidence chronických nesdělných nemocí?

Souhrn

Stále rostoucí počet in vitro a in vivo experimentálních a klinických studií dokládá, že produkty neenzymatických reakcí, které vznikají při technologickém a kulinárním zpracování potravin, mohou hrát významnou roli při vzniku a globálním šíření chronických neinfekčních onemocnění. Prokazuje se, že hlavní patogenetický význam mají tzv. konečné produkty pokročilé glykace (AGE, Advanced Glycation End products), lipoxidace (ALE, Advanced Lipoxidation End products) a oxidace proteinů (AOPP, Advanced Oxidation Protein Products), které představují nejdůležitější nutriční složky přítomné ve vnitřním prostředí organismu člověka v průběhu jeho celého života. V současnosti jsou považovány za nejčastější složky poškozující zdraví a zároveň představující jednu z významných příčin růstu incidence chronických nesdělných nemocí ve všech zemích, které přijaly westernizovaný životní styl.

Klíčová slova:
westernizovaný styl života – chronické choroby – technologizovaná strava – AGE – ALE – AOPP

Úvod

Při průmyslovém zpracování potravinových surovin i tepelné přípravě pokrmů a dokonce při procesech úpravy potravin, které mají zvýšit jejich zdravotní bezpečnost, vznikají chemicky pozměněné látky, jež mohou negativně ovlivňovat zdravotní stav. Nutritologové i imunologové jsou stále více přesvědčeni, že právě tyto nízkomolekulární látky, které jsou většinou dále nestravitelné (nepodléhají štěpení trávicími enzymy), přestupují střevní bariéru a aktivují monocytárně-makrofágovou populaci v lymfoidní tkáni asociované se střevem, v GALT (gut associated lymphoid tissue), která představuje největší imunitní orgán organismu člověka. Signály nebezpečí DAMP (danger associated molecular patterns), které nesou, jsou podobně jako PAMP (pathogen associated molecular patterns) a MAMP (microbial associated molecular patterns) rozpoznávány fylogeneticky velmi starými receptory PRR (patterns recognition receptors), což jsou převážně povrchově exprimované TLR (toll like receptors) (17) na buňkách nabízejících antigen (APC, antigen presenting cells) (25). Imunogenní signál je dále přenášen přes kaskádu endogenních molekul (alarminů), jako je např. jaderný protein HMGB1 (high mobility group box-1) (12), a dalších nitrobuněčných faktorů na jaderný transkripční faktor kappa B (NFκB, nuclear factor κB), který je zodpovědný za aktivaci imunitní odpovědi i neinfekčního zánětu (30). Subakutní, dlouhodobě probíhající zánět může ve svém konečném důsledku vést k trvalejšímu poškození tkání a orgánů a nakonec ke vzniku chronického onemocnění.

ŠÍŘENÍ CHRONICKÝCH NESDĚLNÝCH NEMOCÍ

Nesdělné chronické nemoci představují již po řadu desetiletí hlavní příčinu morbidity a mortality celosvětově. Podle údajů SZO v roce 2002 zaujímaly 59 % všech onemocnění a v roce 2030 mají stoupnout na 69 %. Navíc je za poslední léta zaznamenáván jejich stále rychlejší nárůst dokonce i v rozvojových zemích. Každý rok na ně umírá na celém světě 35 milionů lidí a tento počet stále vzrůstá (24). Zdá se, jako by Západ exportoval chronické nemoci spolu se svým životním stylem, pro který je charakteristický enormní nadbytek a také spotřeba levných zemědělských produktů, hlavně mléčných a obilovin. Malá pozornost je věnována tomu, že nezanedbatelná část populace zejména v méně průmyslově vyspělých zemích nemá toleranci vůči laktóze a glutenu. Dovoz těchto produktů ničí lokální produkci čerstvého ovoce a zeleniny, které jsou zdraví prospěšné pro svůj vysoký obsah antioxidantů a jiných nutričních složek podporujících rozvoj a růst probiotik, zvláště laktobakterií.

