Prodloužená profylaxe tromboembolismu při resekci kolorekta pro malignitu

Souhrn

Nemocní indikovaní k chirurgickému výkonu pro orgánovou malignitu mají signifikatně vyšší riziko vzniku tromboembolických komplikací (TEN) než operovaní bez malignity. Vyšší riziko TEN je nejen v průběhu hospitalizace, ale přetrvává i po propuštění do ambulantní péče. V přehledovém článku autoři popisují vzájemné vztahy orgánové malignity-chirurgického výkonu a TEN. V závěru práce jsou uvedena současná doporučení pro extendovanou profylaxi TEN po onkochirurgických výkonech.

Klíčová slova:
tromboembolická nemoc – extendovaná profylaxe – minihepariny

Vztah mezi trombózou a malignitou je znám dlouhou dobu. Tromboflebitida jako komplikace zhoubného onemocnění byla prvně popsána Armandem Trousseau v roce 1865 [1].

Přesná incidence tromboembolických komplikací (VTE) není známa. Silverstein odhaduje roční incidenci na 117/100 000 v běžné populaci. Přítomnost zhoubného onemocnění více než čtyřnásobně zvyšuje riziko VTE ve srovnání s populací bez zhoubného onemocnění [2]. Kromě přítomnosti malignity je i vlastní resekční chirurgický výkon pro orgánovou nitrobřišní malignitu významným rizikem VTE s uváděnou incidencí plicní embolie 0,9 % [3]. Nemocní připravovaní k chirurgickému výkonu pro zhoubné onemocnění mají riziko vzniku tromboembolických komplikací dvakrát vyšší a riziko plicní embolie více než třikrát vyšší ve srovnání s nemocnými se stejným chirurgickým výkonem bez maligního onemocnění [3]. Některé nádory jsou pak spojeny s vyšším rizikem VTE komplikací než jiné [19] (Graf 1). VTE se významnou měrou uplatňuje jako nezávislý nepříznivý prognostický faktor přežití u pacientů s diagnostikovaným zhoubným nádorem. Lee (2004) prokázal, že jednoroční přežití u pacientů s nádorem bez VTE je 36% ve srovnání s 12% jednoročním přežitím u pacientů s nádorem a VTE [4]. Současně i přítomnost malignity zvyšuje nejen riziko vzniku VTE, ale zvyšuje i riziko rekurence VTE navzdory konvenční terapii. Hutten ve své studii diagnostikoval po léčbě VTE s odstupem 6 měsíců recidivu VTE u 27 % nemocných s přítomnou malignitou ve srovnání s 9 % nemocných bez malignity (p = 0,003) [5].

Je zřejmé, že vysvětlení patofyziologických dějů vzájemného ovlivnění chirurgického výkonu-malignity a VTE je komplikovanější. Nepochybně dochází k vzájemné potenciaci nepříznivých faktorů jak směrem k vlastnímu zhoubnému onemocnění, tak směrem k VTE. Proto s postupným poznáváním významu těchto vztahů se průběžně upravovala profylaktická doporučení.

V počátečním období byl zkoumán zejména vztah chirurgického výkonu a profylaxe VTE a výběru podávané látky. Výsledky studií z tohoto období je možné shrnout následovně:

Metaanalýza 16 000 nemocných prokázala při profylaktickém použití UFH snížení výskytu PE i pooperační mortality [6]. Zavedením profylaktického používání nefrakcionovaného heparinu (UFH) došlo k významnému snížení rizika pooperační plicní embolie (PE).

LMWH jsou ve srovnání s UFH přinejmenším stejně účinné. Jejich podávání na rozdíl od UFH nevyžaduje laboratorní monitoraci koagulace. Prokázanou výhodou LMWH ve srovnání s UFH je nižší výskyt krvácivých komplikací a nižší riziko heparinem indukované trombocytopenie [7, 8]. Současně jsou LMWH pro svoji lepší biologickou dostupnost, delší poločas degradace a prokázaný antikoagulační účinek i v jednodenní aplikaci výhodné i u profylaktického podání u ambulantních nemocných. Opodstatněnost podání této prodloužené ambulantní profylaxe dokazuje i časové rozložení tromboembolických příhod po onkochirurgických operacích, jak ukazuje graf 2. 40 % případů VTE v této studii bylo pozorováno po déle než 21 dnech od operace [19].

Od počátku používání LMWH je vedena diskuse o výhodách určitého typu LMWH a volbě optimální dávky. V současné době není jednoznačně určena absolutní priorita jedné účinné látky. Bounameaux ve své studii uzavírá, že u nemocných s vysokým rizikem DVT je nadroparin 2850 j. signifikantně účinnější než dalteparin 2500 j. Při srovnání s dávkou dalteparinu 5000 j. nebyl zaznamenán rozdíl ve výskytu DVT ve srovnání s 2850 j. nadroparinu [9].

