Studie nových antikoagulancií – dílčí výsledky

Study of new anticoagulants – partial results

Until recently, warfarin was the only anticoagulant used in medical care. Because of its numerous side effects, especially various types of bleeding, new oral anticoagulants have been developed with the same or better safety. To date, several preparations have been developed, direct thrombin inhibitors (so-called gatrans) and direct inhibitors of haemocoagulation factor Xa (so-called xabans). To prevent CMP and other systemic of embolization events in patients with atrial fibrillation, the following substances (in the order in which they are listed) have been registered as a result of large clinical trials: dabigatran, rivaroxaban and apixaban. They have the same or better safety profile, but they need to be monitored for epidemiological reasons over the long term. There is also a need for more information on managing patients with bleeding because, with the exception of dabigatran, a specific antidote for other NOACs (NOvel Oral AntiCoagulantS) is not approved. The study included patients from cardiology ambulance taking new anticoagulants. Their basic characteristics were identified and, in particular, the adverse effects were observed. It was further investigated whether the occurrence of adverse events was related, for example, to the age of the patient or to the BMI group. The group contained 150 patients, which were divided into three groups according to the above mentioned anticoagulants. The primary objective of the study was to compare adverse events between all three of these anticoagulants. Statistical significance was set at 5%. The most bleeding effects had Xarelto, followed by Pradaxa. Eliquis was completely bleeding-free. Other side effects that included gastrointestinal problems, allergies, and more were most common with Eliquis. There was no statistically significant difference between the BMI groups, among the sexes and between age groups in the occurrence of adverse events for each anticoagulants and theme. This issue needs to be further addressed. More data is required for more valid results, so data collection will continue until the end of this year and the data will be analyzed again and evaluated. Practice recommendations will also be given after this step.

Keywords:
novel anticoagulants – dabigatran – rivaroxaban – apixaban

Autoři: A. Zatloukalová ^1,2; J. Janoutová ^1,2; M. Homza ³; M. Fedičová ¹; V. Janout ^1,2
Působiště autorů: Ostravská Univerzita, Lékařská fakulta, Centrum epidemiologického výzkumu Ředitel: prof. MUDr. Vladimír Janout, CSc. ¹; Ostravská Univerzita, Lékařská fakulta, Ústav epidemiologie a ochrany veřejného zdraví Vedoucí: prof. MUDr. Vladimír Janout, CSc. ²; Fakultní nemocnice Ostrava, Kardiovaskulární oddělení Primář: MUDr. Miroslav Homza, MBA ³
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2017; 97(6): 259-263
Kategorie: Z různých oborů

Souhrn

Až donedávna byl warfarin jediné antikoagulancium užívané v lékařské péči. Kvůli jeho četným nežádoucím účinkům, zejména různým druhům krvácení, byla vyvíjena nová orální antikoagulancia se stejnou nebo lepší bezpečností. Do současnosti bylo vyvinuto několik preparátů, a to přímé inhibitory trombinu (tzv. gatrany) a přímé inhibitory hemokoagulačního faktoru Xa (tzv. xabany). K prevenci CMP a jiných systémových embolizačních příhod u nemocných s fibrilací síní byly na základě velkých klinických studií zatím zaregistrovány následující látky (v pořadí, v němž jsou uvedeny): dabigatran, rivaroxaban a apixaban. Mají stejný nebo lepší bezpečnostní profil, ale i přes to je třeba je dlouhodobě epidemiologicky sledovat. Je také třeba více informací o zvládnutí pacientů s krvácením, protože vyjma dabigatranu nejsou schválená specifická antidota pro ostatní NOACs (NOvel Oral AntiCoagulantS). Ve výzkumu nových antikoagulancií se použil soubor pacientů z kardiologické ambulance užívající nová anti-koagulancia. Byly zjištěny jejich základní charakteristiky a sledovány zejména nežádoucí účinky. Dále bylo zkoumáno, zda výskyt nežádoucích účinků souvisí např. s věkem pacienta či skupinou BMI. Soubor obsahoval 150 pacientů, kteří byli rozděleni do tří skupin dle výše jmenovaných antikoagulancií. Základním cílem výzkumu bylo porovnání výskytu nežádoucích účinků mezi všemi třemi zmíněnými antikoagulanciemi. Statistická významnost byla nastavena na hladině 5 %. Z nových antikoagulans vykazovalo nejvíce krvácivých účinků Xarelto, za ním následovala Pradaxa a zcela bez krvácivých účinků byl Eliquis. Ostatní nežádoucí účinky, kam byly zařazeny gastrointestinální potíže, alergie a další, byly nejčastěji v případě Eliquis. Ve výskytu nežádoucích účinků nebyl mezi skupinami BMI, mezi pohlavími ani mezi jednotlivými věkovými skupinami zjištěn statisticky významný rozdíl. Této problematice je třeba se nadále věnovat. Pro validnější výsledky je třeba větší počet na dat, proto bude sběr dat pokračovat do konce roku 2017 a data budou znovu analyzována a vyhodnocena. Bude možno také uvést doporučení pro praxi.

