Selhání intravezikální BCG imunoterapie v terapii svalovinu neinvadujících nádorů močového měchýře – současnost a budoucnost léčby

Súhrn

Zhoubné novotvary močového měchýře představují v České republice nadále časté onkologické onemocnění. Ačkoliv se z histologického hlediska jedná ve více než 90 % případů o malignity uroteliálního původu, z hlediska biologického chování, a tedy i dalšího průběhu onemocnění, se naráží na značnou heterogenitu. U podskupiny pacientů s vysokým rizikem častých recidiv a, to především, s vysokým rizikem progrese do svalovinu invadujícího onemocnění (T2 a výše) je imperativem léčby adekvátní adjuvantní terapie. Tu nadále představuje BCG intravezikální imunoterapie. Jedná se o standardní léčbu s prokázaným efektem na četnost recidiv i na snížení rizika progrese onemocnění. V případě jejího selhání je doporučeným postupem radikální cystektomie. Vzhledem k rozsahu operace a z něj vyplývajících trvalých konsekvencí pro pacienta je vyvíjeno značné úsilí směrem k účinným měchýř zachovávajícím postupům. V článku jsou uvedeny hlavní směry, kterými je toto výzkumné úsilí vedeno.

Klíčová slova:

nádory močového měchýře – BCG selhání

Zhoubné novotvary močového měchýře představovaly v České republice v roce 2018, nezapočítáme-li kožní neoplazie, 5. nejčastější maligní onemocnění u mužů a 13. u žen. V absolutních číslech to představuje 2118 nově diagnostikovaných případů. Z tohoto počtu pak v souladu s celosvětovými čísly zhruba 75 % zaujímají povrchové léze, tedy nálezy ohraničené na sliznici (Ta a Tis) a podslizniční vrstvu (T1) [1,2].

Povrchové nádory močové měchýře (NMIBC) pacienta z onkologického hlediska bezprostředně neohrožují na životě, což dokládá vyšší prevalence onemocnění i nižší specifická mortalita v porovnání s invazivními nádory (MIBC) [3]. Specifikum NMIBC však představuje tendence onemocnění recidivovat navzdory adekvátní operační a adjuvantní terapii v podobě transuretrálních resekcí a následných intravezikálních instilací. Udává se, že celkově tak může dojít k recidivě až u 80 % pacientů [4,5]. Druhým znakem onemocnění je možnost jeho progrese, jež je běžně definována jako výskyt recidivy s histologickými znaky MIBC, se všemi z toho vyplívajícími negativními konsekvencemi [6]. Tito pacienti mají současně horší prognózu než jedinci s primárně invazivními nádory [3]. Vzhledem k tomu, že NMIBC představují heterogenní skupinu s širokým spektrem biologického potenciálu, byl ve snaze o predikci průběhu onemocnění zaveden systém stratifikace rizikovosti založený na histologických vlastnostech a dosavadním průběhu onemocnění. Tento systém byl v roce 2021 revidován Evropskou urologickou společností (EAU) a mezi sledované parametry byl přidán i věk pacienta. Pacienti jsou dle pravděpodobnosti progrese rozděleni do čtyř skupin od nízkého rizika až po velmi vysoké [5,3]. K progresi onemocnění během pětiletého průběhu onemocnění tak může dojít u 0,57 % pacientů v nízce rizikové skupině nebo až u 44 % v případě skupiny ve velmi vysokém riziku. V nejrizikovější skupině pak číslo dosahuje během desetiletého průběhu až 59 %. Doporučení stran adjuvantní léčby v podobě intravezikálních instilací respektují toto rozdělení.

