Synchronní nádorové duplicity pankreatu a žaludku/ledviny a jejich léčba

Souhrn

Úvod:
Synchronní nádory pankreatu a jiné primární nádory nejsou časté. V autoptických materiálech se tato koincidence uvádí kolem 5,6 %. Současné resekce pankreatu a jiného orgánu pro synchronní malignity jsou publikovány pouze ve zcela ojedinělých souborech případů či jednotlivých kazuistikách. Autoři předkládají tři případy řešené chirurgicky v jedné době.

Kazuistiky:
V sestavě 400 resekcí pankreatu (2006−2014) byli tři nemocní s karcinomem pankreatu a jinou synchronní maligní duplicitou. Dva nemocní se prezentovali symptomatologií nádoru pankreatu – bolesti břicha, úbytek na váze, obstrukce žlučových cest. Druhými nádory byly asymptomatický tumor antra žaludku a tumor ledviny. Pacienti podstoupili pravostrannou pankreatoduodenektomii (PDE) a subtotální gastrektomii s lymfadenektomií, resp. levostrannou nefrektomii. Histopatologické nálezy byly vývodový adenokarcinom hlavy pankreatu pT2N1M0, G3 a adenokarcinom žaludku pT1N1M0, G2, resp. vývodový adenokarcinom hlavy pankreatu pT3N1M0, G2 a renální papilární karcinom pT1bN0M0, G3. Pooperačně u obou následovala chemoterapie gemcitabinem. První nemocný zemřel 12 měsíců od operace s generalizací do jater. Druhý nemocný zemřel 19 měsíců od operace, s nově zjištěným karcinomem prostaty. Třetí nemocný byl vyšetřován pro bolesti epigastria a při gastroskopii byl nalezen tumor antra žaludku, při CT pak asymptomatický malý tumor hlavy pankreatu. Podstoupil pravostrannou PDE a subtotální gastrektomii s lymfadenektomií. Histopatologické nálezy byly: vývodový karcinom hlavy pankreatu pT2N0M0, G1 a adenokarcinom žaludku pT2bN2M0, G3. Následovaly radioterapie a chemoterapie 5-fluorouracilem a leukovorinem. Žije téměř 5 let od operace, bez recidivy.

Závěr:
Přežití nemocných operovaných pro duplicitní synchronní malignitu pankreatu a jiného primárního nádoru v naší sestavě významně ovlivnily vlastnosti pankreatického tumoru. Pokud se duplicita projevila symptomy pankreatického tumoru, bylo přežití významně kratší nežli u incidentálně zjištěného tumoru pankreatu při manifestaci jiné malignity.

Klíčová slova:
karcinom pankreatu − synchronní nádory − nádorové duplicity − karcinom žaludku − karcinom ledviny

ÚVOD

Celková incidence duplicitních synchronních primárních malignit a metachronních druhých malignit se pohybuje mezi 2−10 % [1]. Celkové incidence pankreatických malignit spojených s jinými orgánovými malignitami byly v různých pracích uváděny v rozmezí 1,2−20 % [2]. Nejčastější druhé malignity u karcinomu pankreatu jsou nádory žaludku, tlustého střeva, štítné žlázy a genitourinární oblasti [3]. Prodlužování věku, pokroky v diagnostice, léčbě a zlepšené přežívání některých nádorových onemocnění vedou k narůstající frekvenci výskytu druhých nádorů u vyléčených nemocných s nádorovým onemocněním [4]. Synchronní nádory jsou popisovány zcela výjimečně, stejně tak dvojité synchronní resekce – pankreatu a jiného orgánu pro jinou malignitu. Velké sestavy udávají záchyt pankreatických karcinomů a synchronních nádorů ledviny v cca 0,5 % [5], synchronní nádory pankreatu a žaludku jsou prezentovány zcela raritně [6,7], stejně jako nádory kolorekta. Za synchronní nádor pankreatu se považuje nádor diagnostikovaný v době záchytu primárního nádoru či do 2 měsíců od diagnózy primárního nádoru. Autoři prezentují tři odlišné případy duplicitních nádorů pankreatu a jiného nádoru. Jedenkrát je zastoupen symptomatický karcinom hlavy pankreatu a asymptomatický karcinom ledviny, jedenkrát se jednalo o symptomatický karcinom hlavy pankreatu a asymptomatický karcinom žaludku a jedenkrát se jednalo o symptomatický karcinom žaludku a incidentálně zachycený karcinom hlavy pankreatu.