Klíčová slova:
nová antikoagulancia – dabigatran – rivaroxaban – apixaban

ÚVOD

V současné době jsou pro prevenci a léčbu tromboembolické nemoci k dispozici nová perorální antikoagulancia (NOAC), která jsou registrována pro vybrané indikace i v ČR. Jedná se o přímé perorální inhibitory trombinu (dabigatran etexilát) a přímé inhibitory faktoru Xa (apixaban a rivaroxaban), jejichž výhodou jsou některé vlastnosti, které nevykazují dosavadní „klasická“ antikoagulancia (3, 5, 6, 8). Rozšíření možností antikoagulační léčby o NOAC je nesporným přínosem, co se týče bezpečnosti i účinnosti léčby a v neposlední řadě i většího komfortu pro pacienty. Důležitým krokem na cestě k bezpečné antikoagulační léčbě bylo schválení idarucizumabu jako specifického antidota pro dabigatran (7). Prozatím tedy zcela nenahrazují doposud prakticky jediné antikoagulancium, warfarin, ale mají k tomu velký potenciál již z důvodů jejich velkých výhod právě oproti warfarinu. Mnohé studie zjistily zejména nižší mortalitu ve srovnání s warfarinem. Také se prokázal srovnatelný či dokonce lepší bezpečnostní profil ve srovnání s warfarinem. Nicméně nesmí se zapomínat ani na jejich vedlejší účinky (na které se zaměřuje právě tato studie) a v závislosti na nich je třeba pečlivě rozhodovat o indikaci nemocného v kontextu jeho komorbidit a medikace (9). A právě praktičtí lékaři jsou nejen díky četným komorbiditám pacientů užívajících NOACs s nimi téměř denně ve styku a je vhodné se o toto téma zajímat. Zejména o možnosti aplikace výsledků do denní praxe. Studie nových antikoagulancií by měla podávat ucelený přehled o pacientech užívajících NOACs, jejich komorbidity a potenciální nežádoucí účinky jednotlivých léků (1, 4, 11).

METODIKA

Výběr vzorku pacientů probíhal náhodně. Studii byla poskytnuta databáze z kardiologické ambulance Benedor. Byla použita data od všech pacientů v databázi, kteří užívají nová antikoagulancia, tedy pacienti byli primárně zařazováni do studie na základě užívání NOAC. Citlivé údaje byly zaslepeny tak, aby byl dodržen zákon o ochraně osobních údajů. Data byla zpracovávána u každého z výše jmenovaných NOACs. Pro přehled byla předběžně analyzována prozatímní dílčí data, která dávají ucelený přehled o pacientech užívajících NOACs, o jejich věkovém rozložení, komorbiditách a nežádoucích účincích, které mohou provázet antikoagulační léčbu. Sběr a zpracování dat bude kontinuální až do konce roku 2017. V současnosti jsou zpracovány informace u 150 pacientů (50 pacientů pro každé NOACs). Na konci studie by měla být zpracována data od všech cca 350 pacientů, kteří jsou v databázi a užívají nová antikoagulancia. Nebyla použita skórovací schémata, např. HAS BLED a CHA2DS2VASc, protože se jedná o skórovací schéma pro pacienty s fibrilací síní a v souboru jsou pacienti i s jinými diagnózami, tedy primárním cílem nebylo hodnotit soubor dle skórovacích schémat. Analýza těchto skórovacích schémat bude použita při analýze většího souboru pacientů, který bude k dispozici na konci roku 2017.

