Karcinom prsu u pacientů 80 let a více

ÚVOD

Délka života se v populaci postupně prodlužuje, mnoho žen nyní žije déle a prožívá zdravější život. S nárůstem věku se zvyšuje riziko vzniku maligních nádorů vč. rakoviny prsu. Ženy starší 80 let byly dříve na okraji zájmu a byly vylučovány z výzkumných studií, a tak se k jejich léčbě využívaly poznatky z léčby mladších žen. Nádory prsu u starších žen jsou obvykle hormonálně dependentní a nevykazují tak častou lymfovaskulární invazi jako u mladších žen. Nicméně standardní terapie by neměla být závislá pouze na věku [1,2]. S ohledem na věk a komorbidity nejsou vždy plně využívány všechny možnosti onkologické terapie. I přes omezená data se zdá, že bezpříznakové období u těchto pacientek se výrazně neliší ve srovnání s mladšími pacientkami. S narůstajícím počtem žen s karcinomem prsu starších 80 let vzniká naléhavá potřeba provádět studie zaměřené přímo na tuto problematiku [3–5]. Cílem naší retrospektivní studie bylo zjistit, v jakém rozsahu je využívána komplexní léčba s ohledem na rozsah chirurgického výkonu na prsu i v axile vč. následné adjuvantní terapie. Sledovali jsme délku bezpříznakového období, výskyt lokoregionálních recidiv, relapsů a celkovou dobu přežití. Dalším cílem bylo zjistit příčinu úmrtí našich pacientek, tj. toho, zda šlo o úmrtí způsobené karcinomem, nebo jinou chorobou.

METODIKA

V letech 2017–2021 bylo na Chirurgickém oddělení EUC Kliniky Zlín (dříve nemocnice Atlas) operováno pro karcinom prsu 834 pacientů. Ze souboru všech nálezů bylo do retrospektivní studie zařazeno 96 žen s jednostranným karcinomem, 2 ženy s oboustranným karcinomem a 2 muži, což představuje 102 karcinomů prsu u pacientů, kteří měli v době operace 80 let a více. Soubor představuje 12,2 % všech operovaných pro karcinom prsu. Medián sledování činil 43 měsíců. Všichni pacienti podstoupili mamografické a sonografické vyšetření, které bylo doplněno biopsií. Strategie terapie, vč. rozsahu chirurgického výkonu na prsu a v axile, byla pečlivě stanovena na mezioborovém semináři s ohledem na rozsah nádoru, biologický věk a přítomné komorbidity. Léčebný plán byl podrobně diskutován s pacienty, přičemž většina konzultací probíhala za účasti nejbližších rodinných příslušníků, aby bylo dosaženo vzájemné shody na postupu léčby. Rozsah terapie byl individualizován v závislosti na schopnosti pacientů podstoupit chirurgický výkon, event. s následnou chemoterapií a radioterapií, respektující přání pacientů. Neoadjuvantní systémová léčba nebyla indikována, přestože v souboru byl triple-negativní tumor zastoupen 9× a 2× se jednalo o HER2+. Pokud byl indikován primární konzervativní výkon na prsu, bylo podmínkou pro jeho ukončení dosažení volných resekčních okrajů po definitivním histologickém vyšetření. V případě pozitivních okrajů byla provedena reexcize příslušné stěny kavity, což bylo v této sestavě provedeno 2×. Nízký počet reexcizí vycházel ze snahy zajistit volné okraje tak, abychom se vyhnuli reoperaci. Radikalita ale nesnižovala významně výsledný kosmetický efekt. Axilární uzliny byly předoperačně vyšetřovány sonograficky. U suspektních uzlin byla provedena biopsie sentinelové uzliny (sentinel lymph node biopsy – SLNB). SLNB byla indikována u sonograficky a klinicky negativních uzlin. Disekci axily (axillary lymph node dissection – ALND) jsme prováděli individuálně, při respektování studie Z 0011, nálezu na sentinelové uzlině a celkovém zdravotním stavu pacientů. Primárně ALND jsme prováděli při masivním předoperačním nálezu na uzlinách. Od výkonu v axile jsme ustoupili buď v případě časných tumorů s klinicky negativním nálezem v axile, nebo u pokročilých rozsáhlejších nálezů opět s klinicky negativním nálezem v axile, s důrazem na respektování celkového klinického stavu a přání pacientů o provedení co nejjednoduššího výkonu.

Obr. 1. Konzervativní výkon na prsu pro karcinom.
Fig. 1. Breast-conserving surgery for breast carcinoma.

