GIST: Novodobé poznatky a léčebné modality

Súhrn

GIST představují zvláštní skupinu mezenchymálních nádorů s nejistým biologickým chováním. Přibližně 30 % nově diagnostikovaných GIST je maligních nebo s vysokým maligním potenciálem. Stanovení klinické diagnózy, především malých a intramurálně uložených tumorů, může být obtížné. Kromě endoskopických vyšetření je dnes za nejužitečnější zobrazovací vyšetření možné považovat hybridní kombinaci PET/CT vyšetření, a, to i z pohledu sledování vývoje onemocnění. Histologické, imunohistochemické a molekulárně genetické určení GIST je dnes rutinní záležitostí.

U pacientů s primárním GIST je chirurgická léčba metodou první volby a jedinou metodou, která může vést k úplnému vyléčení. Otázka reresekcí v případě pozitivních okrajů a provádění resekcí metastáz není dosud jednoznačně zodpovězena. Biologická léčba imatinibem mesylátem je doporučena u pacientů s nově diagnostikovaným lokálně pokročilým, inoperabilním nebo metastatickým GIST zažívacího traktu s pozitivním c-kit proteinem. Léčba může primární tumor zmenšit natolik, že původně inoperabilní nález může být chirurgicky radikálně odstraněn. Současný výzkum je zaměřen na hledání nových preparátů, které by umožnily léčbu pokročilého onemocnění nebo léčbu profylaktickou.

Klíčová slova:
stromální – tumor – morfologie – diagnostika – léčba

Úvod

Do skupiny gastrointestinálních stromálních tumorů (GIST) jsou řazeny neepitelové nádory trávicího traktu tvořené vřetenitými nebo epiteloidními buňkami nebo jejich kombinací. Původ nádorů je předpokládán v progenitorové buňce, tj. v buňce s úzkým diferenciačním potenciálem většinou již bez schopnosti sebeobnovování, která se diferencuje směrem k tzv. Cajalovým buňkám. Cajalovy intersticiální buňky jsou součástí střevní stěny a generují pomalé peristaltické vlny trávicího traktu („peristaltické pacemakery“) [1].

Přestože jsou GIST nejčastějšími mezenchymálními nádory trávicího ústrojí (60 %), z celkového počtu nádorů trávicího traktu představují přibližně jen 2–5 % [2]. Roční incidence se odhaduje na 10 až 20 případů na 10

6 obyvatel. Medián průměrného věku při stanovení diagnózy je 60–69 let [3]. Vzácně se tyto nádory vyskytují u mladých dospělých, u dětí jsou naprosto ojedinělé (< 1 %) [4].

Historický přehled

Historicky byl GIST zpočátku řazen mezi leiomyocelulární nádory a označován jako leiomyom, bizarní leiomyom, leiomyoblastom nebo leiomyosarkom [5]. V roce 1983 byl Mazurem a Clarkem vyčleněn jako samostatná jednotka pod názvem „stromální tumor“ [6]. Tato skupina nádorů zahrnovala mezenchymální tumory trávicího traktu, které nevykazovaly známky neurogenní ani hladkosvalové diferenciace.

Podobnost buněk GIST s Cajalovými buňkami střevní stěny vedla k vzniku hypotézy o původ GIST z těchto buněk [7, 8]. Pro tumory pak byl navržen název GIPACT (Gastro Intestinal Pacemaker Cell Tumor), který se však v literatuře neujal [9].

V roce 1998 byla imunohistochemicky zjištěna pozitivita nádorových buněk GIST na přítomnost KIT proteinu (CD117) [10]. Transmembránový buněčný KIT-protein je cytokinovým receptorem, jehož intracelulární část funguje jako tyrozinkináza. KIT protein je kódován genem kit. KIT byl poprvé izolován jako onkogen v-kit z Hardyho-Zuckermanova retroviru kočičího sarkomu 4 (feline sarcoma viral oncogen v-kit) [11]. Samotný název KIT byl odvozen od anglického slova „kit“ – kotě. Protoonkogen c-kit byl poté prokázán i u člověka. Lidský c-kit je lokalizován na dlouhém raménku 4. chromozomu a sestává z 21 exonů [12].