Zpracování a statistická analýza dat

Při sběru dat byl požit program EpiData. Dále byla získaná data exportována a zpracovávána v programech Excel, Stata a OpenEpi. Další analýza byla prováděna pomocí χ²-testu, Fisherova exaktního testu nebo testu symetrie. Statistická významnost byla nastavena na hladině 5 %. Pomocí χ²-testu se hodnotil statisticky významný rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků u jednotlivých NOACs (Pradaxa, Xarelto, Eliquis) na příklad s věkovou skupinou pacientů, se skupinou BMI či dle pohlaví. Skupina nežádoucích účinků byla rozdělena buď na dvě kategorie, a to na pacienty s nežádoucími účinky, nebo pacienty bez nežádoucích účinků, nebo na tři kategorie nežádoucích účinků: pacienti s krvácením, pacienti s ostatními nežádoucími účinky, pacienti bez nežádoucích účinků. Věkové skupiny pacientů byly rozděleny: do 50 let včetně, od 51 do 70 let včetně, nad 71 let. Skupiny BMI byly rozděleny: na normální váhu, nadváhu a obezitu. V případech, kdy se v některé kategorii vyskytl nedostatečný počet dat, byl použit Fisherův exaktní test. Rozdělení do skupin bylo v případě Fisherova testu stejné jako v případě χ²-testu.

I přestože byly pomocí χ²-testu zjišťovány rozdíly mezi všemi třemi léky (popřípadě čtyřmi léky), byla zaznamenána jen jedna p hodnota. Bylo to z toho důvodu, že program OpenEpi (i program Stata) pracuje na principu výběru dvou skupin, které mají největší početní rozdíly mezi daty, a je zde tedy největší pravděpodobnost statistické významnosti. V jednom případě byl použit test symetrie, který zjišťoval, zda osoby, které prvotně užívaly warfarin a udávaly nežádoucí účinky, udávaly nežádoucí účinky i při užívání NOACs.

VÝSLEDKY

Do této studie bylo zahrnuto celkem zahrnuto 150 osob, jejichž data byla prozatím k dispozici. Aktuální data byla rozdělena tak, aby dílčí soubor vytvořený pro každý lék obsahoval 50 osob. Ve sledovaném souboru se celkem nacházelo 89 (59 %) mužů a 61 (41 %) žen. Pomocí χ²-testu byl zjišťován statisticky významný rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků dle pohlaví. Skupina pacientů byla rozdělena na dvě skupiny, a to na pacienty s nežádoucími účinky a pacienty bez nežádoucích účinků. Ve výskytu nežádoucích účinků nebyl mezi pohlavími zjištěn statisticky významný rozdíl (p = 0,3118). Nežádoucím účinkům se bude dále věnovat zvláštní kapitola. Průměrný věk pacientů byl 73,5 let (minimum 34 let, maximum 92 let).

Fisherovým exaktním testem bylo zjišťováno, zda ve věkových skupinách pacientů byly rozdíly v užívání jednotlivých NOACs. Věkové skupiny byly vytvořeny tři: do 50 let včetně, 51 až 70 let včetně a nad 71 let. Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v užívání jednotlivých NOACs a počtech pacientů v jednotlivých věkových skupinách (tzn. užívání, respektive preskripce jednotlivých léků je nezávislé na věku) (p = 0,669). U celého zkoumaného souboru byla sledovaná i tělesná výška a hmotnost osob, následně byl vypočítán body mass index (BMI) a dle jeho hodnoty byl pacient zařazen do jedné z šesti kategorií (tab. 1).

