CEFALOSPORINY

ÚVOD

Pro poměrně široké spektrum účinku a vysokou bezpečnost podávání patří cefalosporiny mezi často předepisovaná antibiotika. Jejich široké antibakteriální spektrum může vzbuzovat neoprávněný pocit jistoty účinku, a proto jsou v řadě případů chybně používány jako náhrada doporučených antibiotik volby určitých infekcí, aniž jsou k tomu důvody mikrobiologické, klinické nebo epidemiologické. Typickým příkladem z komunitní praxe je používání perorálních cefalosporinů místo léků volby amoxicilinu a nitrofurantoinu, doporučovaných pro léčbu komunitních bakteriálních infekcí respiračních (16), respektive infekcí močových (17). Stav rezistence klinicky významných bakterií v jednotlivých zemích ovlivňuje mnoho faktorů, mezi něž patří stáří, zdravotní stav a socioekonomické podmínky populace, epidemiologická situace v incidenci jednotlivých infekčních onemocnění a způsob zacházení s antibiotiky v humánní, veterinární a zemědělské oblasti. Zbytečné aplikace antibiotik jsou nejvýznamnější příčinou trvalého vzestupu rezistence bakterií a zvyšování nákladů na léčbu. Vznik rezistence u cefalosporinů obvykle zasahuje současně další beta-laktamová antibiotika. Volba bezpečného antibiotika předpokládá stanovení co nejpřesnější klinické diagnózy, mikrobiologické vyšetření vhodných vzorků odebraných pacientům a respektování léků volby pro léčbu příslušné infekce (12).

Text je primárně zaměřen na správnou volbu cefalosporinů pro komunitní a nozokomiální infekce v České republice. Opírá se o nové poznatky ve farmakokinetice cefalosporinů (6, 9, 10) a o údaje o stavu rezistence nejvýznamnějších původců infekcí, u nichž použití cefalosporinů připadá v úvahu (8, 13). V textu jsou jen stručné zmínky o všeobecně platných omezeních týkajících se cefalosporinů (lékové interakce, snížení dávek při alteraci funkce ledvin či jater) (3, 11). Podrobné informace, stejně jako nežádoucí účinky, je v případě potřeby nutné vyhledat v relevantním zdroji, např. v databázi léčiv SÚKL (15). Návody k použití cefalosporinů vycházejí z renomovaných zdrojů (1, 2, 4, 7, 9, 12, 14, 18) a jsou pro přehlednost a snadné použití zpracovávány tabulkovou formou. Tabulky vymezují indikace volby a indikace alternativní, obvyklé dávkování u dospělých a dětí, způsob podání, interval a délku podávání. Pro léčbu příslušných infekcí jsou uvedeny jednotlivé a celkové denní dávky.

Účinnost jednotlivých cefalosporinů závisí na stavu rezistence hlavních původců infekcí v České republice.

STRUČNÁ CHARAKTERISTIKA

Cefalosporinová antibiotika jsou spolu s peniciliny řazena do skupiny beta-laktamových antibiotik. Beta-laktamy se obecně vyznačují výhodnými farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi, nízkým výskytem nežádoucích účinků a dobrou snášenlivostí. Přecitlivělost k beta-laktamům se u cefalosporinů vyskytuje ve frekvenci nižší než 1 % (5), a proto u pacientů přecitlivělých k penicilinům mohou v přesně vymezených situacích (v závislosti na druhu patogena a infekci) sloužit jako alternativa léčby peniciliny.

GENERACE CEFALOSPORINŮ

Tradičně se používá třídění cefalosporinů do generací podle spektra mikrobiologického účinku. Z velkého počtu cefalosporinů jsou v České republice podle databáze SÚKL (15) k dispozici všechny významné deriváty. Přes zdánlivou podobnost existují mezi jednotlivými cefalosporiny uvnitř generací podstatné rozdíly, v některých oblastech může být navíc vysoká frekvence rezistence, a proto jistotu účinku přinese až mikrobiologické potvrzení citlivosti původce infekce k příslušnému cefalosporinu.

I. generace obsahuje perorální přípravek cefadroxil a parenterální cefazolin. Jsou to antibiotika s dobrým účinkem na některé grampozitivní koky a na některé komunitní gramnegativní střevní tyčky.

Aktivita všech generací perorálních cefalosporinů na nejčastějšího původce bakteriálních infekcí dýchacích cest Streptococcus pneumoniae je nižší než aktivita penicilinu.