Berqvist ve své studii porovnával dvě dávkování dalteparinu, kdy dávka 5000 j. byla signifikantně účinnější než dávka 2500 j. v prevenci výskytu DVT (8,5% v.s. 14,9%, p < 0,001), ale vyšší dávka měla signifikantně vyšší riziko krvácení a vyšší celkovou cenu [10].

Současně také byly prezentovány velké studie shrnující výsledky profylaxe VTE u selektovaných onkochirurgických výkonů. Nejvíce těchto studií je prezentováno pro resekční výkony tlustého střeva a rekta pro zhoubný nádor kolorekta.

Riziko vzniku PE je u těchto výkonů asi 4x vyšší ve srovnání s ostatními výkony.

Jedna z prvních prospektivních randomizovaných studií porovnávající LMWH a UFH byla studie European Fraxiparine Study Group s 1896 nemocnými indikovanými k nitrobřišnímu chirurgickému výkonu. Z tohoto počtu 413 nemocných prodělalo resekční výkon kolorekta. Ve studii byly porovnávány dvě ramena, jedno s denní dávkou 7500 anti-Xa j. nadroparinu (Fraxiparine, GlaxoSmithKline, Harlow, UK) a druhé rameno s dávkou 5000 j. nefrakcionovaného heparinu 3x denně. DVT byla prokazována denním vyšetřením radiojódem značeným fibrinogenem a při pozitivním nálezu byla trombóza ověřena flebografií. DVT byla diagnostikována u 2,8 % nemocných v rameni s Fraxiparinem a u 4,5 % nemocných s UFH, tento rozdíl byl statisticky signifikantní. PE se vyskytla při srovnání Fraxiparine/UFH s četností 0,2 %, respektive 0,5 %. Autoři nezaznamenali statistický rozdíl v pooperačních krvácivých komplikacích mezi oběma skupinami [11].

V roce 2006 byly zveřejněny výsledky prospektivní, randomizované, dvojitě slepé, multicentrické studie Simonneaua [12]. Do studie byli zařazeni pouze nemocní s radikálním resekčním výkonem pro adenokarcinom kolorekta, kdy paliativní a akutní výkony byly vyřazeny. Většina pacientů měla adenokarcinom – Duke B, lokalizovaný převážně v tlustém střevu (64,7 %). Chirurgický výkon byl srovnatelný v obou skupinách. Autor srovnával profylaktické podání 2850 anti-Xa j. nadroparinu (0,3 ml, Fraxiparine, GlaxoSmithKline, Harlow, UK) a 4000 anti-Xa j. enoxaparinu (0,4 ml Lovenox/Clexane, Sanofi-Aventis, Paris, France). První injekce byla podána 2–4 hod. před výkonem. Medikace byla podávána jednou denně, ráno až do 11. dne po operaci. Sledování probíhalo až do 60. dne po operaci a byly zaznamenány symptomy a známky jakékoliv trombózy a krvácení. Průkaz DVT byl prováděn vždy flebografií.

Ve studii bylo vyhodnoceno celkově 1 288 nemocných. Při hodnocení do 12. dne po operaci nebyl mezi nadroparinem a enoxaparinem shledán statisticky významný rozdíl ve výskytu celkových tromboembolických příhod (VTE) 15,9 % vs. 12,6 % (RR: 1.27, 95 % CI: 0.93, 1.74). Incidence proximální DVT u enoxaparinu / nadroparinu byla 3,2 % / 2,9 %, statisticky bez rozdílu (RR: 1.12, 95 % CI: 0.55, 2.30). Ale symptomatická VTE byla významně méně častější ve skupině s nadroparinem 0,2 % vs. 1,4 % (RR: 0.12, 95 % CI: 0.01, 0.92). Při sledování v intervalu 12–60 dní po operaci byl výskyt trombotických komplikací u obou preparátů stejný – nadroparin/enoxaparin (0,5 % / 0,6 %). Důležitý závěr studie bylo i srovnání krvácivých pooperačních komplikací. Celkový výskyt velkého krvácení po operaci byl 9,4 %. Incidence velkého krvácení byla statisticky významně (p = 0,012) nižší u nemocných při podávání nadroparinu ve srovnání s enoxaparinem (7,3 % / 11,5 %) (Tab. 1). Současně v rameni s nadroparinem ve srovnání s enoxaparinem bylo statisticky nevýznamně nižší podání krevních převodů (celkový počet i celkový volum). V souboru byly zaznamenány dvě fatální krvácení (melena, nitrobřišní krvácení) v rameni s enoxaparinem. Incidence dalších závažných komplikací byla v obou ramenech stejná. Během sledovaného období zemřeli dva nemocní (0,3%) v rameni s nadroparinem a osm (1,3 %) v rameni s enoxaparinem [12].