**Tab. 1. Kvalitativní i kvantitativní vyjádření BMI a přiřazená skupina BMI (Benčko)**

Tabulka 1 demonstruje rozložení BMI ve studovaném souboru, kde je patrné, že podvýživou netrpí nikdo. Naopak nejčastěji se vyskytující hodnota BMI byla zařazována do skupiny 3, druhou nejčastější kategorií byla skupina 4 a až následně skupina 2. Lze tedy říci, že 39 % osob v souboru trpí nadváhou a téměř 45 % nějakým stupněm obezity. Sečtou-li se hodnoty osob trpící nadváhou a obezitou, získáme 84 % osob z celého souboru, které trpí nadváhou či obezitou. Toto číslo je alarmující. Ideální hmotnost si udržuje asi jen 16 % pacientů z celého souboru. χ²-test dále zjišťoval statistickou významnost mezi skupinami BMI a druhem předepisovaného NOACs. Skupina BMI byla rozdělena na pacienty s normální váhou, nadváhou a obezitou. Skupina NOACs byla členěna dle jednotlivých léků. Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v užívání NOACs dle skupin BMI (p = 0,2624), tzn., že předepisování a užívání NOACs nesouvisí s hodnotou BMI.

V rámci souboru byla také stanovena i počáteční diagnóza, která byla indikací k užívání NOACs Bylo zjištěno, že z celkového počtu 150 lidí, jich 121 užívá NOACs kvůli fibrilaci síní, šest kvůli flutteru síní, devět pacientů pro embolizaci plic a dalších devět pro flebotrombózu dolní končetiny. U zbylých pěti pacientů bylo důvodem zahájení užívání NOACs, např. stav po CMP, atrioventrikulární blokáda apod. Jedná se o malé počty, proto byla jejich diagnóza zařazena do skupiny „ostatní“.

Kromě počáteční diagnózy byla zkoumána i přidružená onemocnění (komorbidity) pacienta. Výčet obsahoval např. onemocnění jater, ledvin, štítné žlázy, diabetes mellitus, ale i ischemickou chorobu srdeční nebo ischemickou chorobu dolních končetin. Dále, zda pacienti prodělali infarkt myokardu nebo mozkovou cévní příhodu. Výčet dalších komorbidit a jejich četnost se nachází v grafu 1. Mezi nejčastější komorbidity, které se vyskytovaly v souboru, byla hypertenze (86,6 %), ICHS (58,6 %) a onemocnění plic (33,3 %). Osoby v souboru měly nejčastěji současně tři další onemocnění (25,3 %).

**Graf 1. Přehled diagnóz a jejich četnost ve sledovaném souboru 150 osob**

Průměrný věk sledovaného souboru byl 73,5 let a jak je z výše uvedeného textu zřejmé, většina pacientů je polymorbidních, s velkým množstvím přidružených onemocnění. Proto se současně u jednotlivých pacientů zjišťoval počet užívaných léků včetně NOACs. Každý pacient průměrně užívá sedm různých léků denně (medián šest), minimum užívaných léků jsou dva, maximum dokonce 19. Mezi trojici nejčastěji předepisovaných léků se řadí betablokátory, užívá je téměř 65 %, diuretika (45 %) a léky na snížení cholesterolu (42 %).

Testování nežádoucích účinků

U každého NOAC byl zjištěn výskyt nějakého typu nežádoucího účinku. Skupiny nežádoucích účinků byly rozděleny na gastrointestinální komplikace, krvácení, závažná krvácení, alergie a závrať. Každý lék byl hodnocen samostatně.

Ze souboru osob užívající lék Pradaxa jediná osoba (2 %) udávala obecné potíže gastrointestinálního traktu (nauzea, nadýmání, bolesti břicha či jiné). Krvácení bylo popsáno u tří osob (6 %). Jednalo se o epistaxi, krvácení z varixů a krvácení ze sliznice rekta. U Pradaxy nebylo zaznamenáno závažné krvácení v podobě intracerebrálního či intrakraniálního krvácení, současně nebyly zjištěny ani žádné alergické reakce na léčbu. Závrať jako nežádoucí účinek léčby neudával v této skupině nikdo. Samozřejmě se ve sledovaném souboru vyskytovaly i projevy, které nebyly zařazeny do žádné z výše uvedených skupin, proto byl vytvořen samostatný oddíl, tzv. „jiné“. Sem bylo zařazeno např. zvýšení diastolického tlaku nad normální hodnotu, anemie, trombóza (jeden pacient pro jmenovaný nežádoucí účinek, tedy celkem tři pacienti (6 %) udávali ostatní nežádoucí účinky).

