Vyšetření pozitronovou emisní tomografií u nemocných s Hodgkinovým lymfomem

Súhrn

Pozitronová emisní tomografie s použitím fluorin-18-fluorodeoxyglukózy (18F FDG-PET) je v současné době považovaná za standardní vyšetření u Hodgkinova lymfomu (HL) v úvodu při určení stadia a po ukončené chemoterapii. Kompletní remise potvrzená negativním výsledkem PET vyšetření po ukončené léčbě má vysokou negativní prediktivní hodnotu. V současné době se upřesňují kritéria hodnocení pozitivního a negativního PET vyšetření v průběhu léčby (interim PET). V klinických studiích se testuje možnost úpravy intenzity léčby na základě časného interim PET (po 2 cyklech chemoterapie). V dlouhodobém sledování je PET indikován pouze do 24 měsíců po ukončené léčbě u rizikových skupin pacientů. Jsou to pacienti s pozitivním interim PET a/nebo s masivním mediastinálním tumorem po léčbě. U pacientů s progresí/relapsem HL je nepříznivým prognostickým faktorem po záchranné léčbě pozitivní PET před autologní transplantací.

Klíčová slova:
Hodgkinův lymfom, PET, chemoterapie, radioterapie, autologní transplantace krvetvorných buněk

Úvod

Hodgkinův lymfom je díky současné moderní léčbě ve více než 80 % vyléčitelné onemocnění. Základním předpokladem pro stratifikaci léčby pacientů je určení klinického stadia a prognostických faktorů. Cílem moderní terapeutické strategie je dosáhnout maximální kontroly tumoru a zároveň minimalizovat nežádoucí účinky, především pozdní následky léčby, které významně zvyšují morbiditu a mortalitu vyléčených pacientů. V průběhu posledních let se v oblasti léčby maligních lymfomů dramaticky zvýšilo použití pozitronové emisní tomografie na bázi fluorin-18-fluorodeoxyglukózy (18F FDG-PET). Od roku 2007, kdy byla upravena kritéria odpovědi maligních lymfomů (1), se četné studie podrobněji zabývaly významem PET u HL před zahájením léčby, v jejím průběhu a po ukončení léčby. Možnost změny intenzity léčby na základě odpovědi tumoru po 2 cyklech chemoterapie je ústředním tématem multicentrických prospektivních studií. Cílem některých studií bylo hodnocení PET v dlouhodobém sledování pacientů po první linii terapie a po záchranné léčbě progrese/relapsu před autologní transplantací kmenových buněk (ASCT). Cílem tohoto sdělení je shrnout nové poznatky ze studií publikovaných v letech 2007–2010, které doplňují kritéria hodnocení odpovědi u lymfomů z roku 2007.

PET v úvodu při určení klinického stadia Hodgkinova lymfomu

Podle upravených kritérií z roku 2007 je PET (samotný a/nebo již většinou v kombinaci s počítačovou tomografií PET/CT) standardním diagnostickým vyšetřením před zahájením léčby u HL (1, 2). Senzitivita a specificita PET/CT je vyšší ve srovnání se samotným CT: 94 % vs. 88 % a 100 % vs. 90 %. PET při diagnóze vede u 14 % pacientů ke zvýšení a v 1 % ke snížení klinického stadia (3). Na základě změny klinického stadia je léčebná strategie změněna pouze u poloviny z těchto pacientů. PET/CT umožnilo u 2,8 % před, v průběhu a po léčbě zachytit duplicitní nádory (4). Byly zjištěny např. karcinomy střeva, plic, pankreatu (4).

