Súčasné možnosti diagnostiky a liečby medulárneho karcinómu štítnej žľazy

Súhrn

Autori vyhodnotili súbor 1182 pacientov operovaných pre ochorenie štítnej žľazy na dvoch pracoviskách – I. chirurgickej klinike Fakultnej nemocnice L. Pasteura v Košiciach a otorinolaryngologickom oddelení Východoslovenského onkologického ústavu, a.s. v Košiciach za 5-ročné obdobie z pohľadu výskytu medulárneho karcinómu štítnej žľazy. Z uvedeného počtu bolo 9 chorých s potvrdenou diagnózou medulárneho karcinómu. Incidencia a liečebné výsledky sú v súlade s dostupnými publikáciami. Za najdôležitejší faktor pre úspešnú liečbu považujú včasnú diagnostiku a adekvátnu chirurgickú liečbu. Včasná diagnostika je v rukách všeobecných lekárov a endokrinológov a má najväčší vplyv na úspešnosť liečby. Chirurgickú liečbu je vhodné sústreďovať do centier, kde je možné dosiahnuť – vzhľadom na zriedkavý výskyt, závažnosť ochorenia a špecifickú liečbu – optimálne výsledky.

Kľúčové slová:
medulárny karcinóm štítnej žľazy – chirurgická liečba

_ÚVOD

Medulárny karcinóm štítnej žľazy (MTC) patrí medzi menej časté zhubné nádory a tvorí asi 5–7 % zo všetkých karcinómov štítnej žľazy [1]. V našich podmienkach sa 1 prípad medulárneho karcinómu vyskytne na 100–150 operácii štítnej žľazy. Teda aj skúsený chirurg, ktorý operuje okolo 100 pacientov ročne s ochorením štítnej žľazy sa stretne s medulárnym karcinómom približne raz za rok. V diagnostike a liečbe tohto závažného ochorenia sa v poslednom období skúmajú nové metódy, ktoré môžu zlepšiť v súčasnosti relatívne nízke percento prežívania chorých.

_{KLINICKÝ SÚBOR A METODIKA}

Vyhodnotili sme súbor pacientov, ktorí boli chirurgicky liečení pre ochorenie štítnej žľazy od januára roku 2005 do konca februára 2010 na I. chirurgickej klinike LF UPJŠ v Košiciach a na ORL oddelení Východoslovenského onkologického ústavu, a.s. v Košiciach. Za uvedené obdobie bolo operovaných 1182 pacientov s ochorením štítnej žľazy z pohľadu výskytu medulárneho karcinómu štítnej žľazy. V našom súbore sa malígne ochorenia vyskytli u 12 % operovaných a medulárny karcinóm sa vyskytol v deviatich prípadoch, čo je 1 prípad pacienta s MTC na 130 operácii. Medulárne karcinómy tvoria v našom súbore 5,5 % zo všetkých zhubných nádorov štítnej žľazy. Sledovali sme vek a pohlavie chorých s MTC, rozsah ochorenia v čase stanovenia diagnózy. Posudzovali sme, či sa jedná o jednostranné, alebo obojstranné postihnutie štítnej žľazy, jeden uzol, alebo multifokálne postihnutie lalokov štítnej žľazy. V spádových lymfatických uzlinách sme rozlišovali negatívny histologický nález oproti jednostrannému, alebo obojstrannému postihnutiu MTC. Sledovali sme aj prítomnosť vzdialených metastáz. V hodnotení liečebného postupu sme sa sústredili hlavne na typy chirurgických výkonov a ich časovú postupnosť. Zaznamenali sme aj konzervatívne liečebné postupy ako je rádioterapia, liečba rádioaktívnym jódom (MIBG), resp. chemoterapia (CHT). Úspešnosť liečby sme hodnotili podľa hladín kalcitonínu v priebehu liečby a po liečbe, resp. podľa súčasného klinického stavu chorých v zmysle prítomnej perzistencie, alebo recidívy primárneho tumoru, prítomnosti metastáz v spádových lymfatických uzlinách, vzdialených metastáz, alebo úmrtia pacienta.

