Proces věkového úbytku mozkových funkcí u nekuřáků a kuřáků

Súhrn

Kardiovaskulární choroby, chronická obstrukční nemoc plic a různé druhy zhoubných nádorů jsou silně asociovány s kouřením. Nyní máme dostatečné epidemiologické poznatky, že kouření je rovněž spojeno s narušením mozkových funkcí (snížením kognitivních schopností) a rovněž s některými závažnými psy-chiatrickými nemocemi, zejména s Alzheimerovou chorobou a senilní demencí. Tyto symptomy a nemoci se u kuřáků vyskytují častěji, v mladším, dokonce i ve středním věku, a rychleji progredují. Řada klinických a experimentálních studií popisuje možné mechanismy účinků kouření: hypoxie, volné radikály, úloha nikotinových acetylcholinových receptorů (nAChR), neurotoxicita a snížení tloušťky kory mozkové.

Zdravotní následky neurotoxických účinků kouření jsou narůstajícím zdravotním a socioekonomickým problémem, zejména při demografickém stárnutí. Primární prevence začátků kouření a odvykání kouření jsou nejúčinnější metody pro zdravější stáří.

Klíčová slova:
kouření – paměť – myšlení – Alzheimerova choroba – mechanismy patogeneze

ÚVOD

Předčasné zhoršování kognitivních funkcí je závažným zdravotním a sociálním problémem zejména ve vyspělých zemích, kde kontinuální trendy stárnutí populace jsou demografy popisovány již několik let. Udržení psychických funkcí i ve stáří je významný cíl, a proto jsou zkoumány rizikové faktory, které zhoršování psychických funkcí vyvolávají nebo urychlují.

Ve stručném přehledu jsou uváděny výsledky epidemiologických, klinických a experimentálních studií, které hledají biologicky plausibilní vysvětlení pro nalezené souvislosti.

EPIDEMIOLOGICKÉ STUDIE

V posledních letech byly intenzivně studovány vztahy mezi kouřením a senilní demencí a mnoho studií z různých světových regionů potvrdilo, že kouření je nezávislý rizikový faktor pro její vznik a rozvoj (1). Epidemiologické studie se zaměřily na testování kognitivních funkcí včetně paměti a prokázaly rychlejší progresi jejich úbytku v seniorském věku (60+ let) u kuřáků v porovnání se soubory nekuřáků stejného pohlaví, věku, vzdělání a socioekonomického postavení: Kuřáci měli signifikantně větší úbytek audiovizuální paměti a učení, pracovní a prospektivní paměti (schopnosti pamatovat si aktivity „ze dne na den“), kognitivní flexibility a funkcí, mentální výkonnosti a obecných intelektových schopností. Obdobné deficity specifických mentálních schopností byly však popsány i v souborech mladších kuřáků (30–60 let), u nichž bylo také ještě pozorováno snížení posturální stability a motorické obratnosti (7).

V literatuře jsou popisovány výsledky unikátních longitudinálních studií, které jsou koncipovány jako dlouhodobá prospektivní sledování; začínají obvykle ve věku kolem 11 let u nekouřící dětské populace a série psychologických testů se opakují v předem stanovených etapách, kdy se současně zaznamenávají další okolnosti, které mohou kognitivní funkce ovlivňovat. Podle kuřáckého chování se původně homogenní soubor rozdělí na dvě skupiny: kuřáky a nekuřáky. Tímto způsobem bylo vyloučeno riziko, že se v průřezovém výběru souborů ztratí předčasně zemřelí kuřáci, u nichž se ještě demence klinicky neprojevila; bylo dokumentováno, že rozdíly se neprojevují až v seniorském věku, ale i u osob středních let (mezi 35. až 60. rokem), že kouření je zahrnuto do patogeneze preklinického snížení kognitivních schopností a že kuřáci mají zvýšené riziko časnějšího nástupu a rychlejší progrese senilní demence i Alzheimerovy choroby, schizofrenie, bipolární poruchy i dalších psychiatrických diagnóz (3, 31).

MECHANISMUS PATOGENEZE

Novější výzkum se zaměřil na zkoumání architektury mozku pomocí moderních zobrazovacích metod. Jako příčina klinických rozdílů v kognitivních testech mezi kuřáky a nekuřáky se označuje atrofie a redukce objemu kory v různých regionech mozku (14, 20). Moderními zobrazovacími metodami magnetické rezonance (MR) se zjistilo, že stěžejní je narušení integrity cytoarchitektury, která se projeví jako ztenčení korové vrstvy (zejména v dorzolaterálním, orbitofrontálním kortexu, cerebellu) i biochemických parametrů (snížení koncentrací N-acetylaspartátu, který je pokládán za marker neurální integrity, v hipokampu). Některé studie popisují shodnou lateralitu změn v orbitofrontálním regionu v obou hemisférách, ale nálezy nejsou jednoznačné. Některé studie našly větší redukci na levé straně, jiné naopak na pravé straně (20).