VÝSLEDKY

Na Chirurgickém oddělení EUC Kliniky ve Zlíně bylo v období od 1. ledna 2017 do 31. prosince 2021 operováno celkem 98 žen a 2 muži, kteří při operaci dosahovali věku nad 80 let (80–96 let). Tento soubor představuje 12,2 % všech operovaných pacientů pro karcinom prsu. Až na výjimky se jednalo o invazivní duktální karcinom 83×, lobulární karcinom 6×, mucinózní karcinom 6×, papilární karcinom 4×, ostatní 3×. Většina nádorů patřila do časných stadií onemocnění, přičemž více než 50 % mělo velikost menší než 2 cm (T1) a z nich jedna čtvrtina byla menší než 1 cm. Velmi pokročilé tumory (T3 a T4) byly zaznamenány pouze 8× (tab. 1). Časnému stadiu onemocnění odpovídalo také nízké postižení axilárních uzlin metastatickým procesem. Negativní axilární uzliny jsme registrovali opět ve více než 58 % (tab. 1, 2). Dominovaly karcinomy s pozitivními hormonálními receptory, luminal A, B. Triple-negativní tumory byly v sestavě 9× a HER2+ 2× (tab. 3). V chirurgické léčbě byly využity prakticky všechny varianty a kombinace výkonů na prsu a v axile (tab. 4).

Významnému podílu časného karcinomu v sestavě odpovídal počet prs záchovných výkonů 63×, s převahou SLNB (obr. 1). U mastektomie byla opět využita SLNB a v indikovaných případech doplněna ALND. Prostá mastektomie, vč. sanační mastektomie, byla provedena pouze 4× u pokročilých nádorů s ohledem na celkový stav pacientů (tab. 4). V axile dominovala SLNB 65×, která byla doplněna ALND 13× (převážně I. etáže). V celém souboru byla ALND provedena 28×. Primární ALND byla provedena 15× (součást mastektomie 14× a 1× konzervativního výkonu). Z toho ALND I. a II. etáže, tzn. bez předchozí SLNB 13× a pouze disekce axilárních uzlin I. etáže byla 2×. Masivní nález metastatických uzlin byl zaznamenán 7×. Negativní axilární uzliny jsme ve výsledku zaznamenali 58×, z toho u axilární disekce 4×. U 23 pacientů jsme od výkonu v axile ustoupili, a to buď u časných tumorů s klinicky negativním nálezem v axile, nebo u pokročilých rozsáhlejších nálezů opět s klinicky negativním nálezem v axile, s tím, že jsme respektovali celkový klinický stav a přání pacienta provést co nejjednodušší výkon (tab. 4).

Tab. 3. Molekulární klasifikace.
Tab. 3. Molecular classification.

Adjuvantní radioterapie je nezastupitelnou součástí komplexní terapie karcinomu prsu, zvláště pokud je zachován prs (tab. 5). V našem souboru byla radioterapie indikována 49× (48 %), z toho 23× u konzervativních výkonů na prsu. Pouhé odstranění nádoru na prsu bez výkonu v axile bylo 9×. Ve zbylých případech se jednalo o časné nádory provázené komorbiditami. Chemoterapie byla nasazena u triple-negativních pacientů pouze 1×, celkově 9× (9 %). Naopak hormonální terapie byla nasazena 82×, což odpovídá molekulárnímu typu nádoru (tab. 5). Relaps jsme zaznamenali 9× (plíce, mozek), lokální recidivu po konzervativním výkonu 2×. Jedna pacientka krátce po výskytu recidivy zemřela a druhá odmítla chirurgickou léčbu a žije. Regionální recidivy se objevily 2×: 1× po prosté mastektomii bez výkonu v axile a 1× po mastektomii, kdy sentinelové uzliny byly negativní. U obou žen se patologické uzliny objevily i v nadklíčku. Byla nasazena onkologická léčba a obě ženy žijí.

Celkem zemřelo 37 pacientů, z toho na karcinom prsu 10. Nejčastější jinou než karcinomovou příčinou úmrtí byly kardiovaskulární choroby. Jeden muž zemřel na karcinom močového měchýře a jedna žena na karcinom sigmatu.