Poznámka: Protoonkogen je buněčný gen, který může být modifikován tak, že vzniká onkogen způsobující maligní bujení.

V roce 1998 Hirohita a kol. prokázali ve většině GIST přítomnost aktivačních mutací („gain-of-function“) genu KIT (c-kit) [13]. V následujících letech byl termín GIST vyhrazen pouze pro ty tumory, které (kromě obvyklých morfologických znaků) vykazovaly pozitivitu v imunohistochemickém průkazu KIT.

V roce 2003 Heinrich a kol. nalezli u pacientů s GIST bez mutace genu c-kit aktivační mutaci genu PDGFR-α (platelet derived growth factor receptor alpha) [14]. Pozdější studie potvrdily přítomnost těchto mutací ve 30–60 % KIT-imunonegativních tumorů, které splňují histologická kritéria GIST [15]. Imunopozitivita KIT tedy již není považována za podmínku pro stanovení diagnózy GIST.

Dalším historicky významným mezníkem byl rok 2001, kdy byl do léčby metastatického GIST zaveden imatinib mesylát. Imatinib je selektivní inhibitor tyrozinkináz včetně KIT a PDGFR-α a jeho účinnost v léčbě byla již v témže roce prokázána dvěma nezávislými klinickými studiemi [16].

Morfologie

Makroskopický nález

Při lokalizaci v trávicí trubici vycházejí tumory z podslizničních částí gastrointestinální stěny, nejčastěji z muscularis propria, a vyklenují se většinou do lumina, případně na serózní povrch postiženého orgánu. Často dochází k ulceraci přilehlé sliznice. Tumory bývají dobře ohraničené, někdy s tenkou pseudokapsulou, z níž mohou do nádoru vybíhat septa rozdělující jej na pseudolobuly. Konzistence nádorů je většinou elastická. Struktura na řezu bývá homogenní až vláknitá, barva bílá. Sekundárně může být tento obraz změněn regresivními změnami charakteru nekrózy, prokrvácení, kalcifikace nebo pseudocystické přeměny [1]

Mikroskopický nález

Konvenční světelná mikroskopie ve většině případů umožňuje stanovit diagnózu GIST s vysokou mírou jistoty ještě před provedením imunohistochemického vyšetření. GIST se rozdělují na dvě hlavní skupiny: vřetenobuněčné a epiteloidní. Tyto dva druhy buněk mohou být uspořádány fascikulárně, strioformně, difúzně, alveolárně nebo vytvářet organoidní struktury. Tumory také často mají plelomorfní charakter [1, 14].

Vyšetření elektronovou mikroskopií nemá v současné době, při všeobecné dostupnosti imunohistochemického a molekulárně genetického vyšetření, zásadní diagnostický ani prognostický význam [18].

Molekulární genetika

Gen c-kit

Gen c-kit je lokalizován na dlouhém raménku 4. chromozomu a kóduje transmembránovou tyrozinkinázu. Produkt genu c-kit hraje významnou roli ve vývoji mastocytů, melanocytů, kmenových buněk bílé i červené krevní řady, germinálních buněk a Cajalových buněk [19]. Kromě GIST bylo široké spektrum mutací tohoto genu nalezeno u řady jiných neoplastických procesů (myeloproliferativní onemocnění, akutní myeloidní leukemie, mastocytóza, lymfomy nasálních sinů) [13, 20]. Mutace c-kit byla prokázána téměř ve všech GIST menších než 1 cm, což potvrzuje, že jde o časnou onkogenní událost (21). Obecně je mutace genu c-kit u pacientů s GIST nalézána v 75–80 % případů, zejména mutace v exonu 11 (cca 69 %) a v exonu 9 (cca 10 %) [22].

Mutace genu c-kit se vyskytují i v exonech 13 a 17, které kódují doménu s tyrozinkinázovou aktivitou. Receptory pro tyrozinkinázy mohou být terčem pro cílenou terapii jejich specifickými inhibitory. V současné době je z pohledu terapie nejdůležitějším inhibitorem imatinib mesylát, původně vyvinutý pro léčbu chronické myeloidní leukemie. Imatinib mesylát selektivně inhibuje i tyrozinkinázy KIT a PDGFR-α [1, 16].