Vyhodnocení časné PET odpovědi (interim PET) u Hodgkinova lymfomu

a) interim PET jako prognostický marker

Nádorové buňky u HL, tzv. Hodgkin-Reed-Sternbergovy (H/RS) buňky tvoří v bioptických vzorcích méně než 1 % všech buněk lymfatické uzliny. Tyto buňky tvoří chemokiny, které vedou ke shlukování nenádorových mononukleárních buněk kolem H/RS buněk. Nenádorové buňky tvoří anti-apoptotické proteiny, které umožňují delší přežití H/RS buněk. Ke známým chemokinům, které jsou tvořeny HRS buňkami, patří TARC (thymus and activation related chemokine). Je přítomen v lymfatických uzlinách a v séru u HL. Chemoterapie ovlivňuje tvorbu chemokinů. Předběžné výsledky studií naznačují korelaci sérových hladin TARC s léčebnou odpovědí u HL (5, 6). V mikroprostředí lymfatické tkáně/uzliny je tvorba chemokinů a metabolická aktivita nenádorových buněk zastavena již po dvou cyklech chemoterapie, i když je podle CT vyšetření nadále patrný tumor (5, 6). Hutchings a Gallamini prokázali, že časný interim PET po dvou cyklech chemoterapie ABVD (adriamycin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin) je výborným markerem chemosenzitivity lymfomu. Je schopen předpovědět u více než 90 % pacientů výsledek léčby (7, 8). Na základě analýzy doby přežití bez progrese/relapsu u 77 pacientů byl časný interim PET po dvou cyklech ABVD významnějším prognostickým faktorem než dosud definované rizikové faktory. Pozitivní interim PET předpovídá progresi HL u pacientů s pokročilým onemocněním a/nebo s mimouzlinovým postižením (7). Časný interim PET je lepším prognostickým markerem než mezinárodní prognostické skóre (IPS) u pokročilých stadií HL (8, 9). Hodnoty senzitivity časného interim PET vyšetření se pohybují v rozsahu 43–100 % a specificity 67–100 %. Negativní prediktivní hodnota interim PET po 2 cyklech ABVD u pokročilého stadia HL je 92–95 % a pozitivní prediktivní hodnota 86–93 % (8). Interim PET u pokročilých stadií HL léčených chemoterapií eskalovaným/bazálním BEACOPP (bleomycin, etoposid, adriamycin, cyklofosfamid, vincristin, prokarbazin, prednizon) má senzitivitu 60 % a specificitu 79 %. Uchovává si vysokou negativní prediktivní hodnotu 87–97 % (10, 11, 12, 13, 14). Po chemoterapii BEACOPP je pozitivní prediktivní hodnota variabilní a výrazně nižší: 14–50 % (11, 12, 13, 14). V současné době není jasné, zda je možné použít kritéria hodnocení odpovědi po léčbě rovněž jako hodnotící kritéria u interim PET. První mezinárodní workshop v Deauville v roce 2009 se snažil vyřešit hodnocení nejasných nálezů a reziduální aktivity18F- fluorodeoxyglukózy u interim PET. Workshop v Deauville doporučil provedení PET/CT v úvodu před zahájením léčby u pacientů s HL a s difuzním velkobuněčným B-buněčným lymfomem (DLBCL). Pro hodnocení interim PET v průběhu chemoterapie zdůraznil výhody hodnocení pomocí vizuální 5stupňové škály, která by měla nahradit binární hodnocení (pozitivní/negativní interim PET), (obr. 1 (15)). V 5stupňové škále zbývá dořešit kategorie 2–4 korekcí pomocí „standardized uptake value“ (SUV) max. Dalším doporučením je použití mediastinálního a jaterního krevního poolu v referenční škále (15). Dann a spol. navrhl novou dynamickou interpretaci skóre pro interim PET na základě srovnání PET před léčbou a kvantitativního posouzení snížení intenzity a počtu reziduálních míst postižení u interim PET (12). Podle této interpretace dochází ke  snížení interim PET pozitivních nálezů (12). Zde je nutno podotknout, že v platnosti zůstávají upravená kritéria hodnocení odpovědi lymfomů z roku 2007: interim PET není standardně doporučené vyšetření, provádí se jen v rámci studií.