ZMĚNA ŽIVOTNÍHO STYLU A STRAVOVÁNÍ

Způsob života se začal radikálně měnit v době průmyslové revoluce, která nastala v západních zemích v první polovině 19. století. Tato tzv. westernizace životního stylu se vyznačuje velmi omezenou fyzickou aktivitou, vysokou pracovní náročností a sociální nejistotou, které dohromady vyúsťují do přetrvávajících, komplikovaných a obtížně léčitelných stresových stavů, jako je např. chronický únavový syndrom, který byl v roce 2006 na základě nových poznatků a zpřesnění celosvětově uznán za velmi závažné onemocnění (26). Změnil se také způsob výroby a přípravy potravin i stravovací návyky a hlavně došlo k přechodu od neupravované méně energeticky vydatné přirozené stravy na stravu technologicky zpracovávanou a chemicky upravovanou a nebývale vysoce energetickou (glykemický index se zvýšil více jak 100krát) (tab. 1). 

Pro názornost lze uvést, že zavedení řepného cukru (po napoleonských válkách) se projevilo zvýšením energetického příjmu jen díky sacharóze téměř na jeden milion kJ za rok, které kdyby mělo být kompenzováno, pak by si každý z nás musel 2krát týdně zaběhnout maraton, jehož energetická náročnost se pohybuje mezi 10 500 a 12 000 kJ. Snížil se obsah n-3 polynenasycených mastných kyselin, přičemž nasycené trans-mastné kyseliny vzrostly dvojnásobně (v průměru z 20 % na 40 %), změnily se poměrná zastoupení makro- a mikronutrientů (méně draslíku, ale více sodíku), acidobazická rovnováha, a poklesly obsahy vlákniny a antioxidantů rostlinného původu. Už tyto zásadní změny v obsahu nutričních složek a stravovacích zvyklostí mohou do značné míry přispívat k rozvoji chronických nemocí, zejména kardiovaskulárních, neurodegenerativních, obezitě a diabetu 2. typu (3).

NEENZYMATICKÝ VZNIK STABILNÍCH SLOUČENIN SACHARIDŮ, TUKŮ A BÍLKOVIN: KONEČNÉ PRODUKTY POKROČILÉ GLYKACE, LIPOXIDACE A PROTEINOXIDACE

K nejšetrnějším technologickým způsobům zpracování potravin patří vaření, vaření v páře a dušení. Při pečení, smažení, grilování a také při uzení a sušení dochází v různých potravinových surovinách ke vzniku řady stabilních sloučenin nesoucích cizorodé molekulární konfigurace simulující DAMP a PAMP, které mohou za podmínek dlouhodobého příjmu a také proto, že se v organismu kumulují, vyvolat neadekvátní stimulaci imunity (neinfekční, sterilní zánět), a tak nepříznivě ovlivnit zdravotní stav (viz výše). Rovněž při použití současných technologií zpracování potravin (ionizace, ozařování, mikrovlnné tepelné zpracování a přidávání různých aditiv pro zvýšení skladovatelnosti, vzhledu, barevnosti a chutnosti) vznikají strukturálně různorodé, velmi stabilní sloučeniny, které jsou dlouhodobě deponovány ve tkáních a orgánech (tab. 2). Tyto látky mohou mít závažnější vliv na zdravotní stav, než mají poškozující složky nutrice, které jsou z těla vyloučeny bezprostředně.

K nežádoucím sloučeninám vznikajícím při tepelné přípravě nebo při jiných způsobech zpracování potravin patří polycyklické aromatické uhlovodíky, heterocyklické aminy, akrylamid a transisomery mastných kyselin a také další sloučeniny. Látky vzniklé při neenzymatických reakcích sacharidů s proteiny označil v roce 1987 A. Cerami akronymem AGE (advanced glycation end products), tedy konečné produkty pokročilé glykace (5). Podobně byly konečné produkty pokročilé lipoxidace vzniklé při lipoxidačních či lipoperoxidačních procesech nazvány ALE (advanced lipoxidation end products) a látky vzniklé oxidací proteinů AOPP (advanced oxidation protein products).