Gen kódující PDGFR-α

Gen kódující PDGFR-α je lokalizován na dlouhém raménku 4. chromozomu v těsné blízkosti c-kit genu a má s ním velmi podobnou strukturu. Hlavní funkcí proteinu PDGFR-α je zprostředkování proliferace a diferenciace gliových a mezenchymálních buněk. PDGFR-α je in vitro rovněž selektivně inhibován imatinib mesylátem [14, 23]. Aktivující mutace PDGFR-α se nacházejí u 5–10 % GIST [22].

Imunohistochemické vyšetření

Imunohistochemické stanovení KIT proteinu (CD117) metodou ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) je považováno za standard při určování diagnózy GIST, negativita však tuto diagnózu nevylučuje. Vyšetření CD117 je u GIST obecně většinou pozitivní, negativní je asi u 5 % GIST. Mutační analýza známých mutací c-kit a pdgfr-α genů mohou diagnózu GIST potvrdit zejména v těch případech, kdy je CD117 negativní. Kromě diagnostické má mutační analýza také prediktivní a prognostickou hodnotu, takže je doporučeno ji provádět při diagnostice všech GIST [24]. Navíc má výsledek mutační analýzy vliv na stanovení onkologické léčby - dávka 800 mg imatinib mesylátu je doporučena u pacientů s mutací exonu 9, přičemž ve všech ostatních případech se doporučuje dávka 400 mg imatinib mesylátu [24].

Vyšetření mutací c-kit a pdgfr-α se provádí metodou teplotní gradientové gelové elektroforézy nebo metodou přímého sekvenování, tj. určení přímé sekvence nukleotidů DNA. Metoda sekvenování je založena na inkorporaci fluorescenčně značených dideoxynukleotidů, každý dideoxinukleotid má navázaný jiný fluorochrom, který je možné odlišit na základě různých emisních spekter [25].

Pokud má tumor charakteristickou morfologii, není za nezbytnou podmínku diagnózy GIST považována exprese KIT proteinu ani absence mutace genů c-kit a případně pdgfr-α . U těchto nádorů se potom GIST stává diagnózou po vyloučení ostatních mezenchymálních lézí trávicího traktu [1]. Exprese KIT proteinu chybí zhruba u 4–15 % GIST. To může komplikovat diagnózu GIST u pacientů, kteří mohou mít prospěch z léčby receptor inhibitory tyrozinkinázy [26].

V nedávné době byl nalezen nový gen označovaný jako DOG1, který je exprimován většinou GIST. Název „DOG1“ pochází z názvu protilátky proti specifickému GIST-genu, který kóduje hypotetický protein FLJ10261 a který byl pojmenován „Discovered On GIST 1“ (objeven na GIST 1) [27]. DOG1 může mít vliv na vznik a růst GIST, může být diagnostickým markerem i terapeutickým cílem. Pomocí imunohistochemické zkoušky DOG1 za pomoci specifického antiséra a in situ hybridizace bylo prokázáno, že vysokou expresi DOG1 mají netypické, KIT-negativní GISTy [26, 27].

Recentní studie prokázaly, že DOG1 je pro stanovení GIST citlivý imunohistochemický marker srovnatelný s KIT, navíc průkazný u 36 % KIT-negativních GIST. DOG1 je také citlivý ukazatel neobvyklých podskupin GIST, u kterých chybí KIT protein nebo PDGFR-α mutace [26, 27].

Zvláštní klinické varianty GIST

Kromě běžných GIST tumorů, které se vyskytují převážně v dospělém věku, existuje heterogenní skupina nádorů morfologicky identických s GIST, které mají specifický klinický obraz a biologické vlastnosti.