b) změna léčby na základě interim PET

Časná odpověď na léčbu prokázaná pomocí interim PET vyšetření by měla identifikovat pacienty, u kterých budou dostatečné méně intenzivní a tím i méně toxické režimy. Nedostatečná odpověď je indikací pro agresivní léčbu, která zvýší pravděpodobnost dosažení a udržení remise. Příčinou úmrtnosti pacientů v časných stadiích HL jsou v průběhu dlouhodobého sledování spíše pozdní následky léčby než samotný lymfom a s velkou pravděpodobností je část těchto pacientů „nadléčena“. U těchto pacientů interim PET určí pacienty, u kterých i méně intenzivní léčba je dostatečná k účinné kontrole tumoru V současné době studie U.K. National Cancer Research Institute (NCRI) RAPID (16) a studie German Hodgkinęs Study Group (GHSG) HD16 testují možnost snížení toxicity léčby vynecháním radioterapie v experimentálním ramenu u PET negativních pacientů. Studie European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) H10 v experimentálním ramenu stupňuje léčbu na eskalovaný BEACOPP s následnou radioterapií u PET pozitivních pacientů po 2 cyklech ABVD (17). V pokročilých stadiích HL se v České republice standardně používá eskalovaný BEACOPP, který vede k vyléčení u 85–90 % pacientů, ale způsobuje závažnou akutní a pozdní toxicitu včetně sekundárních nádorů. Dann a spol. hodnotil v prospektivní studii 108 pacientů s HL, u kterých byl PET proveden po 2 cyklech BEACOPP: pacienti s IPS ≥ 3 byli léčeni 2 cykly eskalovaného BEACOPP a ostatní pacienti 2 cykly bazálního BEACOPP. PET negativní pacienti byli dále léčeni 4 cykly bazálního BEACOPP a PET pozitivní pacienti 4 cykly eskalovaného BEACOPP (18). Výsledky 5letého přežití bez relapsu/progrese a 5letého celkového přežití byly srovnatelné v obou skupinách a takto stratifikovaná léčba snížila kumulativní dávku chemoterapie u PET negativních pacientů. V současnosti probíhá několik studií u pokročilých stadií HL s eskalací léčby v experimentálním ramenu: v případě pozitivního interim PET po 2 cyklech ABVD je léčba změněna na eskalovaný BEACOPP nebo na záchrannou léčbu s autologní transplantací kmenových buněk. GHSG studie HD18 v experimentálním ramenu po 2 cyklech eskalovaného BEACOPP u PET pozitivních pacientů přidává celkem 6 dávek rituximab k dalším cyklům eskalovaného BEACOPP. U pacientů PET negativních v experimentálním ramenu redukuje léčbu na 4 cykly eskalovaného BEACOPP. Výsledky výše uvedených studií nejsou zatím k dispozici, proto je změna léčby ve všech stadiích HL na základě interim PET indikována pouze v rámci klinických studií.

PET po ukončené chemoterapii

Podle upravených kritérií odpovědi u maligních lymfomů z roku 2007 má PET po ukončené chemoterapii vysokou negativní prediktivní hodnotu (bez ohledu na existenci reziduální masy na CT) ve vztahu k přežití bez progrese/relapsu a k celkovému přežití (1, 19). 18F-FDG PET má schopnost odlišit viabilní lymfomové buňky od fibrózy v reziduální mase po léčbě. Studie GHSG HD15 u pokročilých HL potvrdila vysokou negativní prediktivní hodnotu PET po ukončené chemoterapii (94 %) u pacientů, kteří měli na CT reziduální masu ≥ 2,5 cm a nebyli dále léčeni radioterapií (20). Na základě dlouhodobých výsledků této studie, jejíž aktualizovaná data přednesl profesor Engert v rámci 8. mezinárodního sympozia o Hodgkinově lymfomu v Kolíně nad Rýnem ve dnech 23.–26. října 2010 je možné vynechat radioterapii u PET negativních HL pacientů v pokročilém stadiu po ukončené chemoterapii, kteří byli léčeni eskalovaným BEACOPP bez ohledu na reziduální masu dle CT. Radioterapii lze individuálně zvážit u velké reziduální masy zjištěné na CT, i v případě, je-li PET negativní.