_VÝSLEDKY

V našom súbore 6 pacientov bolo v 6. decéniu, len 1 pacient mal 29 rokov a jedna pacientka 73 rokov v čase potvrdenia diagnózy MTC (Tab. 1). Súbor pozostáva zo štyroch mužov a piatich žien. Na základe histologického vyšetrenia bolo potvrdené ochorenie v oboch lalokoch štítnej žľazy 3x a 6x v jednom laloku, z čoho v jednom prípade to bol multifokálny rast (pacient č. 8). Spádové lymfatické uzliny boli postihnuté v dvoch prípadoch jednostranne a v dvoch prípadoch obojstranne. Piati pacienti v čase stanovenia diagnózy boli bez postihnutia spádových lymfatických uzlín. Vzdialené metastázy sme zistili v uvedenom období len v jednom prípade. Genetické vyšetrenie bolo urobené u šiestich pacientov. U jedného pacienta nebolo realizované pre rýchlu progresiu ochorenia a exitus, v dvoch prípadoch pre ešte neukončenú diagnostiku. U jednej pacientky bol potvrdený familiárny typ MTC, bez prítomnosti iných endokrinopátii vyskytujúcich sa v rámci MEN (multiple endocrine neoplasia) syndrómu.

Chirurgická liečba vo všetkých prípadoch bola temer identická. Odlišuje sa hlavne v časových intervaloch medzi jednotlivými chirurgickými výkonmi. Jednostranné istmuslobektómie boli urobené v prípadoch, kedy sa nepredpokladal medulárny karcinóm. Ak endokrinológ predpokladal prítomnosť MTC bola indikovaná thyroidektómia. Podľa predoperačných vyšetrení (USG, resp. CT) a taktiež podľa klinických skúseností operatéra a histologického vyšetrenia tkaniva štítnej žľazy sme robili blokové krčné disekcie a to buď jednostranné, alebo obojstranné s riešením aj centrálneho kompartmentu. V niektorých prípadoch boli blokové krčné disekcie robené aj s polročných odstupom od prvej operácie. Pre tieto operácie sme sa rozhodovali na základe dynamiky hladiny kalcitonínu a výsledkov zobrazovacích metód v oblasti spádových lymfatických uzlín. Konkrétne operačné výkony u jednotlivých pacientov sú uvedené v tabuľke 1. Konzervatívna liečba bola použitá sporadicky, pri pretrvávaní vyšších hodnôt kalcitonínu, alebo klinických známok recidívy ochorenia. V našom súbore to bolo použitie rádioterapie u piatich pacientov, liečba MIBG bola použitá v dvoch prípadoch a CH v jednom prípade. Úspešnosť liečby sme posudzovali podľa hladiny kalcitonínu v krvi a taktiež podľa dynamiky zmien uvedeného markeru v sére. Hladina kalcitonínu bola veľmi rozdielna a dôsledne monitorovala klinický stav chorých. Podrobné údaje sú uvedené v tabuľke 2. Výsledky liečby sme hodnotili aj podľa klinického stavu. Bez známok recidívy ochorenia sú 4 pacienti, jeden exitoval do 3 mesiacov po stanovení diagnózy a štyria prežívajú s verifikovaným ochorením v oblasti primárneho tumoru, metastázami v spádových lymfatických uzlinách, alebo s vzdialenými metastázami.

_DISKUSIA

Naše výsledky korešpondujú s výsledkami uvedenými v dostupnej literatúre. Na prognózu ochorenia má najväčší vplyv včasná diagnostika. MTC vznikajú z parafolikulárnych buniek, nazývaných taktiež C bunky. C bunky produkujú kalcitonín – hormón, ktorý vplýva na metabolizmus kalcia v organizme. Presný mechanizmus ovplyvňovania hladiny kalcia v organizme nepoznáme, ale vieme, že po odstránení celej štítnej žľazy nie je potrebné kalcitonín v organizme substituovať [2]. Hladina kalcitonínu v sére sa zvyšuje priamoúmerne s rastom nádoru, alebo metastáz v organizme, preto sa využíva ako marker na posúdenie dynamiky ochorenia [3]. Podľa viacerých štúdii má agresívna chirurgická liečba pri diagnostikovaní MTC výrazne pozitívny vplyv na hladinu kalcitonínu v sére a tým aj na prognózu ochorenia [4]. Zároveň bolo zistené, že v počiatočnom štádiu ochorenia je kalcitonín jediným indikátorom ochorenia, a preto by sa malo vyšetrenie kalcitonínu v sére robiť pri každom ochorení štítnej žľazy, čo by zlepšilo diagnostiku MTC v počiatočných štádiách [5]. V našom súbore sme taktiež pozorovali výrazný vzostup hladiny kalcitonínu v sére pri progresii ochorenia a jeho zníženie až vymiznutie pri kompletnom odstránení nádoru.