Intravezikální BCG imunoterapie

Intravezikální imunoterapie v podobě instalací Bacillus Calmette-Guérin (BCG) byla poprvé v souvislosti s léčbou povrchových nádorů močového měchýře použita Moralesem v 70. letech. Mechanismus účinku není doposud dopodrobna popsán [7]. V současnosti je tato adjuvantní léčba metodou volby v terapii NMIBC u pacientů s vysokým rizikem progrese. V indikovaných případech může být podána i u pacientů se středním rizikem. V takovém případě však může být indikováno i intravezikální podávání cytostatika. V porovnání s cytostatikem však BCG imunoterapie dosahuje dle metaanalýz lepších výsledků nejen v rámci prevence recidiv, ale i v zamezení progrese onemocnění. Tento efekt je navíc dlouhodobý. Šance na progresi byla dle studií redukována až o 27 % během 2,5letého sledování. Efektivita BCG imunoterapie v porovnání s intravezikální chemoterapií je však „vykoupena“ vyšší četností nežádoucích účinků. I za těchto okolností ale k závažným nežádoucím systémovým příznakům dochází v méně než 5 % případů. Stejně jako není doposud zcela znám mechanismus účinku, není jasně stanoveno ani optimální časové či dávkovací schéma aplikací. Již od 70. let je tak léčba postavena na indukční fázi v podobě šesti dávek v týdenních intervalech. Následuje udržovací fáze, která v závislosti na zvyklostech pracoviště, průběhu onemocnění, toleranci léčby pacientem a v neposlední řadě i dostupnosti léku, může trvat 1 až 3 roky. K dosažení optimálního efektu na redukci rizika recidivy i progrese však nesmí být kratší jednoho roku. Časové schéma v případě roční udržovací terapie bývá 3 aplikace v týdenních intervalech 3., 6., a 12. měsíc a dále ev. 18., 24., 30. a 36. měsíc. Tímto postupem se řídíme na našem pracovišti a bývá praktikováno i v rámci randomizovaných studií. Otázkou nadále zůstávají jak vliv jednotlivých kmenů BCG, tak velikost jednotlivých dávek na účinnost terapie. V případě velikosti dávek byly studijně zkoušeny různé režimy s třetinovými i polovičními dávkami, nicméně se nedospělo k přesvědčivým výsledkům, které by byly reflektovány v doporučených postupech EAU. V této souvislosti se zmiňuje i potenciální technická obtížnost ředění plných dávek, které jsou pro klinickou praxi předpřipraveny tak, aby se minimalizovalo riziko kontaminování zdravotníka [3].

Navzdory BCG imunoterapii však může dojít a dochází k recidivám NMIBC. Dle některých studií číslo dosahuje u takto léčených pacientů až 40 %. [8] Opět se i zde naráží na značnou heterogenitu tohoto onemocnění. Doposud nejsou známy faktory, které by dokázaly spolehlivě predikovat úspěšnost léčby. Výzkum se v této oblasti přesouvá na genetickou úroveň. Aktuální data naznačují, že v budoucnu bude potřeba využívat kombinace různých genetických markerů [9]. Ve snaze určit optimální postup léčby v návaznosti na recidivu NMIBC po BCG terapii definovala EAU ve spolupráci s americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) několik skupin selhání BCG imunoterapie. Zjednodušeně se dá říci, že za selhání jsou obecně brány pouze recidivy vyššího gradu (HG/G3) či progrese do MIBC. Podle doby, kdy k takové recidivě dochází, je pak selhání ještě upřesněno jako BCG – refrakterní (recidiva v průběhu léčby), BCG – relabující (recidiva po ukončení léčby) nebo BCG – unresponsive. BCG – unresponsive skupina zahrnuje všechny BCG – refrakterní případy a i část BCG – relabujících. Navíc je u této skupiny jasně definován minimální počet BCG dávek, které pacient musí obdržet, aby bylo onemocnění takto označeno. I když se takové dělení může zdát na první pohled redundantní, BCG – unresponsive skupina je spjata s vyšším rizikem progrese onemocnění. Zároveň se zdá, že platí i opačné. Tedy, že měchýř zachovávající postupy dosahují lepších onkologických výsledků u BCG – relabujícího onemocnění [3].

Jak tedy postupovat v případě neúspěchu, resp. selhání BCG imunoterapie? EAU doporučené postupy v tomto případě hovoří jasně. Zlatým standardem pro BCG – unresponsive skupinu je časná radikální cystektomie. Všechny ostatní měchýř zachovávající postupy jsou v současnosti pokládány z onkologického hlediska za inferiorní. Odkládání radikální léčby tak může vést ke snížení nádorově specifického přežití. Naopak podstoupí- li pacient časnou radikální cystektomii v době před progresí do MIBC, dosahuje pětileté přežití bez recidivy až 80 % [3,10]. Tímto se nicméně dostáváme do situace, kdy radikální operace s nezanedbatelnou perioperační morbiditou a mortalitou je prováděna pro neinvazivní nádorové onemocnění, které, jak již bylo předesláno v úvodu článku, pacienta bezprostředně neohrožuje na životě. Devadesátidenní mortalita v různých studiích dosahuje rozmezí 2,3–8 % [11]. Často tak může být onkourolog konfrontován se zcela pochopitelným odporem ze strany pacienta, který se s daným onemocněním léčí mnohdy již řadu let. Zároveň může dojít k podcenění situace ze strany lékaře, který dostatečně neozřejmí prognózu onemocnění a může indikovat další intravezikální BCG imunoterapie či vyčkávat s radikálním operačním řešením, obojí s potenciálně závažnými konsekvencemi pro pacienta. V posledních letech se za účelem zdůraznění závažnosti vysoce rizikového NMIBC s oblibou připomíná přirovnání Fergusona. Vysoce rizikový svalovinu neinvadující T1 HG nádor močového měchýře je z hlediska prognózy specifického přežití obdobný jako pokročilý karcinom prostaty s Gleasonovým skóre 10 ve stadiu T3b [12].