 

II. generace obsahuje perorální cefprozil a cefuroxim axetil a parenterální cefuroxim. Ve srovnání s cefalosporiny I. generace je jejich spektrum účinku rozšířeno na některé gramnegativní bakterie. Jejich účinnost u infekcí dýchacích cest způsobených H. influenzae je však sporná a slouží zejména jako alternativa pro léčbu nekomplikovaných infekcí močových cest.

III. generace zahrnuje perorální cefalosporiny cefpodoxim proxetil a cefixim, k parenterálním přípravkům patří cefotaxim a ceftriaxon (s identickou účinností na grampozitivní koky a gramnegativní tyčky s výjimkou pseudomonád), dále ceftazidim s účinností na pseudomonády a méně účinné léky cefoperazon a cefoperazon/sulbactam, jehož použití u pseudomonádových infekcí vyžaduje kombinaci s jinými antibiotiky.

IV. generace má jediného zástupce, kterým je cefepim.

Jediný cefalosporin s účinkem proti MRSA je ceftobiprol.

OMEZENÁ AKTIVITA PERORÁLNÍCH CEFALOSPORINŮ

Enterobacteriaceae

Perorální cefalosporiny bez ohledu na generaci nejsou vhodné pro léčbu jiných infekcí způsobených enterobakteriemi než jsou nekomplikované infekce močových cest z několika důvodů:

• Srovnání farmakokinetiky volné látky s koncentracemi MIC ukazuje, že u většiny perorálních cefalosporinů není dosažena adekvátní koncentrace, v nejlepších případech je dosažena pouze koncentrace hraniční.
• Pro účinnost cefalosporinů jsou relevantní farmakodynamické vztahy T > MIC a %fT > MIC rovnající se 40–50 %, tudíž přibližné výpočty založené na obvyklých dávkách ukazují nedostatečný účinek všech perorálních forem.
• Důkazy o úspěšném klinickém použití u jiných infekcí jsou neověřené a nemusí být ve vztahu s určitými izoláty Enterobacteriaceae, které se jako příčina jiných než močových infekcí vyskytují vzácně a často ve směsi s jinými bakteriemi.
• Infekce močových cest způsobené jinými enterobakteriemi než Escherichia coli, Klebsiella spp. a Proteus spp. nelze považovat za nekomplikované.

Haemophilus influenzae

Účinek cefuroximu proti H. influenzae není dostatečný a dokonce je sporné, zda i při intravenózním podávání jsou u pacientů vždy dosaženy účinné koncentrace z těchto důvodů:

• Z distribuce MIC, farmakokinetiky, farmakodynamiky a mechanismů rezistence vyplývá, že neexistují žádné klinické údaje podporující používání cefuroximu axetilu k léčbě plicních infekcí nebo otitis media, způsobených H. influenzae. Kliničtí lékaři sice mohou přičítat úspěch léčby cefuroximu, avšak infekce cest dýchacích způsobené H. influenzae jsou ve vysoké frekvenci samoúzdravné.
• Exacerbace u pacientů s CHOPN jsou často způsobeny invazí flóry horních cest (H. influenzae, H. parainfluenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae a dalších), a proto efekt, který lékař zaznamená, je snížení počtů bakterií bez ohledu na druh antibiotika.
• U H. influenzae roste frekvence výskytu chromozomálně zprostředkované rezistence k beta-laktamům (beta-laktamová rezistence, způsobená jinou příčinou než produkcí beta-laktamázy). Tato rezistence způsobená specifickými mutacemi PBP poměrně častěji postihuje cefuroxim než ostatní beta-laktamová antibiotika, a proto se mohou vyskytovat kmeny rezistentní k cefuroximu a citlivé k aminopenicilinům.

MECHANISMUS ÚČINKU

Cefalosporiny stejně jako ostatní beta-laktamová antibiotika (peniciliny) inhibují syntézy buněčné stěny bakterií vazbou na specifické proteiny (PBP). Důsledek vazby je vytvoření osmoticky nestabilních bakterií, které podléhají lýze.

REZISTENCE

Bakterie jsou schopné získat rezistenci k cefalosporinům poměrně rychle. Stejně jako u ostatních beta-laktamů je také rezistence k cefalosporinům způsobena třemi hlavními mechanismy:

1. změnou PBP, které se nemohou s cefalosporiny vázat,
2. produkcí specifických inaktivujících enzymů nebo
3. sníženou schopností cefalosporinu dosáhnout PBP v důsledku změny permeability stěny nebo efluxu.

Grampozitivní bakterie jsou nejčastěji k cefalosporinům rezistentní v důsledku mutace vedoucí k produkci změněných PBP (např. u pneumokoků) nebo zisku genů pro produkci atypických PBP (např. gen mecA u stafylokoků). Žádný z perorálních cefalosporinů není účinný na kmeny Streptococcus pneumoniae vysoce rezistentní k penicilinu (MIC > 2 mg/l).