Medzi známe biochemické aktivity MTC patrí aj tvorba karcinoembryonálneho antigénu (CEA). Podľa hladiny CEA sa už dynamika ochorenia nedá tak jednoznačne posudzovať, nakoľko sa jeho hladina v sére zvyšuje len asi u 50 % postihnutých s MTC [3].

MTC sa vyskytuje približne rovnako u oboch pohlaví, čo nám potvrdzuje aj naša štúdia.

Podľa literárnych údajov sa MTC vyskytuje vo všetkých vekových kategóriách. V našom súbore bola zastúpená hlavne skupina pacientov v 6. decéniu. Mikroskopicky je charakterizovaný hniezdami malých okrúhlych buniek, produkciou amyloidu a nepravidelnou kalcifikáciou.

V súčasnosti sú známe 4 druhy medulárneho karcinómu.

Najčastejšia je tzv. sporadická forma, ktorá tvorí od 60 % do 80 % prípadov. Postihuje jeden lalok štítnej žľazy.

Ostatné ochorenia sa vyskytujú ako vrodené – hereditárne, postihujú oba laloky štítnej žľazy a delia sa na 3 skupiny podľa toho, či sa vyskytujú:

• a) samostatne (familiárny typ) alebo spolu s iným endokrinným ochorením – ako MEN syndrómy:
• b) v rámci syndrómu MEN IIA spolu s hyperparathyreoidizmom
• c) v rámci syndrómu MEN IIB spolu s neurofibromatózou, ktorý je agresívnejší.

V našom súbore sme diagnostikovali jeden prípad familiárneho typu MTC, čo približne zodpovedá väčším štatistikám.

Diagnostika hereditárneho typu MTC sa zlepšila od roku 1993, kedy bola objavená mutácia RET protoonkogénu na 10. chromozóme, ktorá je zodpovedná za vznik vrodenej formy MTC. Vyšetrenie uvedenej mutácie umožňuje vylúčiť 50 % členov rodiny z preventívnej chirurgickej liečby. Asi u 90 % pacientov s pozitívnou mutáciou RET protoonkogénu sa vyvinie MTC. Pretože metastázy sa vyskytujú veľmi skoro, je nutná operácia štítnej žľazy vo veku 5–6 rokov dieťaťa. Pri MEN IIB syndróme dokonca už po prvom roku života vznikajú metastázy, preto je nutné u takýchto detí do 1 roka urobiť thyroidektómiu a funkčné blokové krčné disekcie [3].

Metastázy do krčných lymfatických uzlín vznikajú skoro a pri diagnostikovaní MTC sa vyskytujú asi u 50 % pacientov. Vzdialené metastázy vznikajú neskôr a najčastejšie sa vyskytujú v mediastíne, pečeni, pľúcach a kostiach [1].

Aj v našom súbore môžeme potvrdiť podobný výskyt metastáz v spádových lymfatických uzlinách a to, že najčastejšie vznikajú vzdialené metastázy v mediastíne. Diagnostika tohto ochorenia je často obtiažna a v niektorých prípadoch sa diagnostikuje až keď sú prítomné vzdialené metastázy. Medzi príznaky ochorenia patrí zdurenie v oblasti štítnej žľazy, alebo uzlín na krku, sťažené prehltávanie a dýchacie ťažkosti sú príznakom pokročilého ochorenia. Častým príznakom rozvinutého ochorenia je hnačka (diarrhoea), ktorá sa vyskytuje intermitentne pri diétnych chybách, alebo psychickej záťaži. Diagnózu najčastejšie určí endokrinológ na základe vyššej hladiny kalcitonínu, uzlovitej premeny tkaniva štítnej žľazy s ukladaním vápnika, vyšších hodnôt CEA a pozitívnej aspiračnej cytológie [1].

Postihnutie spádových lymfatických uzlín výrazne zhoršuje prognózu ochorenia a vzdialené metastázy potvrdzujú terminálne štádium ochorenia. Chirurgická liečba ostáva najdôležitejšou a jej nutnou súčasťou je ošetrenie spádových lymfatických uzlín, ktorého neoddeliteľnou súčasťou je tzv. centrálny kompartment a taktiež lymfatické uzliny z priebehu v. jugularis interna.

Podľa USG vyšetrenia uzlín na krku aj funkčné blokové krčné disekcie ako primárny operačný výkon, resp. pri pretrvávaní vyšších hodnôt kalcitonínu ako operácia v 2. slede [6]. Takto realizované blokové krčné disekcie pomáhajú normalizovať hladinu kalcitonínu v 10–20 % prípadov, pokiaľ nie sú prítomné vzdialené metastázy [7].