Alternativní postupy léčby po selhání BCG imunoterapie

S ohledem na výše zmíněné nadále probíhá řada studií zaměřených na odlišné, měchýř zachovávající terapeutické modality. Pacienti, kteří takovou léčbu podstupují, buď nechtějí, nebo ze zdravotních důvodů nemohou podstoupit náročný operační výkon, jaký radikální cystektomie představuje.

Opakování BCG imunoterapie

Ačkoliv bylo opakovaně zmíněno, že tato léčebná modalita je v případě BCG – unresponsive onemocnění neefektivní, v případě BCG – relabujícího onemocnění se může jednat o možný směr další léčby. Stejně tak může být postupováno v případě recidivy NMIBC nižšího gradu, tedy LG onemocnění, které z definice nesplňuje kritérium pro BCG selhání [3].

Intravezikální chemoterapie

V souvislosti s intravezikálním podáním cytostatika se v indikaci BCG – unresponsive testuje řada molekul či jejich kombinací.

Gemcitabin je cytostatikum, které se již standardně využívá v neoadjuvantních, adjuvantních i paliativních režimech při léčbě MIBC [11]. Již jsou však dostupné výsledky studií s cílem prokázat jeho efektivitu i v případě intravezikální aplikace. Během multicentrické studie SWOG S0353 bylo dosaženo kompletní odpovědi u pacientů, kteří podstoupili BCG imunoterapii v 28 % případů po jednom roce sledování [13]. Di Lorenzo v multicentrické, randomizované, prospektivní studii porovnával efekt intravezikální aplikace gemcitabinu proti BCG imunoterapii u pacientů po proběhlém jednom cyklu BCG imunoterapie. K recidivě onemocnění došlo v 52,5 %, resp. 87,5 % případů [14]. I když se jedná o slibné údaje, dlouhodobé výsledky nejsou k dispozici.

Valrubicin je v současnosti jediný FDA schválený preparát v léčbě carcioma in situ (Tis) u pacientů předléčených pomocí BCG, kteří nemohou podstoupit radikální cystektomii. Studijně bylo dosaženo kompletní odpovědi v šestém měsíci v 18−21 % případů [15,16]. Další multicentrická retrospektivní studie, do které byli zahrnuti i pacienti s jinými formami NMIBC nejen pouze s Tis, však dosáhla kompletní odpovědi v jednom roce pouze u 16,4 % případů. Přitom nežádoucí lokální účinky byly popsány v 49,6 % případů [17].

Další skupinou cytostatik zkoušenou v této indikaci pak představují taxany. Laudano et al. v prospektivní studii využívající intravezikální instilace docetaxelu dosáhli kompletní odpovědi a čtyřletého přežití bez recidivy u 22 % pacientů [18]. Aktualizované výsledky od obdobného kolektivu s rozšířeným souborem pacientů ukazují, že za tříletou dobu sledování bylo bez recidivy onemocnění 25 % pacientů. Pacientům byly podávány i udržovací dávky docetaxelu po dobu devíti měsíců [19,20]. Vyjma docetaxelu je studijně zkoumán i paklitaxel v podobě nanočástic, ve kterých je vázán na albumin. Období jednoho roku bez recidivy bylo v takovém případě dosaženo ve 36 % případů [21].

V neposlední řadě je potřeba zmínit i snahy o kombinování cytostatických preparátů v podobě sekvenční terapie gemcitabinem následovaným docetaxelem nebo mitomycinem C. V případě kombinace s mitomycinem C byl medián doby sledování bez recidivy 15,2 měsíce, přičemž u 10 pacientů, tedy u 37 % z celkového počtu, nedošlo k recidivě onemocnění za dobu sledování s mediánem 22 měsíců [22]. Kombinace gemcitabinu s docetaxelem dosáhla v případě skupiny BCG – unresponsive pacientů dvouletého období bez recidivy u 46 % pacientů [23].