Familiární GIST

Familiární GIST je vzácné, autozomálně dominantně dědičné onemocnění s penetrací téměř 100 % [28]. Postiženými buněčnými populacemi jsou kromě Cajalových buněk také melanocyty a žírné buňky (mastocyty), což má za následek různé kombinace hyperplastických změn a nádorových proliferací. V posledních letech bylo popsáno několik případů rodin postižených familiárním GIST. U postižených byla nejčastěji prokázána dědičná KIT zárodečná mutace. U jedné rodiny s familiárním GIST byla identifikována PDGFR-α dědičná zárodečná mutace [29]. V GIST rodinách bývá postiženo více příbuzných, u nichž se vyskytují vícečetné primární nádory, které se ve srovnání se sporadickým pediatrickým GIST (viz níže) objevují v pozdějším mladším věku. Postižení navíc mívají široké spektrum postižení kůže včetně melanomů, benigních melanocytových névů a dalších různorodých kožních lézí (urticaria pigmentosa, kávové skvrny – „café-au-lait“, periorální hyperpigmentace apod.) [28].

V jedné rodině s familiárním výskytem GIST spojeným s dysfagií byla objevena nová mutace v genu KIT. Členové rodiny trpěli polykacími obtížemi bez prokazatelné mechanické obstrukce nebo dilatace jícnu. Endosonografickým vyšetřením bylo prokázáno hyperechogenní zbytnění v oblasti přechodu jícnu a kardie v prostoru mezi cirkulární a podélnou svalovinou jícnu způsobenou hyperplazií intersticiálních Cajalových buněk myenterického plexu. Jícnová manometrie prokázala nízký klidový tlak dolního svěrače jícnu a abnormální kontrakce jícnu bez přítomnosti normální peristaltiky. Tyto nálezy také prokázaly, že dysfagie postižené rodiny není zapříčiněna achalázií, která může mít podobné klinické projevy [30].

Carneyho trias

Carneyho trias je definováno jako nefamiliární syndrom neznámé etiologie zahrnující přítomnost GIST (většinou lokalizovaného v žaludku), plicního chondromu a extraadrenálního paragangliomu [31]. Většina pacientů nemá toto trias plně vyvinuto, přičemž nejčastější kombinací je GIST a plicní chondrom. Další odchylkou je výskyt adenomu kůry nadledviny a pravděpodobně i leiomyomu jícnu [32].

Carney – Stratakis syndrom

Syndrom Carney – Stratakis (syndrom familiárního paragangliomu – GIST) je nedávno popsané onemocnění. Původně byli dva pacienti s tímto syndromem zahrnuti do souboru 79 pacientů s Carneyho trias, později byli ale vyčleněni a spolu s dalšími zařazeni do souboru dvanácti pacientů z pěti rodin, u nichž se koincidence GIST a paragangliomu od Carneyho triády lišila familiárním výskytem, nepřítomností převahy postižení mladých žen a vyšším zastoupením paragangliomu ve vyšetřovaném souboru [33].

Neurofibromatóza I. typu

Neurofibromatóza I. typu (von Recklinghausenova choroba) je autozomálně dominantně dědičné onemocnění způsobené vrozenou mutací genu nf-1 na 17. chromozomu. Hlavními znaky jsou skvrny barvy bílé kávy na kůži postižených, pigmentované hamartomy duhovky a mnohočetné neurofibromy na různých místech těla. U pacientů se také mohou vyskytovat kostní cysty, meningeomy, gliomy optického nervu a dalších nádorů.

GIST je přítomen u 5–25 % pacientů s neurofibromatózou 1. typu a bývá mnohočetný. Nejčastěji postiženou částí trávicího traktu je tenké střevo [34].

Sporadický pediatrický GIST

GIST vyskytující se u mladých lidí, dětí nebo i novorozenců tvoří zvláštní klinickou skupinu nádorů morfologicky neodlišitelných od GIST dospělého věku. Většinou jde o nádory vyskytující se převážně u dívek v žaludečním antru. Přítomnost mutací genů kódujících proteiny KIT a PDGFRA je vzácná, což odlišuje sporadické pediatrické GIST od forem dospělého věku a umožňuje předpokládat odlišnou patogenetickou cestu vzniku těchto nádorů [35]. Biologické chování je charakterizováno sklonem k metastázování do jater, ale poměrně dlouhou dobou přežívání (více než deset let) i při jaterním postižení.