Medzi komplikácie chirurgickej liečby patria parézy n. laryngeus reccurens. Pri liečbe MTC nie sú to komplikácie v pravom slova zmysle, ale následky nutnej agresívnej liečby, ktorú musíme použiť za účelom odstránenia primárneho ochorenia a zlepšenia prežívania chorých. Ak po chirurgickej liečbe pretrvávajú vyššie hodnoty kalcitonínu je možné využiť konzervatívnu liečbu. Rádioterapia nemá výraznejší vplyv na prežívanie chorých, jej používanie je opodstatnené pri zabezpečení lokoregionálnej kontroly MTC a podľa niektorých autorov má význam u mladých pacientov [8]. Ak dochádza k progresii ochorenia rezistentného na rádioterapiu a nevhodného na chirurgickú liečbu odporúča sa liečba rádioaktívnym jódom (MIBG). Táto látka sa môže využívať aj na zistenie recidív pri pretrvávaní zvýšených hodnôt kalcitonínu [9]. Pri progresii ochorenia a nemožnosti použiť niektorý už spomínaný spôsob liečby, je možné využiť liečbu chemoterapiou obsahujúcou dakarbazin [1].

V súčasnosti prebiehajú klinické skúšky s tzv. cielenou liečbou (targeted treatment), ktorá spočíva v blokovaní receptorov rastového faktora endotelu ciev [2, 9].

Po absolvovaní liečby sú chorí dispenzarizovaní endokrinológom. Sleduje sa hlavne kalcitonín a CEA, pričom pre prognózu ochorenia nie je dôležitá absolútna hodnota kalcitonínu, ale čas, za ktorý sa hladina kalcitonínu v sére zdvojnásobí. Ak k zdvojnásobeniu dochádza do 6 mesiacov je prognóza veľmi zlá. Ak sa ochorenie diagnostikuje vo včasnom štádiu je možné ho vyliečiť a kalcitonín sa normalizuje, resp. nie je možné ho detekovať. Podľa literárnych údajov v minulosti prežívalo 5 a 10 rokov 80 % a 50 % chorých s MTC.

V posledných desaťročiach sa prežívanie zvýšilo v dôsledku zlepšenia diagnostiky pomocou genetických vyšetrení a následnou adekvátnou chirurgickou liečbou na 88 % a 78 %. Prítomnosť metastáz v krčných lymfatických uzlinách v čase stanovenia diagnózy však znižuje 10-ročné prežívame na 46 % [1]. Pre krátkosť času od ukončenia liečby našich pacientov nemôžeme posudzovať prežívanie a ani ho porovnávať s inými štatistikami.

V súlade s výsledkami iných autorov postihnutie jedného, či oboch lalokov štítnej žľazy nemá výraznejší vplyv na prognózu ochorenia. Naopak prítomnosť metastáz v spádových lymfatických uzlinách a zvlášť vzdialené metastázy majú výrazný vplyv na prežívanie chorých. Zo súboru našich pacientov zomrel jeden pacient do 3 mesiacov od diagnostikovania ochorenia, ktorý mal početné vzdialené metastázy. Z piatich chorých bez postihnutia spádových lymfatických uzlín sú štyria bez klinických prejavov ochorenia. Všetci traja chorí s postihnutím spádových lymfatických uzlín majú klinické a aj laboratórne známky progresie ochorenia. Význam blokovej krčnej disekcie sa potvrdil u pacientky č. 7, u ktorej táto nebola realizovaná a dochádza k výraznému vzostupu hladiny kalcitonínu 3–4 roky od zahájenia liečby.

_ZÁVER

Medulárny karcinóm štítnej žľazy je závažným medicínskym problémom. Zlepšenie diagnostiky je v rukách všeobecných lekárov a endokrinológov. Vzhľadom na závažnosť a zložitosť ochorenia ako aj relatívne zriedkavý výskyt by sa mala chirurgická liečba sústrediť do centier, ktoré dokážu zabezpečiť optimálnu starostlivosť o chorých s MTC.

Zoznam skratiek

• CEA – karcinoembryonálny antigén
• MTC – medulárny karcinóm štítnej žľazy
• MEN – mnohopočetná endokrinná neoplázia
• CHT – chemoterapia

MUDr. Vojtech Kavečanský
I. chirurgická klinika LF UPJŠ, FNLP
Tr. SNP 1
041 90 Košice
Slovenská republika
e-mail : vojtechkavecansky@yahoo.com