Před sto lety popsal L. C. Maillard glykační dráhu bílkovin bez účasti enzymů a vyslovil předpoklad, že takto modifikované bílkoviny by mohly mít význam v patogenezi chronických chorob, zejména diabetu 2. typu (16). Tato hypotéza však vzbudila pozornost poměrně nedávno, až na sklonku osmdesátých let 20. století (tab. 3).

Jako příklad lze jmenovat abnormální, glykovaný hemoglobin HbA1C, který byl objeven S. Rahbarem v roce 1968 v krvinkách diabetiků. Trvalo však téměř 40 let, kdy stejný autor popsal HbA1C také u některých onemocnění provázejících stárnutí (21). V devadesátých letech 20. století byly také identifikovány buněčné receptory pro AGE, z nichž největší pozornost je doposud věnována multiligandovému receptoru RAGE (receptor for advanced glycation end products) (23). RAGE přináleží do imunoglobulinové nadrodiny transmembránových molekul. Váže nejen AGE, ale také glykovaný hemoglobin, proteinové molekuly rodiny S100, glykosaminoglykany a amyloid β.

AGE produkty tvoří komplexní, heterogenní a stále se rozrůstající skupinu sloučenin, které vznikají převážně neenzymatickými reakcemi sacharidů s aminokyselinami, peptidy, proteiny a nukleovými kyselinami za vzniku přechodných meziproduktů (tzv. Amadoriho produkty), které v průběhu Maillardovy reakce procházejí komplexními přeměnami jako cyklizací, dehydratací, oxidací, kondenzací, zesíťováním a polymerizací a vytvářejí již dále nemetabolizovatelné stabilní chemické sloučeniny tzv. Maillardovy produkty. Jako příklady typických AGE lze jmenovat pentosidy, vesperlysiny a 3DG-imidizolony. Další AGE produkty jsou popisovány každé 2–3 roky. Rozlišují se nízkomolekulární LMW-AGE (low molecular AGE) a vysokomolekulární HMW-AGE (high molecular AGE) produkty. Bylo prokázáno, že HMW-AGE u diabetiků přispívají ke vzniku katarakty a narušují endoteliální funkce více než LMG-AGE (10, 24).

Prakticky stejné poškozující účinky jako AGE mají i ALE. Jsou to zvláště lipoxidované tuky v mléčných produktech a v mase, jsou-li upravovány tepelně (12).

Typické ALE představují malondialdehydy (MDA), akro­leinové addukty lysinu, histidinu a cysteinu (15). Bylo identifikováno mnoho rozličných ALE, v ohnisku největšího zájmu jsou však mimo již zmíněný glykovaný hemoglobin hlavně pentosidy, NЄ-(karboxymethyl)lysin (CML) a NЄ-(karboxyethyl)lysin (CEL) (9). Rozličné AGE/ALE byly už identifikovány v tkáních a krvi pacientů trpících chronickými chorobami v daleko vyšších koncentracích než u zdravých lidí. U hemodialyzovaných pacientů jsou koncentrace volných CML a CEL v plazmě 8–22krát vyšší než u zdravých osob (1). Bez ohledu na potravinový zdroj AGE/ALE vedou k oslabení imunity vyúsťující v chronické záněty a zvýšený sklon k infekčním chorobám, snížení antioxidační ochrany, narušení mechanismů oprav DNA, hromadění toxických látek a co je nejdůležitější, urychlení nástupu a vývoje různých chronických onemocnění. Glykované proteiny také indukují téměř 50krát více volných radikálů než neglykované (4).