KAZUISTIKA 1

73letý muž s obstrukčním ikterem a úbytkem hmotnosti přibližně 8 kg v průběhu 2 měsíců měl nález „double duct sign“ na ultrasonografii. Při gastroduodenoskopii byl nalezen malý žaludeční antrální karcinom, při následném ERCP pak stenóza žlučovodu v intrapankreatickém průběhu s dilatací intra i extrahepatických žlučových cest, při ERCP pak byl založen duodenobiliární stent Cook Tannenbaum 7 cm, 11 Fr. CT prokazuje malý nádor (17 mm) v hlavě pankreatu a současně neodhaluje generalizaci či další malignitu v dutině břišní. Hodnota bilirubinu byla 38,9 µmol/l, Ca19-9 pak 199 kIU/l. Nemocný byl po této diagnostice odeslán k posouzení operability na naše pracoviště a v nejkratším možném termínu indikován k operaci. Byla provedena subtotální resekce žaludku s lymfadenektomií a omentektomií a pravostranná pankreatoduodenektomie s lymfadenektomií a cholecystektomií. Pooperační průběh byl bez komplikace, délka hospitalizace byla 15 dnů, histopatologické vyšetření prokázalo vývodový adenokarcinom hlavy pankreatu pT2N1M0, stadium IIB, G3 a adenokarcinom antra žaludku pT1N1M0, stadium IB, G2. Následná onkologická léčba gemcitabinem v šesti cyklech byla zaměřena na vývodový karcinom pankreatu. Byla ukončena bez manifestace vedlejších účinků. Sledování bylo realizováno onkologem, s vyšetřením PET/CT 3 měsíce po ukončení chemoterapie a poté CT. Devět měsíců od operace byla zjištěna ložiska v játrech a nárůst onkomarkerů CA 19-9 a CA 125. Nemocný zemřel 12 měsíců od operace za generalizace do jater, patrně na progresi karcinomu pankreatu, pitván nebyl.

KAZUISTIKA 2

75letý muž s úbytkem na váze 20 kg za 3 měsíce a postupnou obstrukcí žlučových cest. Laboratorním vyšetřením a USG byla zjištěna anikterická cholestáza na podkladě stenózy žlučovodu, bilirubin dosahoval 73,8 µmol/l. CT prokázalo dilataci obou vývodů bez jednoznačného ložiska hlavy pankreatu (Obr. 1) a tumor levé ledviny 39 mm. EUS potvrdilo dilataci obou vývodů a nehomogenitu v hlavě pankreatu, bez jednoznačného ložiska. Ca19-9 bylo 252 kIU/l. Nemocný byl indikován k laparotomii a ohledání nálezu na pankreatu a řešení nálezu na ledvině. Byla provedena radikální nefrektomie pro blízkost tumoru k renálním cévám. Pro peroperační nález nádorových buněk ze stenózy terminálního žlučovodu (odebrané při peroperační cholangioskopii a podle biopsie hlavy pankreatu tru-cut jehlou) byla provedena pravostranná pankreatoduodenektomie s lymfadenektomií a cholecystektomií 4 měsíce od objevení se prvních příznaků. Pooperační průběh byl bez komplikací, délka hospitalizace 12 dnů, histopatologické vyšetření resekátů prokázalo vývodový adenokarcinom hlavy pankreatu, pT3N1M0, stadium IIB, G2 a renální papilární karcinom pT1bN0M0, stadium I, G3. Při následné pooperační onkologické léčbě byl podáván gemcitabin, chemoterapie proběhla bez vedlejších účinků. Nebyly zjištěny známky recidivy nemoci po ukončení chemoterapie, sledování vedeno na onkologii – provedení PET/CT vyšetření v 6měsíčních intervalech. Tři měsíce po operačním výkonu zjištěna hladina PSA 21,54 ng/ml, biopsie prostaty prokazuje karcinom prostaty (T3NXMX). Pacient podstoupil radikální radiační terapii v kombinaci s hormonální terapií Zoladexem. 12 měsíců od operace se na PETC/CT objevuje aktivita ve zbývající tkáni pankreatu. Zemřel 19 měsíců od operačního výkonu patrně na progredující karcinom pankreatu. Pitván nebyl.