Lokalizace nádorů a klinický obraz

GIST se mohou nacházet ve většině orgánů trávicího traktu i mimo něj. Největší výskyt nádorů je v žaludku (60–70 %) (Obr. 1), dále v tenkém střevě (20–25 %), tlustém střevě (5 %) a jícnu (<5 %) (20). Méně často se stromální tumory nacházejí mimo trávicí trubici, a to v mezenteriu, omentu a retroperitoneu, vzácně v pankreatu a žlučníku, ojediněle byly popsány primární GIST i v seróze močového měchýře a vagině. Tyto tumory jsou někdy nazývány EGIST (Extra Gastro Intestinal Stromal Tumors). Nádory nejčastěji metastázují do jater, do měkkých částí břišní dutiny (omentum, peritoneum) a do retroperitonea. Generalizace do lymfatických uzlin, plic a skeletu je vzácná [36].

Nejčastějším příznakem onemocnění je krvácení do gastrointestinálního traktu, které se objevuje ve 20–50 % případů [1]. Nádory zpravidla krvácejí intraluminálně, což se (podle lokalizace) projeví hematemézou, enteroragií nebo melénou. Může však také dojít k erozi cév extraluminálně rostoucího tumoru s následným krvácením do břišní dutiny, které se pak projeví náhle vzniklými bolestmi břicha a závažnou anemií, často s nutností urgentní laparotomie [1, 36]. Dalším příznakem bývá chronická abdominální bolest (20–50 %) s případnou hmatnou rezistencí a chronická anemie (10 %). Onemocnění může být provázeno četnými nespecifickými příznaky, jako jsou únava, slabost, anorexie, noční pocení, palpitace, úbytek hmotnosti a paraneoplastická horečka. Asi 20 % pacientů nemá žádné klinické příznaky. Přibližně u 17 % případů je onemocnění rozpoznáno až manifestací metastáz [6].

Klinická diagnostika

Klinická diagnostika se opírá o endoskopická vyšetření a zobrazovací metody. U velkých tumorů lokalizovaných v oblasti žaludku nebo tlustého střeva je základním vyšetřením gastroskopie, resp. kolonoskopie.

Při diagnostice GIST lokalizovaných v oblasti tenkého střeva se stále více uplatňuje dvoubalonová enteroskopie [38]. Při nejasné lokalizaci předpokládaného tumoru v oblasti tenkého střeva je možné provést peroperační invazivní enteroskopii zavedením endoskopu do lumen tenkého střeva cestou enterotomie. Důležitou roli při diagnostice malých intramurálně uložených tumorů, především v oblasti stěny žaludku, hraje endoskopická sonografie. Touto metodou lze dobře zobrazit tumory menší než 2 cm. Limitní velikost pro spolehlivé zobrazení tumorů je průměr kolem 1 cm [39].

Kontrastní spirální CT vyšetření může dobře zobrazit tumory velikosti od 2 cm, zvláště pokud jde o extraluminálně uložené tumory a tumory s kalcifikacemi, nekrózami a dobrou vaskularizací [40] (Obr. 2). Důležitou roli hraje CT vyšetření rovněž při detekci a sledování poléčebné regrese metastáz. Magnetická rezonance může přispět k přesnějšímu určení lokalizace tumoru a jeho resekability [40].

Důležitou roli v diagnostice GIST hraje pozitivní emisní tomografie (PET). PET s podáním fluorin-18-fluorodeoxy glukózy (FDG-PET) má význam jednak z pohledu zobrazení a odlišení metabolicky aktivních tumorů od ostatních tkání, ale především z pohledu hodnocení odpovědi GIST na léčbu imatinib mesylátem. Recentní studie rovněž prokázala, že chudý nález při primárním vyšetření FDG- PET signalizuje primární rezistenci nádoru na léčbou imatinibem [41].

Hybridní kombinace PET/CT vyšetření je v současné době nejužitečnějším zobrazovacím vyšetřením jak z pohledu primární diagnostiky, tak z pohledu pooperačního a při léčbě imatinibem poléčebného sledování a predikce vývoje onemocnění [41].

Chirurgická léčba

U pacientů s primárním GIST je chirurgická léčba metodou první volby a jedinou metodou, která může vést k úplnému vyléčení. U tumorů menších než 10 cm, lokalizovaných v oblasti žaludku a střeva, je chirurgická léčba zatížena nízkou morbiditou [42].

