Rozsah chirurgického výkonu u triple negativních karcinomů prsu

Súhrn

Úvod: Triple negativní karcinomy prsu představují asi 15−20 % všech karcinomů prsu. Tento subtyp karcinomu prsu má nepříznivou prognózu s brzkým výskytem lokoregionálních recidiv a metastáz. Minimum studií se zabývá vlivem lokálního chirurgického výkonu na celkový výsledek léčby. U triple negativních karcinomů je však rozhodování obtížné a neexistuje žádný určitý molekulární subtyp nebo marker, který by rozhodování usnadnil. Cílem naší retrospektivní studie je provést rozbor výsledků chirurgického léčení triple negativních nádorů na EUC klinice ve Zlíně.

Metody: V letech 2014 až 2016 bylo na chirurgickém oddělení EUC kliniky operováno pro karcinom prsu 440 žen včetně 29 pacientek s triple negativním karcinomem (TNBC). Jedenkrát se jednalo o oboustranný karcinom. Neoadjuvantní chemoterapie (NAC) byla indikována 6×. Do centra nádoru byl zaveden klip. Rozsah chirurgického výkonu odpovídal reziduálnímu tumoru. Biopsie sentinelové uzliny byla indikována u klinicky negativních uzlin, u pozitivních uzlin bylo postupováno v souladu studie Z0011. Po NAC byla provedena disekce axily. Na chirurgický výkon vždy navazovala systémová terapie a u prszáchovných výkonů vždy radioterapie.

Výsledky: Do sestavy bylo zařazeno 29 žen, jedenkrát oboustranný karcinom, tzn. 30 TNBC karcinomů. Průměrný věk pacientek byl 57 roků s mediánem 55,5 roku. Průměrná doba sledování byla 62,9 měsíce s mediánem 69,9 měsíce. U šesti pacientek byla indikována NAC. 1× byla kompletní patologická odpověď. Po NAC byla pětkrát provedena mastektomie, z toho jedenkrát oboustranně a jedenkrát konzervativní výkon na prsu. Vždy byla provedena disekce axily. V souboru převažoval prszáchovný výkon a biopsie sentinelové uzliny (16×). Lokální recidivy se objevily 4×, 2× jako izolovaná lokální recidiva po ročním intervalu a 2× v rámci generalizace, vždy po mastektomii. Šest pacientek zemřelo na generalizaci onemocnění. Regionální recidivu jsme nezaznamenali.

Závěr: Subtyp TNBC prsu je charakterizován horší prognózou a častější lokální recidivou. Naše studie potvrzuje, že výsledky prszáchovných výkonů mohou být srovnatelné s radikálními výkony, takže mastektomii je nutné indikovat uvážlivě.

Klíčová slova:

triple negativní karcinom – lokální recidivy – konzervativní výkon na prsu

ÚVOD

Triple negativní karcinomy prsu představují asi 15−20 % všech karcinomů prsu a jsou charakterizovány imunohistochemickou absencí exprese estrogenních a progesteronových receptorů včetně humánního epidermálního růstového receptoru (HER-2). Z uvedeného vyplývá, že léčba má omezení, protože biologická a hormonální léčba jsou neúčinné. Tento subtyp karcinomu prsu má nepříznivou prognózu s brzkým výskytem lokoregionálních recidiv a metastatáz [1,2,3]. Většina studií se zaměřuje na účinek systémové terapie, na prediktivní faktory ve vývoji onemocnění a jen málo prací se zabývá vlivem lokálního chirurgického výkonu na celkový výsledek léčby [3,5,6]. Při výběru rozsahu chirurgického výkonu na prsu se rozhodujeme mezi mastektomií a prszáchovným výkonem. U TNBC je [1] však rozhodování obtížné a neexistuje žádný stanovený molekulární subtyp nebo marker, který by rozhodování usnadnil [3]. Prszáchovný výkon je v současnosti bezpečnou alternativou mastektomie, avšak u subtypu TNBC je vzhledem k nepříznivému charakteru nádoru rozhodování obtížnější a mnohdy i u kandidátů na prszáchovný výkon je preferována mastektomie. Cílem naší retrospektivní studie je provést rozbor výsledků chirurgického léčení TNBC na EUC klinice ve Zlíně.