Kmeny Staphylococcus aureus rezistentní k oxacilinu v důsledku přítomnosti mecA genu, které se označují jako MRSA (meticilin-rezistentní Staphylococcus aureus), jsou rezistentní ke všem beta-laktamovým antibiotikům (penicilinům a cefalosporinům všech generací) s výjimkou ceftarolinu.

Gramnegativní bakterie uplatňují obvykle současně více mechanismů rezistence, nejčastěji v kombinaci s produkcí nejrůznějších beta-laktamáz. Specifické beta-laktamázy se od sebe odlišují substrátovou specificitou, neboli podle toho, která beta-laktamová antibiotika hydrolyzují. Vysoce nebezpečné jsou širokospektré enzymy označené jako ESBL (extended spectrum beta-lactamases) a karbapenemázy inaktivující všechna beta-laktamová antibiotika (peniciliny i cefalosporiny všech generací). Tyto enzymy jsou schopny se velmi rychle šířit i mezi různými druhy gramnegativních tyček.

U infekcí způsobených některými druhy gramnegativních bakterií může vzniknout rezistence k podávanému cefalosporinu i v průběhu léčby pacienta.

---

CEFALOSPORINY I. GENERACE

Cefadroxil (perorální)

Spektrum účinku

In vitro je účinný na Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, streptokoky ze skupin C a G, viridující streptokoky, Streptococcus pneumoniae (kmeny citlivé k penicilinu), Staphylococcus aureus (kmeny citlivé k oxacilinu), komunitní kmeny střevních tyček (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis) a na některé další bakterie.

Dávkování při snížené funkci ledvin nebo jater

Dávkování při snížené funkci ledvin: při Cl_cr pod 50 ml/min se po první obvyklé dávce podává udržovací dávka 500 mg cefadroxilu a prodlužuje se interval mezi dávkami na 24 h (při Cl_cr. 25–10 ml/min), resp. na 36 h (při Cl_cr < 10 ml/min).

 

Dávkování při snížené funkci jater: beze změny.

Lékové interakce

Nejsou uvedeny.

Cefazolin (parenterální)

Spektrum účinku

In vitro je účinný na Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, streptokoky ze skupin C a G, viridující streptokoky, Streptococcus pneumoniae (citlivý k penicilinu), Staphylococcus aureus (kmeny citlivé k oxacilinu, včetně kmenů produkujících penicilinázu) a na některé další bakterie.

Dávkování při snížené funkci ledvin nebo jater

Dávkování při snížené funkci ledvin: Při Cl_cr ≥ 35 ml/min je dávka a interval podávání cefazolinu beze změny, při Cl_cr < 35 ml/min se podává 0,5–1 g každých 12 h, při Cl_cr < 10 ml/min se podává 0,5–1 g každých 24 hodin.

Dávkování při snížené funkci jater: beze změny.

Lékové interakce

Současné podávání cefazolinu:

• Zesiluje antikoagulační účinek warfarinu.
• Zvyšuje riziko nefrotoxicity gentamicinu nebo tobramycinu.

CEFALOSPORINY II. GENERACE

Cefprozil (perorální)

Spektrum účinku

In vitro je účinný na Streptococcus pneumoniae (kmeny citlivé k penicilinu), Staphylococcus aureus (kmeny citlivé k oxacilinu) a na některé další bakterie (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis aj.).

 

 

 

 

Dávkování při snížené funkci ledvin nebo jater

Dávkování při snížené funkci ledvin: při Cl_cr > 30 ml/min je dávka a interval podávání cefprozilu beze změny, při Cl_cr ≤ 30 ml/min se po první obvyklé dávce podává polovina obvyklé dávky, interval podávání se nemění.

Dávkování při snížené funkci jater: beze změny.

Lékové interakce

Současné podávání cefprozilu se silnými diuretiky zvyšuje riziko poškození renálních funkcí.

Cefuroxim axetil (perorální)

Cefuroxim (parenterální)

Spektrum účinku

In vitro je účinný na řadu aerobních koků, jako jsou Streptococcus spp., Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (kmeny citlivé k oxacilinu), dále na některé gramnegativní střevní tyčky (Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis) a na některé další bakterie (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis aj.).

 

Dávkování při snížené funkci ledvin nebo jater

Dávkování při snížené funkci ledvin: při Cl_cr ≥ 10 ml/min je dávka a interval podávání cefuroximu beze změny, při Cl_cr < 10 ml/min se podává 250 mg cefuroximu každých 24 hodin.