DISKUZE

Průměrný věk a délka života populace se postupně zvyšuje. V současnosti se mnoho žen dožívá 80 let a více v dobré kondici a plném zdraví. V USA je incidence karcinomu prsu u žen ve věku 80 let a více téměř 400 případů na 100 000 žen. Předpokládaná délka života pro tuto věkovou skupinu v USA se uvádí v rozmezí 8–9 let [2]. Takže biologický věk by neměl být jediným měřítkem při sestavování terapeutického plánu pro léčbu karcinomu prsu. I když je mnoho 80letých žen schopných absolvovat terapii ve stejném schématu jako mladší pacientky, často se u starších žen nevolí výkon v axile a není indikována adjuvantní terapie vč. radioterapie. Osmdesátileté jsou častěji neplnohodnotně léčeny z obavy, že terapie má závažné toxické průvodní účinky [5]. Samozřejmě vyšší věk je provázen zvýšeným počtem komorbidit a tomu je třeba léčbu přizpůsobit. Sám biologický věk by však neměl být limitem provedení chirurgického výkonu.

Osmdesátileté pacientky jsou nedostatečně zastoupeny ve studiích, takže v současnosti jsou data o léčbě velmi omezená, a to zvláště ve skupině karcinomů s vyšším rizikem. Náš soubor 98 žen a 2 mužů ve věku 80 let a více tvoří 12,2 % všech operovaných pro karcinom, což je významná skupina pacientů, u kterých nejsou obecně přijata doporučení k terapii a u nichž je třeba postupovat přísně individuálně s ohledem na věk, zdravotní stav a přání [1,2,4,6]. Pokud pacient chirurgický výkon neodmítne nebo má velmi limitovanou předpokládanou délku života, jsou mastektomie nebo konzervativní výkon standardem pro ženy s karcinomem prsu v každém věku. Chirurgická léčba časného karcinomu prodlužuje délku života u 80letých [7,8].

U pokročilých nálezů se výhoda chirurgického výkonu stírá a délka života vázaná na karcinom se výrazně neliší od neoperovaných žen. Všechny typy výkonů však mají nízkou pooperační mortalitu a mnohé ženy jsou kandidátky na prs záchovné výkony a SLNB v axile. Mortalita je uváděna 0–2 % [9]. V našem souboru převažuje prs záchovný výkon 63×, což odpovídá také významnému podílu časných karcinomů v souboru (T1 56×). Skupina také zahrnuje 14 pacientek, u kterých komorbidity a rozsah nádoru umožnily pouhou exstirpaci tumoru bez výkonu v axile. Nejstarší pacientka měla v době operace 96 roků a byl jí odstraněn v analgosedaci s lokální anestezií exulcerovaný nádor. Vlastní výkon i hojení proběhlo bez komplikací, což zajistilo důstojné dožití, bez nutností pravidelného lokálního ošetřování. Neregistrovali jsme pooperační úmrtí a komplikace byly omezené, provázející hojení rány (hematom, infekce). Náš soubor také potvrzuje relativní bezpečnost chirurgie prsu [9]. Přes vysoký podíl prs záchovných výkonů v souboru se širokou škálou velikosti nádorů a různou zajišťující adjuvantní terapií se objevily pouze dvě lokální recidivy. Z toho jedna by byla snadno řešitelná, pokud by ji pacientka neodmítla.

Tab. 4. Chirurgické výkony.
Tab. 4. Surgery.

SLNB – biopsie sentinelové uzliny, ALND – disekce axily

Výsledek studie jistě ovlivní naše budoucí rozhodování o radikalitě výkonů na prsu. Klasickou součástí léčby invazivního karcinomu prsu je určení stadia vyšetřením uzlin v axile. Původní disekce axily byla postupně nahrazena SLNB, protože výkony v axile minimálně ovlivňují přežití, avšak zvláště ALND může být zdrojem komplikací se snížením kvality života operovaných pacientů. Proto je disekce nahrazována SLNB. Přichází však čas, kdy je třeba přehodnotit u klinicky negativních uzlin rutinní provádění výkonu v axile.