Benefit rozsáhlých resekcí nebyl prokázán. V oblasti žaludku je za dostatečný výkon považována klínovitá resekce, u tenkého střeva resekce segmentální. Chirurgický výkon musí být zaměřen na dosažení mikroskopicky negativních resekčních okrajů (R0 resekce) [43]. Na druhé straně pouhá enukleace tumoru je výkonem nedostatečným. Negativních resekčních okrajů je dosaženo v 70–95 % případů operací pro primární tumor, přičemž primární resekce je možná u 85 % pacientů [43].

Pokud GIST k přilehlým orgánům pevně adheduje, je indikována „en bloc“ resekce. Vzhledem k tomu, že v těchto případech je indikována adjuvantní léčba, měl by být rozsah resekce vždy pečlivě zvažován s důrazem na zachování funkčnosti jednotlivých orgánů tak, aby adjuvantní léčba nebyla v konečném důsledku znemožněna [44].

Pokud je tumor obalen pseudokapsulou, je důležité zachovat její integritu. Nádory jsou často měkké a drolivé, a je proto třeba operovat s obzvláštní pečlivostí tak, aby nedošlo k jejich ruptuře a následnému zvýšení rizika tvorby implantačních metastáz [43].

Mikroskopicky pozitivní resekční okraj má značný vliv na letalitu pacientů. Přežití pacientů s peroperační rupturou tumoru je pak obdobné jako u pacientů s pozitivními resekčními okraji [45].

Laparoskopická resekce GIST je možná a na některých pracovištích preferovaná. Laparoskopický výkon by ale neměl být prováděn, pokud existuje riziko peroperačního porušení celistvosti nádoru. Vždy je nutno dbát na obecná pravidla onkologické chirurgie a v případě, že laparoskopický výkon není pro pacienta jednoznačným benefitem (s ohledem na riziko perforace pseudokapsuly a radikality resekce), je nutné zvolit buď primárně klasickou operaci, nebo provést časnou konverzi výkonu [46]. Z pohledu velikosti nádoru je laparoskopická resekce doporučována u tumorů menších než 2–5 cm v průměru [24, 42, 46].

Metastázování GIST do lymfatických uzlin je vzácné, a proto není indikováno rutinní provádění lymfadenektomie. Spádová lymfadenektomie se provádí jen při jednoznačně předoperačně prokázaném postižení uzlin [37, 47].

Otázka reresekcí v případě pozitivních okrajů a provádění resekcí metastáz není jednoznačně zodpovězena. Při indikací těchto výkonů musí být zohledněna biologická povaha tumoru. Pacienti s dobře diferencovaným tumorem a „disease free“ intervalem delším než jeden rok mohou z těchto výkonů profitovat [48]. V případě radikálně neresekabilních tumorů má smysl kombinace cytoreduktivního chirurgického výkonu a následná adjuvantní terapie [49].

Endoskopická léčba

Několik recentních studií popsalo endoskopickou léčbu jako vhodnou minimálně invazivní metodu určenou pro malé GIST. Endoskopické snesení GIST charakteru polypu je považováno za jednoduchou alternativu tradiční chirurgické léčby [50, 51]. Endoskopická slizniční resekce – EMR (Endoscopic Mucosal Resection) a endoskopická submukózní disekce – ESD (Endoscopic Submucosal Dissection) jsou dalšími pokročilými terapeutickými technikami vhodnými pro odstranění povrchově uložených GIST. Metody byly použity pro odstranění GIST jícnu a žaludku [50, 51].

Použití endoskopických metod je vyhrazeno pro léze bez prokázaných uzlinových metastáz a většinou pro nádory menší než 3 cm. Pokud je GIST za pomocí endoskopické metody zcela odstraněn a histopatologické vyšetření prokáže nízké riziko malignity, není nutná další léčba [50, 51].

Onkologická léčba

Léčba dnes známými chemoterapeutiky je v případě GIST neúčinná. Stejně tak je neúčinná radioterapie. Jedinou dosud známou léčbou se signifikantně pozitivní odpovědí u 40–70 % pacientů s metastatickým nebo inoperabilním onemocněním je biologická léčba imatinibem.