Výsledky studie jsou velmi zajímavé, protože hodnotí klinický význam profylaxe DVT a riziko krvácení při podávání dvou různých dávek LMWH: 2850 anti-Xa j. nadroparinu a 4000 anti-Xa j. enoxaparinu. Studie neprokázala, že nižší denní dávka anti-Xa j. nadroparinu je méně účinná než vyšší dávka u enoxaparinu. Naopak u nadroparinu byla prokázána nižší incidence symptomatické DVT, včetně PE. Také nemocní s nadroparinem měli menší riziko pooperačního krvácení.

Lze shrnout, že u nemocných před resekčním výkonem tlustého střeva pro karcinom by mělo být standardem profylaktické podávání LMWH. Z uvedeného je zřejmé, že nemocní léčeni dávkou 2850 IU nadroparinu ve srovnání s dávkou 4000 IU enoxaparinu u resekcí tlustého střeva pro karcinom mají sice vyšší výskyt symptomatické distální DVT, ale nižší incidenci symptomatické TEN a současně nižší riziko pooperačního krvácení.

V posledním období přibývá studií, které poukazují na význam VTE na přežití nemocných. Dvouletá kumulovaná incidence úmrtí u nemocných bez VTE byla 35% ve srovnání s 52 % u nemocných s proběhlou VTE. Při použití multivariantní analýzy mají nemocní s rozvojem VTE o 20 % vyšší riziko úmrtí během prvního roku. Při srovnání stejných stadií maligního onemocnění mají nemocní bez uzlinového postižení riziko úmrtí po VTE 1,8x vyšší než nemocní bez VTE. U nemocných s uzlinovým postižením, ale bez generalizace je riziko úmrtí 1,5x vyšší po rozvoji VTE. U nemocných se současnými vzdálenými metastázami se již vliv VTE na přežití neprojevil. Tento poznatek je možné vysvětlit počáteční špatnou prognózou nemocných s generalizací nádorového onemocnění [13].

V současném období publikované studie dokazují jednoznačný přínos profylaxe TEN podáváním LMWH v navazující ambulantní péči po propuštění z hospitalizace. V minulých dvou letech 2009 byly publikovány tři metaanalýzy zkoumající přínos i rizika extendované profylaxe LMWH po nitrobřišních výkonech pro orgánové malignity [14, 15, 16].

Výsledky všech tří studií jsou podobné a neprokazují v mortalitě (sledování 3měsíce), incidenci velkého i malého krvácení (3,85 vs. 3,48 %) statisticky významný rozdíl u nemocných s režimem extendované profylaxe ve srovnání se skupinou se standardní délkou profylaxe. Na druhé straně prokazují statisticky významný pokles v incidenci VTE 5,93 vs. 13,6 %, DVT 5,93 % vs. 12,9 % u skupiny s prodlouženou profylaxí [16] (Graf 3).

Nově publikované poznatky se odrazily i v doporučení American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8^th Edition,2008) [17].

Pro profylaxi chirurgických výkonů pro orgánové malignity jsou následující doporučení:

Pro nemocné, kteří podstupují rozsáhlý chirurgický výkon pro orgánovou malignitu je doporučena profylaxe LMWH, LDUH, nebo fondaparinux (každý Grade 1A).

Pro tyto nemocné je doporučena tromboprofylaxe prodloužená do ambulantního režimu (Grade 1A). Pro selektovanou skupinu nemocných s vysokým rizikem je navrhována tromboprofylaxe LMWH prodloužená nad 28 dní po propuštění do ambulantního režimu (Grade 2A).

Závěrem je možné shrnout současné poznatky o vztahu VTE-malignity a chirurgického výkonu následovně:

Zhoubný nádor je nezávislým rizikovým faktorem pro výskyt i rekurenci VTE.

Operovaní pro orgánovou malignitu s výskytem VTE mají horší prognózu přežití.

LMWH jsou zlatým standardem v prevenci VTE při operacích orgánových malignit.

LMWH netvoří jednotnou skupinu a nemohou být porovnávány pouze na základě hodnoty anti-Xa j. Poměr benefit/riziko musí být stanoven u každého přípravku samostatně na základě klinických studií.

Extendovaná profylaxe LMWH má lepší výsledky než krátkodobá a nemá vyšší incidenci komplikací než krátkodobé podávání LMWH.

_ZÁVĚR

Extendovaná profylaxe LMWH v délce 28 dní u skupiny rizikových nemocných po nitrobřišním chirurgickém výkonu pro orgánovou malignitu statisticky významně snižuje riziko VTE ve srovnání s podáváním LMWH pouze za doby hospitalizace. Prodloužené podávání LMWH nezvyšuje incidenci krvácivých komplikací po chirurgickém výkonu.

Prof. MUDr. Robert Gürlich, CSc.
Chirurgická klinika 3. LF UK a FNKV
Šrobárova 50
100 34 Praha 10
e-mail: gurlich@fnkv.cz