Přístrojově asistované metody intravezikální chemoterapie

Podstatou níže zmíněných metod je zvýšení účinnosti cytostatika během jeho intravezikální instilace pomocí přístrojového vybavení. Tento přístup zvyšuje permeabilitu nádorových buněk, které jsou následně náchylnější k cytostatickému efektu [24].

Chemohypertermie je založena na radiofrekvenčně indukované hypertermii (RITE) v močovém měchýři (Obr. 1). Pro tuto metodu, při které je roztok cytostatika ohříván zářičem inkorporovaným přímo v močovém katétru na teplotu ideálně přes 41 °C, existují zatím nejsilnější data ze všech přístrojově asistovaných metod [3,20,25]. Retrospektivní studie zahrnující 111 pacientů po selhání BCG imunoterapie dosáhla jednoletého a dvouletého přežití bez nemoci v 85 %, resp. 56 % případů. Nežádoucí účinky byly nejčastěji mírného charakteru v podobě spazmů močového měchýře a cystalgií a souhrnně byly přítomny u 45 % pacientů. Zvoleným cytostatikem byl v tomto případě mitomycin C [3]. Arends, et al. v rámci randomizované studie, do které byli zařazeni pacienti ze středně a vysoce rizikové skupiny, dále prokázali superioritu chemohypertermie proti klasické BCG imunoterapii. Během dvouletého sledování nedošlo k recidivě NMIBC u 78,1 % pacientů oproti 64,8 % v případě BCG. Nicméně v tomto případě ne všichni pacienti prodělali BCG imunoterapii. Instilace BCG v době do 48 měsíců před zařazením do studie byla dokonce jedním z vylučujících kritérií pro zařazení. Výsledky je tak nutno brát v této indikaci, tedy selhání BCG imunoterapie s rezervou, protože 95 % zařazených případů bylo BCG naivních [3,20].

Při hypertermické intravezikální chemoterapii (HIVEC®) je cytostatikum ohříváno mimo močový měchýř a uzavřeným systémem recirkuluje přes zavedený močový katétr mezi ohřívačem a močovým měchýřem (Obr. 2, 3). V prospektivní studii, do které bylo zařazeno celkem 103 pacientů splňujících podmínky BCG selhání či BCG intolerance, byla průměrná doba do recidivy či progrese onemocnění 23 měsíců. Jako cytostatikum se využíval jak mitomycin C, tak epirubicin bez statisticky významného rozdílu na efektivitu léčby. Nicméně léčba epirubicinem byla v porovnání s mitomycinem spjata s frekventnějšími nežádoucími účinky, nejčastěji charakteru urgencí. Z celkového počtu 28 takto léčených pacientů byly méně závažné nežádoucí účinky popsány v 57 % případů [26].

Electromotive drug administration (EMDA) využívá vzniku slabého elektrického proudu mezi elektrodami na močovém katétru a elektrodami přilepenými na tělo pacienta. Cytostatikum tak díky iontoforetickému efektu zvyšuje svou koncentraci ve stěně močového měchýře [27]. Efektivita EMDA byla testována mimo jiné v rámci studie porovnávající efekt BCG imunoterapie v monoterapii vůči sekvenční terapii EMDA s mitomycinem C kombinovanou dohromady s BCG instilacemi. Efekt na skupinu pacientů po selhání BCG imunoterapie byl testován v rámci jedné prospektivní studie zahrnující 26 pacientů. Během sledování s mediánem 36 měsíců nedošlo k HG recidivě u 61,5 % pacientů [20].

Fotodynamická terapie (PDT) je metoda, při které po podání fotosenzitizéru (například kyselina 5-aminolevulová perorálně), který je absorbován nádorovými buňkami, ozařujeme kavitu močového měchýře světlem o specifické vlnové délce. Následně dochází k uvolňování reaktivních forem kyslíku destruujících nádorové buňky [28]. Tento druh léčby byl v malých souborech studijně aplikován i u BCG – refrakterních pacientů [29]. Limitaci prozatím představuje relativně vysoká toxicita léčby zahrnující i případy svrašťování měchýře a hemodynamické nestability v případě pacientů s anamnézou kardiovaskulárního onemocnění [20,29].

Nové terapeutické postupy

Tyto léčebné modality, v angličtině tzv. emerging therapies, představují heterogenní skupinu, u níž výsledky studií naznačují slibný efekt v léčbě NMIBC po selhání BCG imunoterapie [30].