Jeden pacient (2 %) ze souboru udával bolesti břicha při užívání Xarelta. Krvácivé obtíže se u tohoto léku vyskytovaly u sedmi pacientů (14 %). U dvou byla zachycena krev ve stolici, u zbylého výčtu se vyskytoval jen vždy jen u jednoho pacienta. Jednalo se o krvácení z hemoroidu, gingiviální krvácení, kožní krvácení, epistaxe a krvácení z bradavky. Závažné krvácení ani alergie se u léku Xarelto neprojevily. Dva pacienti (4 %) vykazovali flebotrombózu a plicní embolii (tedy každý pacient jeden z uvedených nežádoucích účinků).

V případě Eliquis žádný z pacientů neudával GIT potíže ani nebylo zaznamenáno krvácení. Tzn., že žádná osoba nezmínila jakoukoliv krvácivou příhodu. Také nebylo zjištěno žádné závažné krvácení. Ovšem dva pacienti (4 %) léčeni Eliquis udávali alergii v podobě exantému. Další dva pacienti (4 %) si stěžovali na závratě. Poslední pacient (2 %), který udával negativní účinek léku, si stěžoval na bolest hlavy.

Pomocí χ²-testu byl zjišťován statisticky významný rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků u jednotlivých NOACs. Byly zde definovány dvě skupiny, a to pacienti s nežádoucími účinky a pacienty bez nežádoucích účinků. Skupina NOACs byla rozčleněna na lék Pradaxa, Xarelto a Eliquis. Ve výskytu nežádoucích účinků nebyl mezi léky zjištěn statisticky významný rozdíl (p = 0,1445). Graf 2 shrnuje počty nežádoucích účinků v jednotlivých skupinách, podle kterých byl proveden χ²-test. Zjištěna p hodnota se vztahuje ke dvěma lékům, které mají největší početní rozdíly.

**Graf 2. Počty nežádoucích účinků u jednotlivých NOACs**

Fisherovým exaktním testem byl zjišťován statisticky významný rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků u jednotlivých NOACs. Skupina nežádoucích účinků byla tentokrát rozdělena na tři oddíly, a to na pacienty s krvácením, pacienty s ostatními nežádoucími účinky a oddíl pacientů bez nežádoucích účinků. Skupina NOACs byla opět dělena na jednotlivé léky, tedy na Pradaxu, Xatelto a Eliquis. Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků mezi jednotlivými NOACs (p = 0,072). Graf 3 shrnuje počty v jednotlivých skupinách, podle kterých byl proveden Fisherův test. Zjištěna p hodnota se vztahuje ke dvěma lékům, které mají největší početní rozdíly.

**Graf 3. Četnost nežádoucích účinků jednotlivých NOACs**

Ze souboru 150 pacientů jich 109 prvotně užívalo warfarin a poté byli z nějakého důvodu převedeni na léčbu NOACs. Pomocí testu symetrie bylo zjišťováno, zda pacienti, kteří udávali nežádoucí účinky u warfarinu, udávali nežádoucí účinky i v případě léčby NOACs. Bylo zjištěno, že z celkového počtu 150 osob jich 103 (68,7 %) neudávalo nežádoucí účinek ani v případě užívání warfarinu ani při užívání NOACs. Pouze dva pacienti (1,3 %) udávali výskyt nežádoucího účinku v případě warfarinu i NOACs. V tomto případě nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků u pacientů léčených nejprve warfarinem a poté NOACs (p = 0,8815).