Podobně jako AGE/ALE se v patogenezi řady onemocnění spoluúčastní AOPP (zejména u diabetu 2. typu, aterosklerózy a při selhání ledvin) (6). Zvýšení AOPP signalizuje spíše akutní poškození, zatímco AGE/ALE změny chronické, závislé na nutričním příjmu (24, 57). Signifikantně zvýšené hodnoty AOPP byly nalezeny u těhotných žen v průběhu 2. trimestru (11). Početné studie rovněž prokazují účast AGE/ALE/AOPP při rozvoji Parkinsonovy choroby (8), amylotrofické laterální sklerózy, familiární amyloidní polyneuropatie, Downova syndromu, Huntigtonovy choroby, mrtvice, Creutzfeld-Jacobově a Alzheimerově chorobě a také bovinní spongiformní encefalopatie. Toto onemocnění skotu vykazuje řadu podobností s Alzheimerovou chorobou. Vlassarová a Palace (28) prokázali, že výživová skladba krmiva pro skot se už po delší dobu blíží westernizované stravě. Píce dnes obsahuje daleko větší množství rychle metabolizovatelných karbohydrátů z obilovin, což u skotu vyvolává inzulinovou rezistenci, která byla prokázána u telat krmených mlékem a laktózou, a jak studie uzavírá, kdyby krávy žily dostatečně dlouho, pak by se u nich rovněž posléze projevil diabetes (tab. 4).

Subfebrilie přetrvávající po delší dobu a mírný zánět jsou předchůdci metabolického syndromu, který je spojován s budoucím chronickým onemocněním. Chronická onemocnění jsou provázena zvýšenou expresí genů regulujících oxidační stres. Někteří autoři prokazují, že za indukci této exprese odpovídají nejen RAGE, ale také další receptory pro AGE/ALE/AOPP. RAGE je přednostním převaděčem prozánětových signálů a nedávné práce odhalily, že asociace RAGE s heparan-sulfátovými proteoglykany a TLR nejenže ovlivňuje migraci makrofágů (21), ale zároveň spouští kaskádu buněčných signálů, které trvale aktivují prozánětový transkripční faktor NFκB, jak bylo zmíněno, ale také potlačují kaskádu autoregulačních endogenních funkcí, a nastavují tak dlouhotrvající a často permanentní selhání regenerativních procesů, což sumárně vyúsťuje do chronického onemocnění. Stále více autorů se přiklání k názoru, že RAGE představuje klíčový patogenetický faktor u chorob, které jsou vyvolány nebo je doprovázejí akutní či chronické zánětové procesy, a že v přenosu signálu hraje podobnou úlohu jako TLR rozlišující DAMP/PAMP. Zamezí-li se hromadění AGE/ALE/AOPP produktů v organismu, dochází k oslabení zánětových procesů a zlepšení chronického onemocnění (14).

OCHRANNÉ MECHANISMY A NUTRIČNÍ SLOŽKY

Bylo zmíněno, že AGE/ALE/AOPP vznikají zejména při moderním technologickém ošetření potravin. H. Vlassarová se svými spolupracovníky (28) v letech 2002–2005 prokázala u lidí významnou korelaci mezi těmito produkty nutričního původu a výskytem prozánětových markerů. Pokusy na zvířatech potvrdily, že omezení příjmu produktů glykace v experimentálních dietárních formulích restauruje imunitní funkce oslabené v průběhu chronického onemocnění, zlepšuje některé komplikace např. při vaskulopatii, neuropatii a hojení ran u diabetu. Dietární restrikce AGE má u experimentálních modelů stejný efekt na prodloužení délky života jako kalorická restrikce. Tato pozorování se částečně potvrdila i u diabetiků a lidí s chronickým onemocněním střev nebo ledvin, u kterých se po dietách s nízkými obsahy AGE snížil výskyt prozánětových faktorů (28).

Organismus má k dispozici řadu ochranných mechanismů, které umožňují následky poškozujících AGE/ALE/AOPP omezit, případně jim zabránit, či je zmírnit. Jde o chemické, biochemické a enzymatické procesy, do kterých se komplexně zapojují reakce nespecifické i specifické složky imunity včetně cytokinové sítě.

