Fezolinetant, antagonista neurokininového receptoru 3 v léčbě klimakterického syndromu

Súhrn

Vazomotorické symptomy v perimenopauze představují nejčastější zdravotní problém žen v období klimakteria s významným vlivem na jejich kvalitu života. Výsledky velkých klinických studií vedly lékaře a pacienty k otázce bezpečnosti hormonální léčby v perimenopauze. V současné době existují důkazy o vysoké efektivitě a bezpečnosti hormonální terapie v léčbě vazomotorických symptomů klimakterického syndromu, pokud jsou respektovány kontraindikace hormonální terapie a individuálně posuzován poměr mezi riziky a přínosy léčby u každé pacientky. Pro ženy s kontraindikacemi hormonální terapie jsou k dispozici modality nehormonální léčby. Novou perspektivou v léčbě VMS je antagonista neurokininového 3 receptoru fezolinetant.

Klíčová slova:

klimakterium – hormonální terapie – návaly horka – vazomotorické symptomy – perimenopauza – antagonisté neurokininového 3 receptoru – fezolinetant

VAZOMOTORICKÉ SYMPTOMY V KLIMAKTERIU

Vazomotorické symptomy (VMS) označované též „návaly“ postihují přibližně 75–80 % perimenopauzálních žen. Obvykle se objevují v průběhu perimenopauzy, ale u části žen mohou začínat již v období pozdním reprodukčním období, nebo naopak i v postmenopauze. V časné perimenopauze se vyskytují přibližně u 40 % žen, svého vrcholu dosahují v pozdní perimenopauze, kdy postihují 60–80 % žen. Výskyt VMS lez pozorovat u některých žen již v pozdním reprodukčním období, a to obvykle během menses (6, 18). Ačkoliv je VMS často považován za nevýznamný, mohou vazomotorické příznaky významně negativně ovlivnit kvalitu života, neboť vede ke zhoršení kvality spánku, soustředění, sexuální aktivity a koncentrace k práci. Většina žen popisuje VMS jako silné a obtěžující, pouze 20–30 % z nich však vyhledá lékařskou pomoc (15). Patofyziologie VMS není zcela objasněna. Vědecký výzkum nasvědčuje tomu, že se jedná o poruchu termoregulace na hypotalamické úrovni indukované poklesem plazmatické koncentrace estrogenů. Teplota okolí, při níž není třeba k udržení teploty těla žádných termoregulačních mechanismů, je u žen s VMS zúžena. U žen ve fertilním věku nastane zahájení mechanismů termoregulace při zvýšení tělesné teploty o 0,4 °C, u perimenopauzálních žen je tento proces zahájen už při nižším vzestupu tělesné teploty (5). Pocit tepla je projevem periferní vazodilatace se zvýšením periferního prokrvení, Perspirace vede k poklesu tělesné teploty a snížení teploty jádra. Následuje třes jako normální mechanismus obnovení teploty jádra. Podání estrogenů upravuje normální šíři termoneutrální zóny. Výskyt VMS není způsoben samotným poklesem koncentrace estrogenů, musí být dosaženo jejich neprahové koncentrace s následným poklesem. VMS jsou provázeny též výraznou fluktuací plazmatické koncentrace luteinizačního hormonu (LH). Termoregulační centrum se nachází v preoptické oblasti hypotalamu, velmi blízko místa vysoké koncentrace neuronů, které produkují gonadotropin uvolňující hormon (GnRH), a lze tedy předpokládat, že dochází k současné nárazovité aktivaci obou center. Podle nové hypotézy souvisejí VMS s aktivací neuronů KNDy (produkují kisspeptin, neurokinin B a dynorphin), které řídí sekreci LH a termoregulaci (14).

NEHORMONÁLNÍ TERAPIE VMS

Nejúčinnější léčbou návalů horka zůstává i nadále hormonální terapie. Nová skupina nehormonálních léčiv, antagonisté neurokininového 3 receptoru (NK3R) se však jeví jako efektivní a bezpečná alternativa aplikace exogenních estrogenů pro pacientky s kontraindikací hormonální terapie. Ženám se středně silnými až silnými návaly horka, pro které není vhodná hormonální terapie nebo se rozhodnou ji neužívat, však doporučujeme nehormonální léčebné modality (1). Mezi nejlépe prostudované látky s pozitivními výsledky patří SSRI, inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), antiepileptika, gabapentin, klonidin, oxybutynin a další centrálně působící léky. Tyto léky se také často zkoušejí u žen, u kterých se po ukončení menopauzální hormonální terapie objevují opakované návaly horka. Výběr léku závisí na tom, zda pacientka užívá tamoxifen, na charakteru návalů horka a na přítomnosti poruchy nálady nebo problémů se spánkem. Jak bylo uvedeno, hormonální léčba je nejúčinnější možností léčby menopauzálních příznaků. Některé ženy však mají kontraindikace pro její užívání a jiné se rozhodnou ji neužívat. Stanovisko k nehormonální terapii 2023 Společnosti pro menopauzu navrhuje řadu možností léčby návalů horka u žen, které nemohou užívat hormonální terapii (1). Patří mezi ně kognitivně-behaviorální terapie, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), oxybutynin, gabapentin a fezolinetant.