Dávkování při snížené funkci jater: beze změny.

Lékové interakce

Současné podávání cefuroximu:

• S gentamicinem nebo tobramycinem může zvýšit riziko nefrotoxity.
• Může v ojedinělých případech zvyšovat účinek warfarinu.

Jídlo a mléko zvyšuje absorpci cefuroximu.

CEFALOSPORINY III. GENERACE

Cefpodoxim proxetil (perorální)

Spektrum účinku

In vitro je účinný na Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Aeromonas hydrophila a některé gramnegativní střevní tyčky (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Citrobacter diversus, Proteus mirabilis, Providencia stuartii apod.). Účinek na grampozitivní koky je slabší než u cefalosporinů I. generace.

 

 

 

 

 

 

 

Dávkování při snížené funkci ledvin nebo jater

Dávkování při snížené funkci ledvin: při Cl_cr ≥ 10 ml/min je dávka a interval podávání cefpodoximu beze změny, při Cl_cr < 30 ml/min se podává 200–400 mg cefpodoximu každých 24 hodin.

Dávkování při snížené funkci jater: beze změny.

Lékové interakce

Současné podávání antacidů ranitidinu nebo famoditinu snižuje účinek cefopodoximu proxetilu (famoditin až o 40 %).

Cefixim (perorální)

Spektrum účinku

In vitro je účinný Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis.

 

 

Cefotaxim (parenterální)

Spektrum účinku

In vitro je účinný na řadu aerobních koků, jako jsou Streptococcus spp., Streptococcus pneumonie, na gramnegativní tyčky (Escherichia coli, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Proteus spp, Salmonella spp., Shigella spp., Enterobacter spp., Yersinia spp., Vibrio spp., Aeromonas spp., Plesiomonas spp. a další), působí také na většinu náročných gramnegativních tyček (Haemophilus spp., Cardiobacterium spp., Eikenella spp. a dal-ší) a na gramnegativní koky (Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis). Citlivé jsou také Nocardia asteroides, Nocardia brasiliensis, Borrelia burgdorferi, Borrelia reccurentis a anaerobní koky.

 

 

 

Dávkování při snížené funkci ledvin nebo jater

Dávkování při snížené funkci ledvin: při Cl_cr ≥ 50 ml/min je dávka a interval podávání cefotaximu beze změny, při Cl_cr < 50 až ≥ 0 ml/min se podává 1 g každých 8 h, nebo 2 g každých 12 h, u velmi závažných infekcí 2 g každých 8 h, při Cl_cr < 10 ml/min se podává 1 g každých 12 h, nebo 2 g každých 24 hodin, u velmi závažných infekcí 2 g každých 12 h.

Dávkování při snížené funkci jater: beze změny.

Lékové interakce

Současné podávání cefotaximu může zvýšit riziko nefrotoxicity gentamicinu nebo tobramycinu.

 

Ceftriaxon (parenterální)

Spektrum účinku

Jako cefotaxim.

 

 

 

 

Dávkování při snížené funkci ledvin nebo jater

Dávkování při snížené funkci ledvin: beze změny.

Dávkování při snížené funkci jater: beze změny.

Lékové interakce

Současně podávaný ceftriaxon:

• Zvyšuje antikoagulační účinek warfarinu.
• Může zvýšit riziko nefrotoxicity gentamicinu nebo tobramycinu.
• Může zvýšit plazmatické koncentrace cyklosporinu.
• U dětí může zvýšit nefrotoxicitu acikloviru.
• U novorozenců s roztoky nebo přípravky obsahujícími vápník bez ohledu na způsob aplikace může způsobit plicní embolie a zástavu srdce, je proto nutné podávat tyto přípravky odděleně v rozmezí > 2 dnů.

Ceftazidim (parenterální)

Spektrum účinku

In vitro je účinný na Pseudomonas aeruginosa, některé kmeny Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia (v některých oblastech může být vysoká prevalence rezistence), dále na gram-negativní tyčky (Escherichia coli, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp., Enterobacter spp., Yersinia spp., Vibrio spp., Aeromonas spp., Plesiomonas spp. a další), působí také na většinu náročných gramnegativních tyček (Haemophilus spp, Cardiobacterium spp., Eikenella spp. a další) a Moraxella catarrhalis.

 

 

 

 

Dávkování při snížené funkci ledvin nebo jater

Dávkování při snížené funkci ledvin: při Cl_cr ≥ 50 ml/min je dávka a interval podávání ceftazidimu beze změny, při Cl_cr < 50 až ≥ 30 ml/min se podává 1 g (u závažných infekcí 2 g) každých 12 h, při Cl_cr < 30 až ≥ 10 ml/min se podává 1 g každých 24 h, při Cl_cr < 10 ml/min se podává 500 mg až1 g každých 24–48 hodin.