Imatinib mesylát (Glivec EU / Gleevec US, Novartis Pharmaceuticals AG, Basilej, Švýcarsko) inhibuje tyrozinkinázové domény různých receptorů včetně c-kit (CD117) a PDGFR. Receptorové tyrozinkinázy (RTK) jsou transmembránové proteiny skládající se z extracelulární, transmembránové a intracelulární části. Extracelulární část vytváří receptor pro specifický ligand, část intracelulární je nositelem tyrozinkinázové domény, která je aktivována změnami proteinu po vazbě ligandu. Tato aktivace vede k dimerizaci příslušné tyrozinkinázy, autofosforylaci tyrozinových zbytků a stabilizaci vazného místa pro intracelulární signální molekuly [52].

Terapie imatinibem je doporučena k léčbě pacientů s nově diagnostikovaným lokálně pokročilým, inoperabilním nebo metastatickým GIST zažívacího traktu s pozitivním c-kit proteinem. Léčba imatinibem může primární tumor zmenšit natolik, že původně inoperabilní nález může být chirurgicky radikálně odstraněn ([9, 52]. Další indikací léčby imatinibem jsou pacienti po nekompletní chirurgické resekci nebo pacienti, u kterých je z důvodu přítomnosti komorbidit vysoké riziko pooperační morbidity a mortality [52, 53]. Denní dávka imatinibu je 400 mg nebo 800 mg (rozděleno 400 mg ráno a večer). Léčba probíhá dlouhodobě až do případné progrese onemocnění [53].

Zavedením imatinibu do terapie pokročilého GIST prodloužilo období bez progrese onemocnění, zejména však prodloužilo celkovou dobu přežití. Dle rozsáhlé klinické studie III. fáze B2222 se celkové přežití prodloužilo o 57 a podle nejnovějších studií o 64 měsíců ve srovnání s 19 měsíci před érou imatinibu [52, 54]. Další stude (BRF14) prokázala, že při kompletní nebo parciální remisi pokročilého onemocnění znamená pokračování terapie imatinibem jednoznačný přínos pro pacienta. Po přerušení terapie došlo u většiny pacientů k rychlé recidivě onemocnění [55]. V případě progrese onemocnění v průběhu terapie imatinibem v dávce 400 mg denně je možné dávku zvýšit na 800 mg denně s vysokou pravděpodobností další účinnosti [56]. Algoritmus doporučeného léčebného postupu GIST s ohledem na stadium onemocnění zobrazuje Obr. 3.

Několik recentních studií se zabývá hodnocením adjuvantního podání imatinibu po resekci lokalizovaného primárního GIST. Hlavním cílem je oddálení recidivy tumoru, která se objeví až u poloviny pacientů do pěti let od operace. Dle těchto studií adjuvantně podávaný imatinib přispívá k prodloužení intervalu bez známek recidivy onemocnění [53]. Nejsou však zatím zodpovězeny některé další otázky, jako například ideální délka adjuvance, indikace adjuvance z pohledu stupně rizika agresivního chování tumoru apod. [53, 55].

Při další progresi onemocnění je zahájena druhá linie biologické léčby v podobě podání inhibitoru tyrozinových kináz sunitinib malátu (Stutent, Pfizer Inc, New York, USA) v dávce 50 mg denně po dobu čtyř týdnů, s následnou dvoutýdenní pauzou [57]. Sunitinib malát je tyrozinkinázový inhibitor blokující vaskulární endoteliální receptory pro PDGFR-α, PDGFR-, KIT, růstové faktory 1, 2, 3 a některé další receptory (FLT3, RET, CSF-1) [58]. Tento široký rozsah účinku může mít jak účinek antiangiogenní, tak přímé účinky protinádorové, a to v závislosti na subtypu nádoru. Recentní studie popsala alternativní dávkování sunitinibu v množství 37,5 mg denně v dlouhodobém kontinuálním podávání, bez plánovaného přerušení, přičemž prokázala srovnatelný léčebný efekt bez známek vyšší toxicity [59].