Ochranné látky jsou rovněž obsaženy v potravě. K nejvýznamnějším nutričním ochranným faktorům snižujícím významnou měrou tvorbu pokročilých konečných produktů neenzymatických reakcí patří látky s antioxidačními účinky, zejména vitaminy E, A, C a D (19). Podobně působí stopové prvky v antioxidačních enzymech jako Zn a Cu v membránové superoxiddismutáze (SOD), Mn a Zn v plazmatické SOD a Se glutathionperoxidáze. Značnou měrou se na antioxidační ochraně podílejí některé aminokyseliny a peptidy. Příkladně taurin obsažený především v neutrofilech a erytrocytech, sítnici a nervové tkáni. Taurin má navíc hypoglykemický efekt (18). Dipeptid karnosin obsahující histidin a β-alanin snižuje tvorbu malondialdehydu (MDA) a brání lipooxidaci, a tedy snižuje tvorbu ALE a též i AGE. Tripeptid glutathion (γ-glutamylcysteinyl glycin, GSH) je významným faktorem udržujícím rovnováhu buněčných procesů, který zároveň snižuje oxidační stres a redukuje glykaci (19). Dále je možné zmínit karoteny a karotenoidy a přírodní antioxidanty zejména ze skupiny polyfenolů. Hesperidin a naringenin v citrusových plodech, rutin, kvercetin a chalkony v jablkách a v cibuli, myricetin, anthokyany a anthokyanininy v bobulovém ovoci, isothiokyanáty, arylisothiokyanáty a indol-3-karbinol v brukvovité zelenině, kapsaicin v paprice a kaempferol v zelí. Řada důležitých ochranných látek je také v koření a jiných bylinách. Z těch nejdůležitějších je možné jmenovat rozmarýn (kyselina rozmarýnová), hřebíček (eugenol), mátu peprnou, šalvěj lékařskou, oregano, tymián, meduňku, nové koření, skořici (kyselina hydroxyskořicová), ale i šišák bajkalský (Scutellaria baicaliensis) (17) a kurkumu (kurkumeroidy) (3). Přidání vhodného koření k připravovanému pokrmu snižuje tvorbu MDA i AGE a ALE, jak bylo prokázáno měřením jejich koncentrací v plazmě a moči sledovaných osob. Stejně tak přiměřená konzumace vína, zvláště červeného, které obsahuje polyfenoly a resveratrol (5), vede k poklesu hladiny MDA v moči (8). Pití čaje, zejména zeleného, přispívá k vyššímu přívodu epigallokatechingalátu (EGCG) (13), který má rovněž antioxidační a antikarcinogenní účinky a podílí se na snižování nepříznivých vlivů AGE a ALE.

K ochranným látkám patří rovněž probiotika a prebiotika. Bakterie mléčného kvašení vyvazující kyslíkové radikály, gluten a některé karcinogenní látky zánět výrazně potlačují a urychlují eliminaci AGE/ALE modifikovaných proteinů a peptidů z potravin ještě před jejich resorpcí v trávicím traktu. Hlavní protektivní faktory jsou sumárně uvedeny v tabulce 5.

Jednou z příčin nebývalého růstu incidence chronických nesdělných onemocnění v důsledku nutričních změn je narušení funkcí přirozené imunity. Protože mnohé nežádoucí změny v organismu, ať již aterogenní, nebo onkogenní probíhají za účasti zánětových procesů, má předcházení zánětu a jeho utlumení už v počátečních fázích stěžejní význam pro prevenci chronických onemocnění. Vláknina, antioxidanty a do určité míry i PUFA mají příznivý vliv na přirozenou imunitu a zvyšují účinnost zejména imunity antiinfekční (27). Sacharóza, škrob, některé peptidy (gluten) včetně dalších chemikálií obsažených v technologizovaných potravinách (barviva, farmaceutika, antibiotika) účinnost antiinfekční imunity snižují. Platí to také o transmastných kyselinách a nasycených tucích. Tyto substance suprimují aktivitu makrofágů, baktericidní a cytotoxické funkce lymfoidních buněk a podporují Th2 odpověď oproti Th1, jak prokázali už před mnoha lety K. Roszkowský (22) a G. Pulverer (20). Všechny alterace imunitního systému vyvolané složkami takto ošetřených potravin připravují terén pro vznik chronických chorob, jako je diabetes 2. typu, revmatoidní artritida a některá nádorová onemocnění.