METODY

V letech 2014 až 2016 bylo na chirurgickém oddělení EUC kliniky (dříve nemocnice Atlas) operováno pro karcinom prsu 440 žen. Ze souboru všech pacientek bylo do studie vybráno 29 pacientek, které odpovídaly subtypu TNBC, tzn. absence estrogenových a progesteronových receptorů včetně Her-2 negativního růstového receptoru. Jedenkrát se jednalo o oboustranný karcinom. Sledování bylo uzavřeno v roce 2021. Rozsah výkonu byl u všech pacientek určen na mezioborovém semináři a byl stanoven celkový plán terapie. V případě indikace neoadjuvantní systémové léčby NAC byl do centra nádoru zaveden klip. Po ukončení chemoterapie byla zhodnocena odpověď na terapii a dle rozsahu reziduálního tumoru byl stanoven chirurgický výkon. Po NAC bylo při konzervativním výkonu na prsu odstraňováno rentgenologické a klinické reziduum nádoru. Volné resekční okraje po definitivním histologickém vyšetření byly podmínkou pro ukončení výkonu na prsu. V případě pozitivních okrajů byla provedena reexcize příslušné stěny kavity. Axilární uzliny byly předoperačně vyšetřovány sonograficky. Biopsie sentinelové uzliny byla indikována u sonograficky a klinicky negativních uzlin. Disekci axily jsme indikovali, pokud byly naplněny podmínky studie Z0011, tzn. více než dvě pozitivní uzliny. U pacientek po neoadjuvantní terapii byla provedena disekce axilárních uzlin. Na chirurgický výkon vždy navazovala systémová terapie a u prszáchovných výkonů byla léčba vždy zakončena radioterapií.

VÝSLEDKY

Do sestavy bylo zařazeno 29 pacientek s TNBC. U jedné pacientky se jednalo o oboustranný karcinom, tedy celkově bylo hodnoceno 30 karcinomů prsu. Průměrný věk pacientek byl 57 roků s mediánem 55,5 roku. Výkony byly provedeny v letech 2014 až 2016 a průměrná doba sledování byla 62,9 měsíce s mediánem 69,9 měsíce. Podrobná charakteristika souboru je obsažena v Tab. 1. Převažoval duktální karcinom (NST), Tab. 2. U šesti pacientek byla indikována NAC, Tab. 3. Odpověď na terapii byla hodnocena dle Chevalliera a pouze jedenkrát se jednalo o kompletní patologickou odpověď na terapii, Tab. 4, Obr. 1. Genetické vyšetření bylo provedeno u 11 pacientek. Jedenkrát byla prokázána mutace genu BRCA 1 a jedenkrát mutace BRCA 2 genu. Výsledek vyšetření byl dodán až po chirurgickém výkonu. Obě ženy podstoupily konzervativní výkon na prsu a reoperaci odmítly. Nyní jsou bez známek základního onemocnění. Počet pacientů je však velmi malý, aby mohly být učiněny širší závěry. Tři pacientky, u kterých byla aplikována NAC, zemřely a u dvou byla diagnostikována lokální recidiva v rámci generalizace. Po NAC byla pětkrát provedena mastektomie, z toho jedenkrát oboustranně a jedenkrát konzervativní výkon. Vždy byla provedena primárně disekce axily, i když uzliny byly klinicky i sonograficky po NAC negativní. V celém souboru se objevily 4× lokální recidivy. Izolované lokální recidivy byly diagnostikovány 2×, vždy po roce od výkonu, a 2× jako součást generalizace onemocnění. Recidivy se objevily vždy po mastektomii, Tab. 5. V kompletní sestavě dominovala časná stadia onemocnění v kategorii T1 a N0, a proto převažoval prszáchovný výkon a biopsie sentinelové uzliny, Tab. 6. Šest pacientek zemřelo na generalizaci onemocnění, Tab. 7. Převážně se jednalo o pokročilé nádory s pozitivními uzlinami v čase diagnózy. Regionální recidivu jsme nezaznamenali.