KAZUISTIKA 3

74letý muž s anamnézou bolestí v epigastriu a úbytkem hmotnosti 2 kg za měsíc. Gastroskopické vyšetření prokázalo malý karcinom antra žaludku. Na CT byl zjištěn duplicitní synchronní tumor hlavy pankreatu velikosti 32 mm. Nemocný byl indikován k pravostranné pankreatoduodenektomii s lymfadenektomií, cholecystektomii a subtotální gastrektomii s lymfadenektomií. Pooperační průběh byl komplikován pneumonií s nutností ATB terapie, délka hospitalizace 15 dnů. Histopatologické vyšetření potvrdilo karcinom vývodový papilární mucinózní pT2N0M0, stadium IB, G1 a adenokarcinom žaludku difuzní typ pT2bN2M0, G3. Následovala komplexní onkologická léčba – kombinaci radioterapie a chemoterapie 5FU + leukovorin. Sledovaný pacient žije bez recidivy onemocnění téměř 5 let od operace.

DISKUZE

V důsledku zpřesnění zobrazovacích diagnostických metod (USG, CT, EUS, MR, PET/CT), jejich rozšíření a častějšího používání dochází k častějšímu záchytu asymptomatických nádorových onemocnění. Prodlužování délky života obecně a zlepšování výsledků protinádorové léčby nemocných s některými nádorovými onemocněními umožňuje častější vznik synchronních nádorových onemocnění a zároveň vyšší záchyt metachronních druhých nádorových onemocnění [8]. Faktory uplatňující se při vzniku synchronních primárních nádorů nejsou zcela jasné. Studie zkoumající genetické faktory zjistila, že u duplicitních primárních nádorů byly častěji nežli u sporadických nádorů pozorovány mikrosatelitní instability – instabilita genomu v důsledku poruch v missmatch repair genech [9,10]. Mechanismy vzniků nádorového onemocnění jsou tedy multifaktoriální s podílem faktorů životního stylu, životního prostředí, genetických predispozic, předchozích protinádorových terapií, imunologických a hormonálních faktorů a velkou měrou patrně faktorů náhodné mutace v normálních nádorových kmenových buňkách [11]. Makino a spol. prezentovali analýzu autoptických materiálů 2394 pitev a ve 134 případech (5,6 %) nalezli souběh karcinomu pankreatu s jinou malignitou, mimo jiné 26x s karcinomem žaludku (19,4 %) a 7x s karcinomem ledviny (5,22 %) [12]. Incidence výskytu duplicity při primárním karcinomu pankreatu byla zjišťována retrospektivně revizí onkologických registrů v několika zemích a byla zaznamenána v rozsahu od 1,0 do 20 % [2]. Tato výrazná diference je patrně způsobena nejednotným užíváním termínu druhé malignity a tím i rozdílnými záchyty nádorů označených za druhé nádory. Hoar prezentoval incidenci méně než 1 % druhých primárních malignit u rakoviny pankreatu [13]. První případ pankreatické synchronní duplicity byl prezentován Sasakim v roce 1969 (pankreatický a renální karcinom) [14]. V posledních 15 letech pouze Eriguchi (2000) prezentoval celkem 5 synchronních primárních duplicitních karcinomů pankreatu (1x karcinom žaludku, 2x karcinom plic, 2x kolorektální karcinom), Alexakis (2003) synchronní karcinom pankreatu a ledviny, Olgiay (2004) synchronní karcinom pankreatu a ledviny, Brinster (2004) u nemocné s Peutz-Jeghersovým syndromem karcinom kolorekta a pankreatu, Ha (2007) 5 synchronních karcinomů žaludku a karcinomu pankreatu, Muller (2012) 6 synchronních karcinomů pankreatu a ledviny, LiDestri (2014) synchronní již 2. kolorektální karcinom – sigmoidea (stp pravostranné hemikolektomie) a incidentální karcinom hlavy pankreatu [1,2,5,7,15,16,17]. Převážná většina autorů neuvádí přežívání prezentovaných nemocných.

Karcinom pankreatu patří k nejagresivnějším onemocněním. Hrubá incidence v ČR dosahuje 20/100 000 obyvatel, hrubá mortalita ji kopíruje a činí 18/100 000, obě mají stoupající tendenci, a ČR tak patří 2. místo na světě za Arménií. Hrubá incidence u karcinomu ledviny dosahuje 28/100 000 obyvatel a pozvolna stoupá, hrubá mortalita stagnuje na 11/100 000. ČR je v incidenci 1. na světě. Karcinom žaludku je jeden z mála, jehož hrubá incidence a mortalita v ČR klesá − 7/100 000 a 5/100 000 [18]. Synchronní duplicitu karcinomu žaludku a pankreatu zmiňuje v domácí literatuře jen Urban (2009) [19].