Ztenčování tloušťky korové vrstvy s věkem je fyziologický proces, který postupuje kuřáků rychleji. Progrese ztráty šedé hmoty je u kuřáků zřejmá už během 2 let (11). Klinické příznaky Alzheimerovy choroby se u nich vyskytují v mladším věku. Autoři se proto domnívají, že zatímco ostatní kognitivní funkce jsou narušeny v mladším věku, redukce paměťových funkcí je ovlivněna později (2).

Jiná longitudinální prospektivní studie využívající MR k měření tloušťky korové vrstvy našla signifikantní vztah urychlení fyziologického ztenčování kory během stáři u kuřáků k dávce, zahrnující denní intenzitu kouření a dobu kuřáckého chování (vyjádřené jako „balíčkoroky“). Nejvíc postižené byly lokality v mediálních, temporálních, laterálních a parietálních oblastech. Dalším významným výsledkem této studie bylo zjištění, že zanechání kouření má pozitivní efekt. Bývalí kuřáci sice měli významně více lokalit s tenčí vrstvou než nekuřáci, ale současně i významně méně než lidé, kteří kouřit nepřestali. Pokud abstinence u bývalých kuřáků trvala déle než 25 let, pak zanechání kouření dokonce zpomalilo postup ztenčování korové vrstvy a nálezy z MR byly dokonce příznivější, než je pozorováno u normálního fyziologického stárnutí. Autoři to pokládají za projev reverzibility poškození (19).

S těmito výsledky korespondovala i studie Whitehall II (31), kde kuřáci středního věku (35–55 let) během I. etapy sledování měli výrazně zhoršené kognitivní funkce v oblasti slovní zásoby i plynulosti řeči a po zanechání kouření se v další etapě (po 5 letech) jejich výkony zlepšily o 30 %.

Preklinické nebo subklinické fáze redukce kognitivních funkcí jsou predispozicí diagnostiky Alzheimerovy choroby během následujících 10 let. V longitudinální prospektivní studii zahrnující populaci téměř 2000 osob ve středním věku (43–70 let) zjistili, že u kuřáků byly ztráty paměťových funkcí 1,9krát větší, u kognitivní flexibility 2,4krát větší a u globálních kognitivních funkcí 1,7krát větší než u nekuřáků. Ve všech sledovaných oblastech mozkových funkcí byly nalezeny vztahy mezi dávkou a účinkem. Na začátku sledování už byly určité rozdíly mezi oběma soubory v kognitivních funkcích, ale ne v testech paměti. Autoři se proto domnívají, že zatímco kognitivní funkce jsou narušené v mladším věku, redukce paměťových funkcí je ovlivněna později (2).

Autoři Lin et al. (24) se zaměřili na sledování funkčních změn v mozku u silných kuřáků. Pro vyšetření magnetickou resonancí vytvořili síť 90 regionů v mozku. Silní kuřáci v porovnání s nekuřáky vykazovali nižší celkovou výkonnost i nižší lokální výkonnost měřených mozkových funkcí, především v regionech vztahujících se k vizuálním funkcím. Své výsledky uzavřeli, že silní kuřáci mají poruchy normální integrace a segregace informačních procesů, které vedou ve svém důsledku k nižší výkonnosti mozkové funkční sítě, protože dochází k přesunutí procesů řízených interně na procesy externě řízené. I tato studie našla vztahy mezi délkou kouření a mírou závislosti k narušení architektury mozku.

Pro další výzkum této oblasti je podnětné i zjištění získané z longitudinální prospektivní studie, která sledovala kognitivní schopnosti a tloušťku korové vrstvy u participantů v jejich 11 letech a zjistila v průměru nižší hodnoty IQ u dětí s menší tloušťkou vrstvy mozkové kory; v této skupině dětí se později vyskytovalo více kuřáků. To by nasvědčovalo tomu, že strukturální změny v kortexu mají vztah k procesům kontroly a mohou predisponovat ke kuřáckému chování, takže nalezené vztahy u seniorů nemusí být pouze projevem jejich předchozího kouření, ale možná i vlivem jejich prenatální expozice na strukturální změny mozkové tkáně (25).