V případě další progrese při léčbě imatinibem i sunitinibem je možné podat nové inhibitory tyrozinkinázy, z nichž je nejlépe prozkoumán nilotinib (Tasigna, Novartis Pharma GmbH, Norimberk, Německo) [60]. Nilotinib se ukázal být účinný při léčbě GIST rezistentních na léčbu imatinibem i sunitinibem. Předběžné výsledky však vyžadují potvrzení dalšími studiemi. Přehled léčebných možností po selhání léčby imatinibem a sunitinibem uvádí Tab. 1.

Prognostické faktory chování GIST

V současné době není známo kritérium, které by umožňovalo vyloučit možnost maligního chování GIST. Přibližně 30 % nově diagnostikovaných GIST je jasně maligních nebo má vysoký maligní potenciál [61]. Každý GIST je proto nutné považovat za potenciálně maligní. Na konferenci National Institute of Health v roce 2001 byla stanovena morfologická kritéria, na jejichž základě se stanovuje riziko agresivního chování GIST. V roce 2006 byla navržena nová rozšiřující kritéria, založená na rozsáhlých studiích, zohledňujících odlišné chování stromálních nádorů žaludku a tenkého střeva [62] (Tab. 2).

Mezi známky potenciální malignity patří lokalizace nádoru. Nádory žaludku mívají nejlepší prognózu, naopak nádory tenkého střeva a nádory lokalizované mimo trávicí trubici mívají prognózu horší [20, 35]. K negativním faktorům dále patří vysoká celularita, vysoký proliferační index, infiltrativní růst a nekrózy s rozpadem tumoru [63].

Na rozdíl od sporného prognostického významu mutací c-kit a pdgfr-α je všeobecně přijímána jejich úloha v predikci terapeutické odpovědi na imatinib mesylát. Z obecného hlediska jsou považovány tumory s „regulačním typem“ mutace (například exon 11 c-kit nebo exon 12 pdgfr-α) za responzivní, zatímco nádory s „enzymatickým typem“ mutace (například exon 17 c-kit a exon 18 pdgfr-α) za primárně rezistentní [64].

Dosavadní studie prokázaly největší účinnost imatinibu u GIST s mutací v exonu 11 c-kit, na druhém místě v odpovědi je exon 9. U ostatních studovaných mutací (exon 13 a 17 c-kit, exon 18 pdgfr-α) většinou nebylo dosaženo odpovědi, ale pouze stabilizace onemocnění (65).

Poznámka: Exon je část sekvence nukleové kyseliny, DNA či RNA, podle níž se obvykle tvoří v procesu translace bílkovina. Spolu s introny tvoří gen.

Závěr

GIST představují zvláštní skupinu mezenchymálních nádorů s nejistým biologickým chováním. Přibližně 30 % nově diagnostikovaných GIST je maligních nebo s vysokým maligním potenciálem.

Stanovení klinické diagnózy, především malých a intramurálně uložených tumorů, může být obtížné. Kromě endoskopických vyšetření je dnes za nejužitečnější zobrazovací vyšetření možné považovat hybridní kombinaci PET/CT vyšetření, a to i z pohledu sledování vývoje onemocnění.

Histologické, imunohistochemické a molekulárně genetické určení GIST je dnes rutinní záležitostí.

U pacientů s primárním GIST je chirurgická léčba metodou první volby a jedinou metodou, která může vést k úplnému vyléčení. Otázka reresekcí v případě pozitivních okrajů a provádění resekcí metastáz není dosud jednoznačně zodpovězena.

Biologická léčba imatinibem mesylátem je doporučena u pacientů s nově diagnostikovaným lokálně pokročilým, inoperabilním nebo metastatickým GIST zažívacího traktu s pozitivním c-kit proteinem. Léčba může primární tumor zmenšit natolik, že původně inoperabilní nález může být chirurgicky radikálně odstraněn.

Současný výzkum je zaměřen na hledání nových preparátů, které by umožnily léčbu pokročilého onemocnění nebo léčbu profylaktickou.

MUDr. Jiří Páral, Ph.D.

Katedra chirurgie FVZ UO Hradec Králové

Třebešská 1575,

500 01 Hradec Králové

e-mail: paral@pmfhk.cz