Výskyt synchronních duplicit u karcinomu žaludku vzrůstá se zvyšujícím se věkem. Zejména asijské práce uvádějí incidence 2−10 %. Rozsáhlá korejská studie více než 10 000 pacientů s karcinomem žaludku prokázala přibližně 1 % synchronních duplicit. Z nich jen u 5 % byl druhou synchronní malignitou nádor pankreatu. Prognóza pacientů s karcinomem žaludku v časném stadiu je ovlivněna prognózou druhého nádoru. V našem případě karcinomem pankreatu. Ve skupině našich nemocných jsou zastoupeny dvě situace – symptomatický karcinom pankreatu a asymptomatický časný karcinom žaludku a symptomatický karcinom žaludku a asymptomatický časný karcinom pankreatu. Prognóza a výsledky jejich léčby jsou zcela rozdílné. Nemocný prezentující se malignitou pankreatu – symptomy obstrukce žlučových cest s náhodným nálezem karcinomu žaludku, který podstoupil srovnatelný výkon s druhým nemocným (věk a komorbidity 73 let, HN, DM na PAD vs. 74 let, HN) – zemřel na generalizaci patrně karcinomu pankreatu 12 měsíců od operace. Druhý nemocný prezentující se symptomy časného karcinomu žaludku, ale s histologicky již postiženými uzlinami kompartmentu I a s časným karcinomem pankreatu bez infiltrace uzlin, stále žije bez recidivy onemocnění – 58 měsíců.

Koincidenci onemocnění karcinomu pankreatu a karcinomu ledviny je přisuzován příbuzný genetický podklad. V literatuře je patrný jasně nejčastější výskyt RCC jako druhého synchronního nádoru u karcinomu pankreatu [5,14,15,16]. Námi prezentovaný nemocný podstoupil nefrektomii a pravostrannou pankreatoduodenektomii a chemoterapii zaměřenou na karcinom pankreatu. V době sledování byl ještě diagnostikován karcinom prostaty, vzhledem k věku, prodělaným onemocněním a onkologické léčbě předchozích onemocnění byl nádor prostaty léčen radioterapií a nemocný zemřel se známkami progrese nádoru pankreatu cca 2 roky od stanovení diagnózy karcinomu pankreatu. Obecně je prognóza synchronních maligních duplicit ovlivněna prognózou agresivnějšího nádoru [5,20]. U našich dvou zemřelých nemocných patrně pankreatický tumor ovlivnil jejich celkovou prognózu. U nemocných starších 70 let je možné zejména u časných stadií chirurgicky dosáhnout dlouhodobého přežití, chemoterapie a chemoradioterapie samotné mají medián přežití významně nižší [21].

ZÁVĚR

Přežití nemocných s duplicitní synchronní malignitou pankreatu a jiného primárního nádoru v souboru našich případů ovlivnily patrně vlastnosti pankreatického tumoru. Pokud se manifestovala duplicita symptomy pankreatického tumoru, bylo přežití významně horší nežli v případě incidentálně zjištěného tumoru pankreatu při manifestaci jiné malignity. Vzhledem k demografickému trendu, kdy se zvyšuje průměrná délka života, posunuje se i vrchol věku pacientů s nádorovým onemocněním a současně se zvyšuje výskyt malignit i synchronních maligních duplicit. Radikální chirurgická léčba je možná a bezpečná i u vhodných pacientů ve vyšším věku.

Seznam zkratek

ERCP endoskopická retrográdní cholangio-pankreatikografie

DB duodenobiliární

USG ultrasonografie

CT výpočetní tomografie

PET/CT pozitronová emisní tomografie/výpočetní tomografie

ATB antibiotika

FU fluorouracil

MR magnetická rezonance

PPDPE pylorus šetřící pankreatoduodenektomie

SGE subtotální gastrektomie

NE nefrektomie

CHCE cholecystektomie

HN hypertenzní nemoc

DM diabetes mellitus

PAD perorální antidiabetika

RCC renal cell carcinoma

Práce byla podpořena grantem IGA_LF_2015_002.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

MUDr. Martin Loveček, PhD.

Benýškova 6

779 00 Olomouc

e-mail: mlovecek@seznam.cz