DISKUZE

Karcinom prsu je heterogenní skupina nádorů. Klasifikace karcinomu prsu podle genové exprese vede k rozdělení na podtypy s různým chováním a odpovědí na terapii [1]. Subtyp TNBC je spojený s kratší dobou přežití a zvýšeným počtem lokálních recidiv ve srovnání s ostatními subtypy karcinomu. Voduc uvádí deset roků bez lokální recidivy u subtypů Luminal A, B, luminal- HER2, HER2 a TNBC – 92 %, 90 %, 91 %, 79 %, 86 %. Statisticky významný rozdíl v počtu lokálních recidiv se projevuje bez ohledu na věk, stadium a grading a rasu [2,3]. Dramatický je také rozdíl v přežívání během prvních dvou roků od stanovení diagnózy. Méně často metastazuje do uzlin, avšak jako první relapsy se objevují mozkové a plicní metastázy. Rozdílné je také úmrtí na vlastní karcinom prsu [3,4]. 0bjevuje se častěji u mladších žen, což se promítá do jejich osobního, a zvláště do rodinného života s tím, že onemocnění dostává i významný sociální rozměr [7]. Hormonální a biologická léčba je neúčinná, takže možnosti komplexní léčby jsou omezené [1,5]. Vlastní TNBC jsou heterogenní skupina a předmětem současného studia je další zpřesnění subtypů TNBC, aby léčba byla účinná i na jednotlivé subtypy TNBC [5]. Otázkou také je, jak ovlivňuje lokoregionální terapie dlouhodobou prognózu onemocnění. Tento efekt, na rozdíl od systémové terapie, je ale málo sledovaný. Chirurgická terapie má zásadní význam nejen v léčbě karcinomu prsu, ale rozsah chirurgického výkonu může významně ovlivnit kvalitu života operovaných žen. U TNBC je stanovení rozsahu výkonu vzhledem k charakteru tumoru zvláště obtížné. Publikované studie, které se zabývají chirurgickým výkonem na prsu pro karcinom komplexně, prezentuji dvě třetiny prszáchovných výkonů, avšak u TNBC podíl mastektomií dosahuje až 50 %, což potvrzuje primárně radikálnější přístup. To znamená, že mastektomie je provedena i tam, kde by mohl být prs zachován. Existují také regionální rozdíly v podílu prszáchovných výkonů a mastektomií. V USA na rozdíl od Evropy je vyšší podíl mastektomií (66,6 %/46,6 %) i s výraznějším počtem oboustranných mastektomií (36 %/6 %) [6]. Téměř 20 % triple negativních nádorů je spojeno s mutací v genu BRCA 1, což také významně ovlivňuje rozsah chirurgických výkonů. Nosiči mutací BRCA genů jsou spojeni s vyšším výskytem primárního karcinomu, lokální recidivy a s výskytem karcinomu v druhostranném prsu. V současnosti se stává genetické vyšetření stále více dostupné a zkracuje se doba, kdy je znám výsledek, což může usnadnit rozhodování o rozsahu výkonu na prsu s karcinomem, ale také na druhostranném prsu. Morrow prezentuje řadu metaanalýz, kde uvádí riziko lokální recidivy po prszáchovném výkonu u nosičů mutace BRCA genu až 17 % vůči 11 % bez mutace BRCA genu a riziko vzniku druhostranného karcinomu u BRCA nosičů 20−40 % dle délky sledování. Jednostranná mastektomie tak snižuje riziko lokální recidivy a oboustranná mastektomie významně ovlivňuje riziko výskytu druhostranného karcinomu. U časných karcinomů může čekání na výsledek genetického vyšetření dle dostupnosti značně prodloužit dobu k operačnímu výkonu, což se stalo v případě našich dvou pacientek, takže byl indikován chirurgický výkon. Rozhodování ale může usnadnit NAC, během které je znám výsledek genetických testů, což usnadní výběr výkonu. Přes zvýšený výskyt recidivy a výskyt druhostranného karcinomu je vliv událostí na celkové přežití málo studovaný. Jedná se o významný zásah do kvality života žen, takže je nezbytné rozsah výkonů zvážit, zvláště s ohledem na věk a preferenci pacientky [9].