Pro působení potvrzené psychoaktivní substance tabákového kouře, ale také produktu užívání e-cigaret – nikotinu v centrální nervové soustavě (CNS) jsou zásadní speciální „nikotinové“ acetylcholinové receptory (nAChR), které nikotin aktivuje: α2–10 a ß2–4. Jsou přítomné na neuronech i některých orgánových buňkách již v prenatálním období.

Nikotinové AChR v mozku po aktivaci spouštějí kaskádu reakcí, které vyústí ve vyplavování některých neurotransmiterů a hormonů. Rozmístění i počet jednotlivých nAChR v různých regionech CNS není rovnoměrné a mění se také v průběhu zrání v časném postnatálním období a v adolescenci.

Nikotinové AChR jsou především vápníkové kanály (hlavně α7) a jejich aktivace pak vyvolá zvýšení cytoplazmatických hladin vápníku až na koncentrace, které jsou toxické a způsobují buněčnou smrt.

V průběhu stárnutí se u nekuřáků v některých částech mozku snižuje potenciál vazby nikotinu na nAChR už ve 4. dekádě života, a také se snižuje počet α7 ve frontálním kortexu a ß2 v entorhinálním kortexu.

Naopak chronická expozice nikotinu vede u dlouholetých kuřáků ke snížené aktivaci nAChR s jejich následným zmnožením. Kuřáci skutečně mají vyšší hustotu nAChR než nekuřáci. Tím se zdůvodňuje tolerance k účinkům drogy a nutnost zvyšovat její dávku (21).

KOUŘENÍ A PSYCHIATRICKÁ ONEMOCNĚNÍ

Epidemiologické studie shodně potvrzují vyšší prevalenci kuřáků mezi pacienty s psychiatrickými onemocněními. Tyto výsledky navozují otázku etiologického významu kouření v patogenezi závažných psychiatrických diagnóz. Jedna z hypotéz pokládá kouření za „self-medikaci“ tlumící symptomy nemoci v raném klinickém stadiu, případně nepříjemné vedlejší účinky anti-psychotické léčby. U těchto pacientů se symptomatologie zhoršuje, když se snaží zanechat kouření. V těchto případech je kouření považováno za druhotnou komorbiditu (29).

Naopak výše citované příklady prospektivních studií svědčí o přímé etiologické účasti kouření na vzniku některých závažných psychiatrických chorob. Různé neurotransmitery vylučované na základě nikotinové aktivace nAChR (dopamin, norepinefrin, serotonin 5-HT, glutamát, kyselina gamaaminomáselná GABA) mohou mít různé účinky a těmi mohou přispívat ke vzniku některých mentálních poruch. Nikotin působí na zvyšování hladin dopaminu nejen přímo aktivací nAChR, ale i pomocí inhibice aktivity monoaminoxidázy B, která rozkládá dopamin a tímto nepřímým mechanismem se jeho hladiny zvyšují (15).

Je zajímavé, že u schizofreniků bývají nalézány snížené počty nAChR, což může být způsobeno vrozenými abnormalitami genů řídících tvorbu nAChR (22).

Je třeba připomenout, že samotná závislost na tabáku, resp. nikotinu, je samostatným a nejčastějším psychiatrickým onemocněním (dg. F17), i když obecně přehlíženým jak lékaři, tak i psychiatrickými specialisty (5, 16).

ALZHEIMEROVA CHOROBA

Alzheimerova choroba (AD) je nejčastější příčinou senilní demence. Více než 90 % případů se klinicky manifestuje ve věku 65+ let. Předpokládá se, že v současné době trpí tímto onemocněním asi 35 milionů lidí na světě, tento počet se může do roku 2030 zdvojnásobit, zejména v souvislosti s prodlužováním délky života.

Studie, včetně metaanalýz, prokázaly, že úbytky paměti a schopnosti učení jsou rizikovým faktorem pro Alzheimerovu chorobu, mohou trvat v celkem latentní podobě i několik desetiletí, přičemž jejich progrese až do stadia demence je u kuřáků rychlejší (10).

Vývoj AD lze do jisté míry modifikovat působením zejména na rizikové faktory, mezi něž bylo jednoznačně zařazeno kouření (1). V pozdější metaanalýze, která vyloučila studie publikované výzkumníky tabákových společnosti (kteří pominuli výskyt AD u předčasně zemřelých kuřáků a našli náznaky žádných či dokonce protektivních vztahů), bylo riziko vyjádřené jako OR 1,72 (95% CI 1,33–2,12), s jasným trendem asociací k dávce (silní kuřáci 20+ cigaret/den měli OR 2,1, 95% CI 1,2–3,7) (8). V kohortové studii z Finska zahrnující rovněž určité genetické predispozice (nosičství APOE ε4) byl OR u kuřáků dokonce 6,56; 95% CI 10,8–23,94 (30).