ANTAGONISTÉ NEUROKININOVÉHO 3 RECEPTORU

Antagonisté neurokininového 3 receptoru (NK3R) představují další nehormonální přístup k léčbě návalů horka při syndromu deficitu estrogenů. Vývoj antagonistů NK3R vychází z pozorování, že termoregulační centrum v hypothalamu je inervováno neurony kisspeptinu/neurokininu B/dynorfinu (KNDy), které jsou stimulovány neurokininem B (NKB) a inhibovány estrogenem. Po menopauze dochází k poklesu estrogenů a ke zvýšení signalizace NKB, což vede k neregulované aktivaci neuronů KNDy a vazomotorickým symptomům (3, 17). Chemický název fezolinetantu je (4-fluorfenyl) [(8R)-8-methyl-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]methanon s molekulovým vzorcem C16H15FN6OS a molekulovou hmotností 358,39. Fezolinetant je antagonistou receptoru NK3, který byl vyvinut v reakci na tento problém a také na lepší pochopení role NK3R ve funkci hypothalamo-hypofyzárně-gonadální osy. Ačkoliv již dříve byli izolovaní antagonisté receptorů NK3 osanetant a talnetant, pouze fezolinetant vykazoval hmatatelné účinky na osu hypothalamus-hypofýza-ovarium, a to potenciálně díky svému příznivému farmakokinetickému profilu průchodu hematoencefalickou bariérou (13).

FEZOLINETANT A TERMOREGULACE

Regulace tělesné teploty je složitý proces zahrnující heterogenní faktory, včetně nervové kontroly, behaviorálních strategií a vlivů prostředí. Centrální regulace tělesné teploty hraje klíčovou roli při nastavení a udržení bazální úrovně termoregulačních eferentních drah a termoregulaci při změně zevních tepelných podmínek (11). Kromě toho reguluje preoptická oblast homeostatické mechanismy pro udržení tělesné a mozkové teploty v omezeném rozmezí v reakci na fyziologické podmínky a podmínky prostředí (19). Regulace tělesné teploty navíc úzce souvisí s různými fyziologickými procesy. Například u diabetu je udržování tělesné teploty nezbytné pro kontrolu glykemie a úpravu kardiovaskulárního systému, což zdůrazňuje složitý vztah mezi regulací tělesné teploty a celkovým zdravotním stavem (9). Účinky zvýšené teploty na gamety a raný vývoj embrya navíc zahrnují zvýšenou produkci reaktivních forem kyslíku, což zdůrazňuje vliv teploty na reprodukci savců (7). Regulace tělesné teploty je mnohostranný proces zahrnující centrální termosenzoriku, fyziologické reakce, vlivy prostředí s potenciálně evolučními důsledky. Fezolinetant působící cestou neurokininu B na regulaci tělesné teploty. Ve studii zaměřené na vazomotorické symptomy v souvislosti s deficitem estrogenů bylo prokázáno, že účinně zabraňuje zvýšení tělesné teploty u ovcí po ovariektomii a že má potenciál modulovat tělesnou teplotu (4).

FEZOLINETANT V LÉČBĚ VMS

Fezolinetant působí supresi zvýšené pulzatility gonadotropin releasing hormonu (GnRH) a vede k maximálnímu potlačení hladin luteinizačního hormonu (LH) a testosteronu během 6–12 hodin po podání. Hladiny hormonů se navracejí na původní hodnotu za 24 hodin po jeho podání. Fezolinetant je významným modulátorem hladin hormonů u stavů charakterizovaných hormonální dysregulací. Fezolinetant je prvním antagonistou NK3R, který byl schválen a je k dispozici pro klinické použití. Kromě toho byl fezolinetant v souvislosti s léčbou indukované menopauzy u gynekologických nádorových onemocnění srovnáván s jinými látkami, jako je například pelinetant (MLE 4901). Jak fezolinetant, tak MLE 4901 mají účinnost při snižování frekvence a závažnosti návalů horka o 40–50 % ve srovnání s placebem, přičemž byly hlášeny minimální nežádoucí účinky (12). V další studii na více než 500 postmenopauzálních ženách se středně silnými až silnými návaly horka fezolinetant v dávce 30 mg/den nebo 45 mg/den významně snížil frekvenci a závažnost návalů horka ve srovnání s placebem (8). Po 12 týdnech léčby bylo průměrné snížení frekvence návalů horka u fezolinetantu 45 mg, 30 mg, u placeba 64 %, 59 % a 45 %. U žen užívajících fezolinetant v dávce 45 mg došlo také k významnému zlepšení poruch spánku ve srovnání s placebem. Studie SKYLIGHT 4 prokázala bezpečnost a snášenlivost fezolinetantu po dobu 52 týdnů, což dokládá jeho potenciál pro léčbu VMS u žen v perimenopauze (2). Míra výskytu nežádoucích příhod, včetně elevace jaterních enzymů, byla ve všech skupinách < 2 %. Vzhledem k možným nežádoucím účinkům na jaterní funkce se doporučuje kontrola jaterních enzymů na začátku a každé 3 měsíce po dobu prvních 9 měsíců léčby (8). Podobných výsledků bylo dosaženo i ve druhé studii fáze 3 s fezolinetanem (10). Druhý antagonista NK3R je elinzanetant. První zkoušky prokázaly, že pravděpodobně rovněž snižuje frekvenci i závažnost návalů horka, jeho možné klinické použití je předmětem dalšího výzkumu (16).

ZÁVĚR

Fezolinetant, antagonista neurokinin-3 receptoru (NK3R) se jeví jako slibná nehormonální léčba VMS spojeného s menopauzou, přičemž jeho bezpečnost, snášenlivost a účinnost z něj činí cennou volbu pro ženy s klimakterickým syndromem a kontraindikací hormonální terapie a ženy, které hormonální terapii nepreferují. Mechanismus jeho účinku při modulaci hladin hormonů a jeho potenciál při léčbě VMS v různých klinických kontextech podtrhují jeho význam v oblasti zdraví žen.

Konflikt zájmů: žádný.