V naší studii jsme se zaměřili na rozsah výkonů u pacientek s TNBC a vliv výkonu na další průběh onemocnění. Počet pacientek je malý, takže výpovědní hodnota sestavy je limitovaná. Protože převažovala časnější stadia onemocnění, dominovaly prszáchovné výkony. Podíl mastektomií v souboru s ohledem na stadium onemocnění je lehce vyšší než obvykle, ale nedosahuje literárně udávaných 50 % [8]. Fakt, že existuje vyšší riziko lokálních recidiv, bývá používáno jako argument, že by měly být indikovány radikálnější výkony, tzn. mastektomie, což může zčásti potvrdit i naše studie. U nálezů, kde bychom u jiných subtypů provedli prszáchovný výkon, byla indikována mastektomie. Biopsie sentinelové uzliny byla převážnou součástí konzervativního výkonu na prsu. Jednalo se o časné karcinomy, u kterých jsme vycházeli ze závěrů a doporučení studie Z0011 v indikacích k disekci axily [10].

Studie, které se zaměřily na výskyt lokoregionálních recidiv, prokazují minimálně srovnatelné výsledky s mastektomií, a dokonce udávají i menší počet lokálních recidiv [11,12,13]. Tento názor zastává metaanalýza Fancellu, která udává menší pravděpodobnost vzniku lokoregionálních recidiv (12/3 %/16,9 %) a vzdálených metastáz (17,6 %/26,4 %) u prszáchovného výkonu s radioterapií než u mastektomie [5]. Podobný závěr vychází ze studie z dat SEER. Studie SEER (NCI‘s surveillance, epidemiology, and end results) sledovala 13 262 triple negativních pacientek, následně léčených chemoterapii. Po stratifikaci dle diagnózy, věku, velikosti nádoru, stavu uzlin, byl výsledek lepší u prszáchovných výkonů s radioterapií než mastektomie. Pokud byl věk méně než 55 roků, po konzervativních výkonech bylo celkové přežití i specifické přežití na karcinom stejné jako u mastektomie s radioterapií, ale lepší než u totální mastektomie bez radioterapie, přestože u mladších žen jsou tumory agresivnější [3]. V naší studii jsme diagnostikovali čtyři lokální recidivy. Dvě lokální recidivy byly v rámci generalizace karcinomu a stav vedl k úmrtí. Dvakrát se jednalo o izolované recidivy. Tyto pacientky žijí, u jedné byla indikována NAC. Všechny lokální recidivy se vyskytly po mastektomii. Absenci lokální recidivy po konzervativním výkonu na prsu v našem souboru je třeba hodnotit i s ohledem na malý počet pacientek a dále na omezenou dobu sledování. Výsledky potvrzují literární údaje, že konzervativní výkony na prsu jsou minimálně srovnatelné s mastektomií.

Lepší výstupy prszáchovných výkonů mohou mít více důvodů. Vývoj onemocnění je ovlivněn výběrem pacientek a zde se nepochybně uplatňuje i vliv screeningových vyšetření. K prszáchovnému výkonu jsou tak obvykle vybírány vhodnější a perspektivnější pacientky. V našem souboru jsme u 18 pacientek diagnostikovali velikost T1. Dalším možným vysvětlením může být vliv pooperační radioterapie, a to jako součást lokoregionální terapie, ale také možné ovlivnění celkové imunologické reakce. Neexistence randomizované studie nutí k opatrnosti při stanovení unáhlených závěrů [3,5].