Skupinu tzv. checkpoint inhibitorů představují léky v podobě monoklonálních protilátek proti programmed cell death 1 protein (PD-1) nebo programmed cell death protein ligand (PD-L1). Za normálních okolností interakce mezi těmito molekulami dezaktivuje T-lymfocyty. Některé nádorové buňky mohou na svém povrchu exprimovat PD-L1 a tím aktivně bránit imunitnímu systému proti nim zakročit [31]. Tento druh léčby je již používanou modalitou v případě metastatického urotheliálního karcinomu a FDA schválila pět preparátů v rámci této terapeutické indikace [11,32]. Z výše zmíněného vyplývá, že lepší terapeutickou odpověď po podání checkpoint inhibitorů vykazují pacienti, u kterých dochází ve zvýšené míře k expresi PD-L1. Zajímavou je tak studijně prokázaná zvýšená exprese této molekuly u pacientů po selhání BCG imunoterapie v porovnání s BCG naivními pacienty, 69 % vs. 19 % [33]. Částečně i tímto faktem si tak můžeme vysvětlit schválení pembrolizumabu FDA v léčbě i NMIBC v případě BCG selhání u pacientů, kteří nemohou nebo nechtějí podstoupit radikální cystektomii [56]. Bylo tak učiněno pouze na základě předběžných výsledků studie KEYNOTE- 057 [3,34]. Do této studie bylo zařazeno celkem 96 pacientů klasifikovaných jako BCG – unresponsive. Medián sledování představoval 28 měsíců, kdy kompletní odpovědi bylo za tuto dobu dosaženo ve 41,2 % případů. Medián doby, po kterou tato odpověď trvala, byl 16,2 měsíce. Z celkového počtu 96 pacientů pouze 9 % přerušilo léčbu vlivem nežádoucích účinků. V současnosti probíhá řada dalších studií zkoumajících efekt rozdílných molekul v této indikaci. Patří mezi ně atezolizumab, nivulomab či durvalumab [11,35].

Další nový léčebný přístup představuje genová terapie s využitím virů jako nosičů genetické informace. Studijně již podávaný preparát představuje instiladrin (nadofaragene firadenovec nebo též rAd-IFNα/Syn3). Obsahuje rekombinantní adenovirový vektor, který po intravezikálním podání vede k produkci interferonu alfa-2b v buňkách močového měchýře. Ten následně působí cytotoxicky na nádorové buňky. Výsledky z fáze III prospektivní multicentrické studie ukazují, že z celkového počtu 151 zařazených pacientů klasifikovaných jako BCG – unresponsive bylo u 24,3 % s Tis po jednom roce sledování dosaženo kompletní odpovědi. V případě pacientů s papilárním onemocněním (Ta a T1) bylo toto číslo dokonce 43,8 % [36,37]. Další studijní lék založený na v tomto případě onkolytickém adenoviru přenášejícím informaci pro granulocyt-makrofág-kolonie stimulující faktor představuje CG0070. V současnosti probíhá fáze III s plánem zařazení 110 pacientů po selhání BCG terapie. Ukončení studie se plánuje na rok 2024 [38].

Do výčtu v rámci této skupiny se může zařadit řada dalších inovativních přístupů s molekulami, které byly doposud využívány například v léčbě metastatického uroteliálního karcinomu. Zmiňme například erdafitinib (tyrosinkinázový inhibitor receptoru pro fibroblastový růstový faktor) či vicinium (fúzní molekula obsahující monoklonální protilátku s navázaným exotoxinem bakterie P. aeruginosa) [39,40].

ZÁVĚR

Nádory močového měchýře jsou častým onkologickým onemocněním, jehož léčba a následné sledování v podobě opakovaných endoskopických vyšetření představuje nemalou finanční a časovou zátěž pro zdravotní systém. BCG imunoterapie nadále zůstává zlatým standardem léčby v případě vysoce rizikových pacientů z hlediska progrese onemocnění, které znamená bezprostřední riziko pro nemocného. V případě selhání této léčby jednoznačně přetrvává indikace k radikální cystektomii. Vzhledem k případům, kdy pacient nemůže anebo odmítá podstoupit radikální výkon, a i s ohledem na závažnost takovéto operace je nadále vynakládáno značné úsilí na vývoj nových měchýř zachovávajících postupů. Úspěšnost takto vynaloženého úsilí je doložena postupným inkorporováním nových léčebných modalit do doporučených postupů odborných urologických společností.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.

MUDr. Jakub Horňák

Urologická klinika 2. LF UK a FN v Motole

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: jakub.hornak@fnmotol.cz