DISKUZE

Studie zahrnovala prozatím 150 pacientů, což je vzorek poměrně malý, jedná se o dílčí výsledky studie, která na konci sběru dat bude mít k dispozici větší vzorek pacientů. Co se týče rozsahu a velikosti nelze data zcela srovnávat s průkaznými studiemi ARISTOTLE (s celkem 9120 pacientů užívajících Apixaban), ROCKET AF s celkovým počtem 14 264 pacientů či RE-LY s celkovým počtem 18113 pacientů z 951 center ve 44 zemích (3, 5, 8). Nicméně získaná data na tomto vzorku pacientů poukazuje na jistá důležitá data, zejména nám dala přehled o skupině pacientů užívající NOACs. Zejména byly získány informace obecného typu, jako je například věkové rozložení, komorbidity, další medikace apod., které lze aplikovat do denní praxe praktických lékařů čí dalších odborných specializací.

Ve sledovaném souboru se celkem nacházelo 89 (59 %) mužů a 61 (41 %) žen. Podobné rozložení bylo zjištěno i v rámci Profile of Czech AF (AF – atrial fibrilation) 2012, kde se jednalo o epidemiologický průzkum, jehož cílem bylo poskytnout komplexní pohled na pacienty s nevalvulární fibrilací síní v České republice. V tomto souboru také mírně převažovali muži (55,3 %), především ve věkové skupině do 65 let. Věkové rozložení pacientů odpovídalo zjištěným datům, kde ve studii nových antikoagulancií byl průměrný věk pacientů o něco vyšší (průměrný věk 73,5 let) než v epidemiologické studii Profile of AF (průměrný věk byl 69,9 let) (10).

Mezi prvními návrhy sběru konkrétních proměnných hodnot byly i laboratorní výsledky odběrů základních biochemických parametrů, jako je například krevní obraz, jaterní enzymy, ukazatele funkce ledvin a podobně. Bylo navrhováno, že by se sbírala biochemická data před a během užívání NOACs, pro zachycení případných nežádoucích účinků v biochemickém spektru pacientů. A právě od nich byly očekávány výsledky. Nicméně již během vkládání první části dat bylo zřejmé, že tato data nebude možné získat z důvodu značné neúplnosti. To ovšem neznamená, že tato biochemická data nebyla u pacientů sledována. Po konzultaci bylo zjištěno, že biochemie je pravděpodobně k dispozici u praktických lékařů či odborníků (například internistů či diabetologů). Proto by bylo v hodné pro další zkoumání a jeho úplnost získat i tato data, která by mohla poskytnout bližší pohled na možné změny biochemického obrazu pacientů užívajících NOACs.

Také je třeba brát v úvahu další zjištěná data, zejména BMI, komorbidity a další současné medikace. Bylo zjištěno, že 39 % osob v souboru trpí nadváhou a téměř 45 % některým stupněm obezity (viz tab. 1). Sečtou-li se tedy hodnoty osob trpící nadváhou a obezitou, získáme 84 % osob z celého souboru. Toto číslo je alarmující. Ideální hmotnost si udržuje asi jen 16 % pacientů z celého souboru. Evropské doporučení pro prevenci kardiovaskulárních chorob uvádí, že nadváha i obezita jsou spojeny s rizikem úmrtí právě na tato onemocnění, kam zajisté patří právě i FS. Existuje také pozitivní lineární korelace mezi BMI a celkovou mortalitou. Proto by bylo na místě pacienty edukovat v tomto směru o zdravém životním stylu a všem co s ním souvisí (2). Během sběru dat byly v kartách nacházeny opakované výzvy a edukace směřující tímto směrem. Je otázkou, do jaké míry pacienti tuto výzvu či doporučení dodržují a aktivně začleňují do svého životního stylu. V této oblasti by byla vhodná efektivní edukace u praktických lékařů a dalších jiných odborných specializací.