Neoadjuvantní chemoterapie byla historicky používána ke konverzi inoperabilních nálezů v operabilní a také ke zvýšení podílu konzervativních výkonů na úkor mastektomie [14]. Existuje však obava ze zvýšeného počtu lokálních a lokoregionálních recidiv po konzervativním výkonu na prsu. Metaanalýza Valachiho udává 6,5 % lokálních a 10,3 % regionálních recidiv po 10 letech sledování. Definoval také čtyři základní rizikové faktory (estrogen negativní receptory, cN+, nekompletní patologická odpověď a p N2-3), podle kterých rozlišuje riziko na nízké 4 %, střední 7,9 % a vysoké 20,4 % [15]. Moderní systémová terapie dále zvyšuje svoji účinnost, dochází k nárůstu počtu kompletní patologické odpovědi včetně konverzí pozitivních axilárních uzlin v negativní. Kompletní patologická odpověď hovoří o příznivé prognóze onemocnění. Metaanalýzy prokazují nezávislý vztah mezi subtypem TNBC, Her-2 karcinomem prsu a NAC s nejvyšší kompletní patologickou odpovědí [16,17]. Je to jeden z důvodů, proč NAC je indikována stále častěji i u časnějších stadií onemocnění, a to zvláště u agresivních TNBC a u Her-2 pozitivních subtypů. Účinek terapie se projevuje nejen na nádorech prsu, ale i na uzlinách v axile, kde dochází ke konverzi maligních uzlin na benigní, což umožňuje méně radikální výkony v axile. Ve studovaném období již byly prezentovány méně radikální výkony. U našich pacientů jsme ještě preferovali disekci axily, od které jsme postupně v souladu s moderními názory selektivně ustoupili. Studie Z0071 prokázala, při vyšetření tří sentinelových uzlin duálně značených, že se počet falešně negativních uzlin dostává na přijatelných méně než 10 % [18]. Značením pozitivní uzliny před zařazením NAC a jejím současným odstraněním se sentinelovými uzlinami (tzv. cílená axilární disekce, targeted axillary dissection – TAD) dochází k dalšímu významnému snížení počtu falešně negativních uzlin. Pokud byly odstraněny sentinelové uzliny včetně klipem označené uzliny, klesl počet falešně negativních uzlin na 1,4 % [19]. Práce MSKCC prokázala, že pokud jsou tři sentinelové uzliny negativní, není třeba provádět disekci axily [20]. Na konferenci St. Galen Wienna byl tento závěr doporučen do klinické praxe [21]. Výzkum v této oblasti dále pokračuje se záměrem omezit disekci pouze na nezbytně nutné stavy (studie TAXIS a další) [22]. V naší studii byla NAC indikována u šesti pacientek s pokročilejším onemocněním. Dvě pacientky zemřely na karcinom a u jedné z nich se objevila lokální recidiva. Míru odpovědi na NAC se nepodařilo dohledat u všech. Pouze u jedné byla výsledkem kompletní patologická odpověď. Jedenkrát byl proveden prszáchovný výkon s disekcí axily.

Budoucí molekulární výzkum by měl zpřesnit terapii tak, aby byla přesně zacílena na typ karcinomu. Pokračující vývoj v systémové terapii zvyšuje podíl kompletní patologické odpovědi a lze v tomto směru očekávat další zlepšení. Se zvyšující se kvalitou komplexní terapie se prodlužuje délka života pacientek, a proto je nezbytné pečlivě zvážit rozsah výkonu, aby nebyla snížena kvalita života.

ZÁVĚR

Subtyp triple negativních karcinomů prsu je charakterizován horší prognózou než ostatní typy, avšak z dosavadního vývoje lze pozorovat významný pokrok v léčbě, a tím snížení rizika relapsů s prodloužením života žen. Častější lokální recidivy zvláště po konzervativních výkonech nutí k indikaci spíše radikálních výkonů, přestože vývoj směřuje k prszáchovným výkonům. Naše studie potvrzuje, že výsledky prszáchovných výkonů mohou být srovnatelné s radikálními výkony, takže mastektomii je nutné indikovat uvážlivě. Nové studie zaměřené na rozsah výkonů jsou nezbytné, aby chirurgická léčba respektovala subtyp karcinomu a individualitu pacientky.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.

doc. MUDr. Jiří Gatěk, Ph.D.

EUC klinika chirurgické oddělení Zlín

Tř. Tomáše Bati 5135

760 01 Zlín

e-mail: jiri.gatek@euc.cz