Klinické příznaky AD se u kuřáků vyskytují v mladším věku, stejně jako vyšší mortalita. Podle kvalifikovaných přepočtů se odhaduje, že kouření je příčinou 4,7 milionů případů AD na světě. Do těchto úvah je nutné zahrnout úmrtí kuřáků na jiné příčiny související s kouřením, kteří zemřeli dřív, než se klinicky manifestovala AD. Z těchto důvodů jsou cenné studie, které se zaměřují na neurologické a psychické změny ve středním věku. Je třeba zdůraznit, že pití alkoholu významně potencuje neurotoxické působení kouření a užívání obou legálních drog je silně asociováno (12).

Společnými nálezy jsou u AD extracelulární amyloidní a neuritické plaky a intracelulární neurofibrilární shluky. Amyloidní plaky se tvoří z agregace nerozpustných Aß peptidů, neuritické plaky z degenerovaných nervových buněk nebo jejich částí. Plaky také obsahují α7 nAChR a mohou být rovněž precipitovány s ß-amyloidem; naopak α-amyloid neprecipituje. Neurofibrilární shluky tvoří především agregované intracelulární p-tau proteiny: S věkem se akumulace p-tau proteinů zvyšuje.

Předpokládá se, že prvním krokem v procesu vzniku AD je patologický metabolismus Aß proteinů, zatímco depozice amyloidu v mozku je sice nezbytná, ale nestačí k vyvolání klinické symptomatologie. Amyloidní plaky se difuzně objevují v neokortexu, hipokampu a entorhinálním kortexu, mohou se nacházet i v arteriích, kapilárách a žílách (jako cerebrální amyloidní angiopatie). Někteří odborníci rovněž předpokládají, že určité izoformy Aß proteinů mohou působit jako antioxidanty a jejich produkce je výrazem kompenzační odpovědi na přítomnost volných radikálů (32).

Neurofibrilární shluky mají odlišnou časovou i regionální lokalizaci. Nejdříve vznikají v mozkovém kmeni a orbitálním kortexu (už kolem 30. až 40. roku věku), později se šíří do entorhinálního kortexu, hipokampu a nakonec se začnou difuzně objevovat i v neokortexu. V současné době se odborníci věnují řešení otázky, zda patologie Aß a p-tau proteinů jsou ve vzájemných relacích, či zda jde o nezávislé patologické procesy (6).

Také výše popsané morfologické abnormality vedoucí obecně ke ztenčování korové vrstvy se vyskytují v regionech typických pro Alzheimerovu chorobu a pro systém dohledu nad odměnou/výkonností BREOS (brain reward/executive oversight systém) (11).

Poruchami v orbitofrontálním regionu se rovněž vysvětluje nedostatek kontroly a oddalování rozhodnutí zanechat rizikového chování i v případech, že kuřáci závislí na nikotinu či jiných drogách již mají klinické příznaky následků dlouholetého užívání (4).

Ve vzorcích tkáně odebrané post mortem pacientů s AD bylo nalezeno významné snížení počtu nAChR. Různé studie popisují i progresivní snížení vazebných ligand v neokortikálních a hipokampálních oblastech. Velké ztráty vazebných míst byly nacházeny nejen u AD, ale i Parkinsonovy choroby a Downova syndromu. Redukce počtu nAChR byly u různých nemocí v různých částech mozku a byly výraznější než ztráty neuronů, takže lze předpokládat, že snížení počtu nAChR je prvním krokem v tomto patologickém procesu (27). Neurotoxicita nikotinu je zprostředkována hlavně α7 nAChR, které zvyšují smrt nervových buněk, především v hipokampu (13).

MOŽNÉ PROTEKTIVNÍ ÚČINKY NIKOTINU

Vědecký zájem o vliv nikotinu, resp. kouření, na mentální výkonnost, který se rozvinul zejména v posledních 15 letech, nicméně ukazuje, že nikotin nemá jen negativní neurotoxické účinky, ale může mít i pozitivní, neuroprotektivní vlivy. Působí komplexně a na různých neurálních spojeních, které se vzájemně ovlivňují v komplikovaných interakcích. Příkladem mohou být změny pozorované u Alzheimerovy choroby.