Co se týče komorbidit, byly sledovány onemocnění ledvin, plic, štítné žlázy a jater. Dále také diabetes mellitus 2. typu, infarkt myokardu, ischemická choroba srdce, ischemická choroba dolních končetin, hypertenze, trombóza, embolie, krvácení, nádorová onemocnění, osteoporóza a cévní mozková příhoda. Bylo zjištěno, že mezi nejčastější komorbidity, které se vyskytovaly v souboru, se řadí hypertenze (86,6 %), ICHS (58,6 %), onemocnění plic (33,3 %) a diabetes mellitus (22%). Maximální počet přidružených onemocnění na jednoho pacienta bylo osm z patnácti možných. Osoby v souboru měly nejčastěji tři další onemocnění. Hypertenze, která se nejčastěji vyskytovala v souboru, představuje hlavní rizikový faktor rozvoje ICHS, srdečního selhání, cerebrovaskulárních onemocnění, ICHDK, renálního selhání a vzniku fibrilace síní. Proto je vhodné i zde pacienty edukovat ke zdravému životnímu stylu ideálně dle evropských doporučení pro prevenci kardiovaskulárních nemocí. Také je vhodné pravidelné měření krevního tlaku jak doma, tak i v ambulanci praktického lékaře v rámci běžné návštěvy (2).

Většina pacientů, jak je patrné ze zjištěných dat, je polymorbidních. Proto se současně u jednotlivých pacientů zjišťoval počet užívaných léků včetně NOACs. Každý pacient průměrně užívá sedm různých léků denně (medián šest), minimum užívaných léků jsou dva, maximum dokonce 19. Mezi trojici nejčastěji předepisovaných léků se řadí betablokátory, užívá je téměř 65 %, diuretika (45 %) a léky na snížení cholesterolu (42 %). V rámci další užívané medikace by bylo opět vhodné pacienty edukovat na poli zdravého životního stylu a nefarmakologické léčby některých již jmenovaných přidružených onemocnění. Protože v rámci zjišťování nežádoucích účinků u jednotlivých NOACs při interpretaci výsledků může zkreslit právě vysoký počet komorbidit a s tím související léčba dalšími preparáty. Pokud tedy zjistíme nežádoucí účinky, nemusí být v důsledku užívání některé z NOACs, ale právě další četná medikace u polymorbidních pacientů.

Dále se zkoumalo, zda při preskripci jednotlivých NOACs lékaři berou v úvahu BMI, věk, pohlaví a podobně. Ani v jednom případně nebyla zjištěna statistická významnost. Zatím ani v žádných doporučeních týkajících se NOACs nejsou stanoveny podmínky, které by jasně shrnovaly, při jakých diagnózách je nejlepší vybrat právě dané antikoagulans. Lze se orientovat podle údajů o léčivém přípravku (SPC – summary of product characteristics) a praktických doporučení zpracovaných Českou kardiologickou společností či European Society of Cardiology. Samozřejmý je postup vzdělávání a získávání aktuálních poznatků na základě EBM (evidence based medicine – medicína založená na důkazech).

V neposlední řadě se zjišťovaly nežádoucí účinky jednotlivých antikoagulancií. Závažné krvácení (intrakraniální či intracerebrální) nebylo zjištěno u žádného NOACs. U preparátu Eliquis nebyl zjištěn žádný typ krvácení, vyskytoval se pouze nežádoucí účinek ve formě exantému, dále závratě a bolest hlavy. Nežádoucí účinky byly sledovány v 10 %. U Pradaxy se vyskytovaly nežádoucí účinky ve 14 % případů. Jednalo se v 6 % o krvácení (krvácení z varixů a rekta, epistaxe), dále obecné GIT potíže, zvýšení diastolického tlaku, anemie a trombóza dolních končetin. U Xarelta byl největší počet nežádoucích účinků – a to 20 %. Nejčastěji (14 %) se objevovalo krvácení (epistaxe, gingivální krvácení, krev ve stolici, krvácení z hemeroidu, krvácení z bradavky) a dále byla zaznamenána plicní embolie a flebotrombóza. Nežádoucí účinky tedy odpovídají zjištěným nežádoucím účinkům z SPC jednotlivých léků.