Society of Surgical Oncology (SSO) vydala doporučení, kde u žen nad 70 let s hormonálně pozitivními receptory nabádá k neprovádění rutinního výkonu v axile. U starších žen, navzdory jejich dobrému celkovému zdravotnímu stavu, výkon není indikován, a pacientky jsou tak ochuzeny o určení stadia, a tím o přesnější stanovení terapie. Mamtani et al. uvádí méně než 50 % výkonů v axile [5,10,11]. Neexistují studie provedené u 80letých a starších žen, které by potvrzovaly, že stejně jako u 70letých žen absence výkonů v axile ovlivňuje úmrtí na karcinom. U klinicky pozitivních uzlin však má být provedena disekce axily, aby byla zajištěna regionální kontrola onemocnění [7,12]. V našem souboru byla SLNB použita samostatně 51× a 13× navazovala ALND. Velký počet negativních sentinelových uzlin otevírá otázku, zda není vhodné rozšířit spektrum nálezů, kdy není nutné provádět výkon v axile vůbec [5]. Náš soubor dokumentuje, že regionální recidivy se objevily pouze 2×, přestože výkon v axile jsme neprováděli sice u klinicky negativních axil, ale s pokročilými nádory. Nabízí se jistě omezení u časných karcinomů, kdy axila je klinicky a sonograficky negativní. SLNB je výkon jistě šetrný, avšak ne bez komplikací, zvláště u pacientů vyššího věku. Adjuvantní radioterapie je standardem po konzervativním výkonu na prsu. Přesto u 80letých ve vysokém procentu není aplikována (65 %) [2,5]. Hlavním přínosem adjuvantní radioterapie je snížení rizika vzniku lokoregionálních recidiv po prs záchovném výkonu, ale opět nebyla nalezena žádná specificky zaměřená studie, jaký účinek má u 80letých. Hughes et al. (2004) ve své studii uvádí, že je poměrně bezpečné vynechání radioterapie, s minimálním dopadem, u 70letých pacientů, kde byl proveden chirurgický výkon a podávána pouze hormonální terapie [13,14]. Absence radioterapie nemá vliv na vznik vzdálených metastáz a celkové přežití [15].

Neexistuje také žádná studie, která by srovnávala přínos radioterapie ve srovnání s rizikem, pokud je aplikována u 80letých. Pacientky v dobré kondici budou radioterapii jistě dobře tolerovat, a profitovat tak z jejích příznivých léčebných účinků [4,16,17]. Podobně jak je uváděno v literatuře, radioterapie nebyla indikována u našich pacientek v 48 %. Důvody vyplývaly z velikosti nádoru, věku a celkového zdravotního stavu. Zásadně se však toto rozhodnutí neprojevilo na vzniku lokálních recidiv.

Přes 85 % karcinomů prsu u 80letých žen je ER-pozitivní, což přináší výhodu v prognóze i v případech, kdy není možná chirurgická léčba ani chemoterapie. Hormonální terapie je u 80letých pacientek obvykle velmi dobře tolerována. Opět však chybí podložený důkaz o reálném přínosu hormonální terapie u této věkové skupiny. V hormonální terapii je nejčastěji indikován Tamoxifen nebo inhibitory aromatázy. Ovlivnění délky života při hormonální terapii je jistě limitované u časných karcinomů po chirurgické léčbě nebo u pokročilých nádorů s omezenou dobou předpokládaného života [18,19]. Na rozdíl od chemoterapie je hormonální terapie u starších pacientek pravidelnou součástí terapie, což odpovídá typu karcinomu. Hormonální terapií nebylo léčeno pouze 20 (20 %) pacientů našeho souboru, z nichž 9 bylo hormonálně negativních.

Přestože opět chybí relevantní data o působení chemoterapie na 80leté ženy, neměla by chemoterapie být automaticky vyřazena z léčby v důsledku vyššího věku. Je třeba  respektovat celkový zdravotní stav pacienta a být si vědomi zvýšeného rizika toxické reakce na organizmus vyššího věku, zvláště je nutné respektovat kardiální toxicitu. V retrospektivní studii 2 276 pacientek starších 75 let se absence chemoterapie neprojevila v délce přežití [20]. Převážná část 80letých pacientek (78 %), na rozdíl od mladších žen neumírá na karcinom, což potvrzuje i naše studie. Naopak stejně jako u mladších žen s pokročilými ER-negativními tumory polovina pacientek umírá na karcinom [3]. Triple-negativní karcinom byl diagnostikován 9× a HER2+ 2×. Z toho 3 zemřely na karcinom prsu. Jedná se o málo pacientek s krátkou dobou sledování, ale i tak se potvrdila jejich nepříznivá prognóza ve vyšším věku. Chemoterapie byla nasazena u těchto pacientek pouze jednou, celkově 9× (9 %). Malý podíl chemoterapie v léčbě 80letých, vč. triple-negativních pacientek, koresponduje s literárními údaji. Zemřelo 37 pacientek ze souboru, ale na karcinom prsu pouze 10 (10 %). Nejčastější příčinou úmrtí nebyl karcinom prsu, ale kardiovaskulární onemocnění. Při sestavování terapeutického plánu bychom měli vycházet z těchto závěrů, které korespondují s literaturou, a respektovat individualitu každého pacienta.