Dávkování při snížené funkci jater: u pacientů se středně závažnou poruchou funkce není třeba změn, pro dávkování u závažné poruchy nejsou data.

Lékové interakce

Současně podávaný ceftazidim:

• Může zvýšit plazmatické koncentrace amikacinu.
• S vysokými dávkami nefrotoxických přípravků jako gentamicin nebo tobramycin může nepříznivě ovlivnit renální funkce.

Indometacin podaný 4–5 dní po narození předčasně narozených dětí s gestačním věkem méně než 32 týdnů zabrání nárůstu clearence ceftazidimu, ke kterému mezi 3. a 10. dnem po narození dochází.

Cefoperazon, cefoperazon sulbaktam (parenterální)

Cefoperazon má podobné spektrum účinku na bakterie jako ceftazidim, má však nižší účinnost na Pseudomonas aeruginosa. Inhibitor sulbaktam rozšiřuje aktivitu cefoperazonu na kmeny produkující některé beta-laktamázy. EUCAST (9) ani CLSI (7) neuvádí kritéria (breakpointy) pro kategorizaci citlivosti bakterií k cefoperazonu ani k jeho kombinaci se sulbaktamem. Znamená to, že mikrobiologické laboratoře nemohou náležitě interpretovat výsledky vyšetření citlivosti, a tudíž v ČR ani v jiných zemích nejsou k dispozici validní údaje o stavu citlivosti bakterií k cefoperazonu a k cefoperazonu/sulbaktamu. Aktuální stav citlivosti bakterií k příslušnému antibiotiku je základním požadavkem pro dokumenty vytvářené SKAP, proto doporučení k těmto antibiotikům zde není uvedeno.

CEFALOSPORINY IV. GENERACE

Cefepim (parenterální)

Spektrum účinku

Viz ceftazidim včetně Pseudomonas aeruginosa, navíc má dobrou účinnost na aerobní streptokoky a pneumokoky, Staphylococcus spp. (kmeny citlivé k oxacilinu) a některé kmeny gramnegativních tyček s určitými typy beta-laktamáz, na které nejsou účinné nižší generace cefalosporinů.

 

Dávkování

Velikost dávek a délka podávání závisí na typu a závažnosti infekce.

Dávkování při snížené funkci ledvin nebo jater

Dávkování při snížené funkci ledvin: při Cl_cr ≥ 60 ml/min je dávka a interval podávání cefepimu beze změny, při Cl_cr < 60 až ≥ 30 ml/min se podává 1 g (u závažných a pseudomonádových infekcí 2 g) každých 12 h, při Cl_cr < 30 až ≥ 10 ml/min se podává 500 mg každých 24 h, u závažných a pseudomonádových infekcí 1 g každých 24 h, při Cl_cr < 10 ml/min se podává 500 mg až 1 g každých 24 h.

Dávkování při snížené funkci jater: beze změny.

Lékové interakce

Nejsou uvedeny.

CEFALOSPORINY S PROTISTAFYLOKOKOVÝM ÚČINKEM

Ceftarolin (parenterální)

Spektrum účinku

In vitro je účinný na Staphylococcus aureus (včetně MRSA, kmenů rezistentních na meticilin/oxacilin), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, viridující streptokoky a některé gramnegativní střevní tyčky.

Dávkování

Velikost dávek a délka podávání závisí na typu a závažnosti infekce.

Dávkování při snížené funkci ledvin nebo jater

Dávkování při snížené funkci ledvin: při Cl_cr > 50 ml/min je dávka a interval podávání ceftarolinu beze změny, při Cl_cr ≤ 50 až > 30 ml/min se podává 400 mg i. v. každých 12 h, při Cl_cr ≤ 30 až > 15 se podává 300 mg i. v. každých 12 h, při Cl_cr ≤ 30 až > 15 se podává 300 mg i. v. každých 12 h (u závažných infekcí 400 mg i. v. každých 12 h), při Cl_cr < 15 ml/min a po hemodialýze se podává 200 mg každých 12 h.

Dávkování při snížené funkci jater: beze změny.

Lékové interakce

Podle výrobce nebyly studie lékových interakcí prováděny.

Ceftarolin neinhibuje ani neindukuje cytochrom P450.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

RNDr. Pavla Urbášková, CSc.

Národní referenční laboratoř pro antibiotika

Státní zdravotní ústav

Šrobárova 48

100 42 Praha 10

e-mail: purbaskova@centrum.cz