Jak již bylo zmíněno, typickými změnami u Alzheimerovy demence je agregace a precipitace prekurzorových proteinů, především ß-amyloidu, které vytvářejí plaky, obklopené degenerující neuritidou a reaktivní astro- a mikrogliositidou. Naopak α-amyloid neprecipituje. Nikotin snižuje sekreci ß-amyloidu a brání konverzi alfa formy na ß-amyloid. Tento neuroprotektivní účinek nikotinu se projevuje zejména v hipokampu a entorhinálním kortexu a neokortexu. Nikotin rovněž snižuje toxickou aktivitu ß-amyloidu v ložiscích, která se už vytvořila (27). Nikotin se také může přímo navázat na ß-amyloid, inhibuje tak tvorbu nových plaků a ty, které již existují, může rozkládat (26). Vyskytují se proto opatrné úvahy o možném terapeutickém použití nikotinu, nicméně jeho kardiovaskulární a epigenetické účinky jsou významnou překážkou v těchto úvahách.

Nikotin se uplatňuje v mechanismech udržujících rovnováhu intracelulárního vápníku, Výše uvedené cytotoxické účinky vysokých hladin vápníku se objevují po vysokých dávkách nikotinu, zatímco jeho nízké dávky udržují jeho fyziologickou nízkou úroveň.

V podstatě všechny epidemiologické studie popisují významně nižší prevalenci Parkinsonovy choroby u kuřáků a zvyšující se riziko tohoto onemocnění po zanechání kouření. Zatímco relativní riziko u nekuřáků bylo pokládáno za referenční hodnotu 1,0, pak kuřáci měli RR 0,27 a bývalí kuřáci 0,78. S delší dobou abstinence se riziko zvyšovalo. Nebyly zjištěny rozdíly mezi pohlavími (33). Četné jiné studie dospěly k obdobným výsledkům.

Mechanismus protektivních účinků se stále zkoumá. Experimentální studie naznačují, že nikotin má protektivní antitoxický účinek proti látkám vyvolávajících u zvířat parkinsonismus (1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin = MTPT, metamfetamin, 6-hydroxydopamin a rotenon). V menších dávkách inhibuje apoptózu, zvyšuje expresi neurotrofických faktorů a snižuje buněčnou ztrátu v substantia nigra. Naopak při chronickém podávání větších dávek nikotin toxicitu MTPT zvyšuje. Zdá se, že protektivní účinek nikotinu není závislý na aktivaci nAChR (18). Nikotin rovněž brání tvorbě fibril z agregovaných malých presynaptických proteinů, hojně se vyskytujících v mozku, jejichž úloha zatím není zcela známá, ale jsou typické pro různé neurodegenerativní nemoci, včetně Parkinsonovy choroby (13).

ZÁVĚR

Výsledky epidemiologických studií popisují narušení kognitivních funkcí, včetně paměti u kuřáků, i vztah kouření k závažným degenerativním psychiatrickým onemocněním, které se u kuřáků vyskytují častěji, začínají v mladším věku a rychleji progredují. Novější výzkum zaměřený na studium patofyziologických mechanismů prokázal, že kouření, resp. nikotin vyvolává změny ve struktuře a funkcích mozku. Mechanismy, kterými takto nikotin působí, jsou jednak ztráty nervových buněk s následným ztenčováním mozkové kory, jednak biochemické změny zprostředkované nikotinovými acetylcholinovými receptory (nAChR) a neurotransmitery, secernovanými po jejich aktivaci. Nevylučuje se ani etiologický příspěvek hypoxie a účinky volných radikálů. Některé studie naznačují, že po zanechání kouření se kognitivní funkce mohou zlepšovat.

Nikotin může mít i neuroprotektivní účinek v závislosti na dávce. Zatímco vysoké dávky mají efekt neurotoxický, nízké koncentrace chrání před ztrátami nervových buněk (28). U mnoha psychiatrických onemocnění může nikotin prostřednictvím neurotransmiterů mírnit jejich symptomatologii i nežádoucí účinky léků.

Farmakologickou intervenci v prevenci preklinických změn paměti a kognice, senilní demence a Alzheimerovy choroby dosud neznáme. Jedinou úspěšnou metodou je nekouření. Odvykání kouření je u psychiatrických pacientů obtížnější než u mentálně zdravých kuřáků, nicméně s využitím spe-ciálních programů, podpořených medikamentózně přípravky náhradní nikotinové terapie, ale zejména antidepresiva bupropionu, i legislativními opatřeními, je možné a úspěšné (17).

Střet zájmů: žádný.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

prof. MUDr. Drahoslava Hrubá, CSc.

Lékařská fakulta, Masarykova univerzita

Ústav ochrany a podpory zdraví

Kamenice 5, 625 00 Brno

e-mail: hruba@med