Limity studie

Při interpretace výsledků této studie, jejich dílčích výsledků, by měly být zohledněny její existující limity. Je třeba brát v úvahu fakt, že vzorek pacientů je prozatím poměrně malý, jedná se o dílčí výsledky studie, která na konci sběru dat bude mít k dispozici větší vzorek pacientů, kde již data mohou být validnější, ale i tak je nelze zcela srovnávat s velkými průkaznými studiemi. Také jsou jistým limitem studie, zejména u interpretace výsledků nežádoucích účinků, četné komorbidity a lékové interakce pacientů užívajících NOACs. Nelze totiž s určitostí říci, jestli zjištěné nežádoucí účinky lze dávat do souvislostí s užívání NOACs či s užíváním dalších léků v souvislosti četných komorbidit. Nelze také vyloučit lidský faktor chyb ve zpracování dat z karet pacientů.

ZÁVĚR

Studie nových antikoagulancií umožňuje náhled na charakteristiky pacientů užívajících nová antikoagulancia a poskytuje cenné informace pro praktické lékaře i lékaře a nelékařský zdravotnický personál ve velké řadě odborných specializací. Také by měl být i podnětem pro lepší komunikaci a získávání nejen biochemických dat od pacientů a jejich jednotlivých ošetřujících lékařů počínaje právě praktickými lékaři, konče například u kardiologa. Kontinuita sledování pacienta a jeho zdravotního stavu, včetně biochemických parametrů, je zde zcela na místě. Nová antikoagulancia jsou registrována teprve několik let a až čas a další analýzy ukážou jejich přednosti, ale i možné úskalí léčby a jejich návrhy na řešení. Také by se nemělo zapomínat na edukaci pacientů ke snížení možných komorbidit a s tím často spojené i další medikace, která pacientům často působí další obtíže. Edukace a doplňování vzdělání zdravotnických pracovníků a lékařů na principech EBM by měla být v dnešní době samozřejmostí.

Střet zájmů: žádný.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

Mgr. Anna Zatloukalová

Ústav epidemiologie a ochrany veřejného zdraví

Lékařská fakulta, Ostravská univerzita

Syllabova 19,

703 00 Ostrava

e-mail: anna.zatloukalova@osu.cz

Zdroje

1. Brown JD, Shewale AR, Talbert JC. Adherence to Rivaroxaban, Dabigatran, and Apixaban for stroke prevention in incident, treatment-naïve nonvalvular atrial fibrillation. J Manag Care Spec Pharm 2016; 22(11): 1319–1329.

2. Cífková R, Vaverková H, Filipovský J, a kol. Summary of the European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): Prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor et Vasa 2014; 56(2): e169–e189.

3. Conolly SJ, Eikelboom J, Joyner C. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 364(9): 806–817.

4. Deitelzweig S, Farmer C, Luo X, et al. Risk of major bleeding in patients with non-valvular atrial fibrillation treated with oral anticoagulants: a systematic review of real-world observational studies. Curr Med Res Opin 2017; 33(9): 1583–1594.

5. Granger CHB, Alexander JH, McMurray JV, et al. for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981–992.

6. Kvasnička J, Penka M, Kvasnička T, a kol. Doporučení české společnosti pro trombózu a hemostázu České lékařské společnosti J. E. Purkyně pro bezpečnou léčbu novými perorálními antikoagulancii (NOAC) – dabigatran exilátem, apixabanem a rivaroxabanem. Vnitř. Lék. 2015; 61(6): 537–546.

7. Michalcová J, Penka M, Buliková A, Zavřelová J, a kol. Nová – přímá perorální antikoagulancia: aktuální přehled. Vnitř. Lék. 2016; 62(10): 805–813.

8. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(10): 883–891.

9. Pohlídalová A, Janoutová J, Homza M, Janout V. Nová antikoagulancia. Prakt. Lék. 2016; 96(3): 114–121.

10. Špinar J, Vítovec J, Špinarová L, Musil V. Profile of Czech AF 2012. Profile of atrial fibrillation patients receiving antithrombotic therapy. Cor et Vasa 2014, 56(3): e207–e216.

11. Wright C, Brown R, Cuker A. Laboratory measurement of the direct oral anticoagulants: Indications and impact on management in clinical practice. Int J Lab Hematol 2017; 39(Suppl 1): 31–36.