AGE/ALE/AOPP A STÁRNUTÍ

Koncentrace neenzymaticky modifikovaných substancí ve tkáních roste s věkem i u zdravých lidí, ale u chronických onemocnění jsou nezřídka mnohem vyšší, což je spojeno s vyšší aktivací RAGE, jak je u těchto chorob prokazováno. Nejznámější depot abnormálních proteinů provázející některá chronická onemocnění je amyloid. Nevratné změny vyvolané AGE/ALE/AOPP způsobují funkční omezení nebo dokonce úplnou ztrátu funkčnosti hlavně molekul vyznačující se dlouhou životností, jako jsou kolagen, elastin, myelin a krystalin. U kolagenu, elastinu a myelinu jde o postupnou ztrátu pružnosti příslušných tkání v průběhu stárnutí, tedy zvýšenou nepohyblivost kloubů. Pokles svalové výkonnosti a snížení elasticity cév vedou ke zvýšení systolického a snížení diastolického tlaku. Změny krystalinu v oční čočce mají za následek sníženou zrakovou ostrost, zákal a omezení akomodace. Produkty neenzymatických reakcí mají rovněž účinky na endoteliální buňky a pericyty, stimulují jejich růst, interagují s RAGE a aktivují prozánětový transkripční faktor NFκB, indukují vaskulární endoteliální růstový faktor VGEF, stimulují syntézu inhibitoru aktivátoru plasminogenu 1 (PAI-1) a inhibují produkci prostacyklinů. Všechny ty to procesy jsou ovlivňovány nejen poměrem oxidantů a antioxidantů, ale ve velké míře také podléhají regulaci hormony, obzvláště růstovými a sexuál­ními. Např. 17β-estradiol signifikantně zvyšuje hladinu proteinů a mRNA pro RAGE v endoteliálních buňkách kapilár, což vysvětluje časté zhoršení vaskulopatických změn a retinopatie pozorované v průběhu těhotenství u diabetiček. Účinek tohoto hormonu a potlačení produkce mRNA pro RAGE lze zrušit podáním antiestrogenů např. 4-OH tamoxifenem. To vysvětluje spojitost průmyslově zpracovávaného kravského mléka, které samo o sobě obsahuje nejen vysoké koncentrace AGE/ALE, estrogenů (včetně 17β-estradiolu), s řadou chronických nemocí (alergie, nemoci srdce, diabetes mellitus, Parkinsonova choroba a různé nádorové choroby) (2).

ZÁVĚR

Lze konstatovat, že AGE/ALE/AOPP produkty vznikají víceméně při všech technologických postupech zpracování potravinových surovin i při kulinární přípravě stravy. Z hlediska zdravotní závadnosti těchto produktů by bylo žádoucí, aby nešetrné technologie byly nahrazeny novými, při kterých by byly maximálně omezeny neenzymatické procesy. Při výrobě potravin by se rovněž mělo stát imperativem používat takové technologie, při kterých se neničí látky s antioxidačními účinky, které v organismu podporují aktivitu ochranných procesů a zesilují účinek protizánětových faktorů. Dodržování takovýchto postupů by mělo být úkolem přísného hygienického dozoru.

Je třeba mít na paměti, že AGE/ALE/AOPP mohou představovat jednu z nejzávažnějších příčin nárůstu chronických onemocnění právě ve všech rozvinutých zemích, jejichž obyvatelstvo už konzumuje převážně průmyslově zpracovávané a chemicky či termicky upravované potraviny. Proto při posuzování zdravotní vhodnosti potravin a doporučování skladby přijímané stravy by měli příslušní odborníci, lékaři, dietologové a nutriční poradci hodnotit nejen vyváženost složek nezbytných pro zdraví, jako jsou vitaminy, stopové prvky apod., ale také přítomnost a množství látek, které v dlouhodobém výhledu mohou zdraví ohrožovat. Dnes je již jisté, že dodržování výše zmíněných kritérií by mohlo podstatně přispět k omezení současného epidemického růstu incidence chronických onemocnění nejen u nás, ale téměř jistě i v celosvětovém měřítku.

Článek vznikl v rámci aktivit podporovaných projektem PRVOUK P-28/1LF1/6.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

prof. MUDr. Vladimír Bencko, DrSc.

Ústav hygieny a epidemiologie 1. LF UK

Studničkova 7, 128 00 Praha 2

e-mail: vladimir.bencko@lf1.cuni.cz