Důležité je dodržovat načasování PET po léčbě: minimálně 3 týdny (preferenčně 6–8 týdnů) po ukončení chemoterapie, 8–12 týdnů po radioterapii, 2 měsíce po chirurgickém zákroku (2).

Význam PET v dlouhodobém sledování po léčbě

Upravená kritéria hodnocení odpovědi u lymfomů z roku 2007 nedoporučovala rutinně indikovat PET vyšetření během dlouhodobého sledování po léčbě HL pro nedostatek studií, které by podpořily význam PET vyšetření v této indikaci (1). Studie Jerusalema a spol. prokázala pomocí PET časný relaps u 4 z 36 pacientů, ale současně byl zjištěn vysoký výskyt falešně pozitivních PET výsledků u 6 z 36 pacientů (21). Studie z 1. interní kliniky VFN v Praze pro vysoký počet falešně pozitivních výsledků rovněž nedoporučovala provádět PET vyšetření rutinně u všech pacientů, pouze ve vybraných rizikových skupinách (22). Zinzani prospektivně vyhodnotil PET vyšetření u 160 pacientů s HL a 261 pacientů s nehodgkinskými lymfomy (23). PET byl proveden 6, 12, 18 a 24 měsíců po léčbě. Relaps byl prokázán u 118 pacientů s nejvyšším záchytem v 6 a 12 měsících od ukončení léčby. Petrausch na základě retrospektivní studie se 134 pacienty doporučuje rutinní FDG-PET/CT vyšetření u asymptomatických pacientů s HL s morfologickým reziduem prvních 24 měsíců od léčby a u pacientů s pokročilým stadiem další FDG-PET/CT vyšetření i po 24 měsících (24). Na základě doporučení Hutchingse, které bylo předneseno v rámci 8. mezinárodního sympozia o Hodgkinově lymfomu v Kolíně nad Rýnem ve dnech 23.–26. října 2010 jsou k FDG-PET/CT vyšetření indikované rizikové skupiny pacientů do 24 měsíců od ukončení léčby (intervaly 6, 12, 18, 24 měsíců). Jsou to jednak pacienti s pozitivním interim PET po 2. cyklu chemoterapie a dále pacienti s perzistující masivní mediastinální masou po léčbě prokázanou na CT. Rutinní PET vyšetření s odstupem více než 24 měsíců od ukončení léčby nemá význam provádět.

PET před ASCT

První linie léčby vede k vyléčení většiny pacientů s HL. Přesto asi 20 % pacientů je refrakterní na terapii a/nebo v dalším průběhu progreduje/relabuje. U těcho pacientů je standardem záchranná chemoterapie s následnou ASCT. Po druhé linii léčby s ASCT relabuje zhruba polovina pacientů (25, 26). U těchto pacientů je nutné určit rizikové faktory dalšího relapsu/progrese po ASCT: vysoce rizikoví pacienti by byli vhodní kandidáti na další léčbu např. inhibitory mTOR nebo histon deacetylázy, která by zabránila následné progresi/relapsu HL (27, 28). Známé prognostické modely založené na klinických a laboratorních testech mají svá omezení (29, 30, 31). Cílem dalších výzkumů bylo najít další, spolehlivější marker, kterého by bylo možno využít v klinické praxi. Upravená kritéria odpovědi lymfomů z roku 2007 doporučují provedení PET vyšetření po záchranné léčbě před ASCT (1). V metaanalýze retrospektivních studií s 18F FDG-PET po záchranné léčbě před autologní transplantací u 630 pacientů s lymfomem (z toho u 187 pacientů s relabovaným/refrakterním HL) byl pozitivní PET vyhodnocen jako rizikový faktor nepříznivé prognózy u pacientů po ASCT (32). Senzitivita 18F FDG-PET vyšetření byla 0,69 (95% confidence interval [CI] 0,56–0,81) a specificita 0,81 (95% CI 0,73–0,87). V retrospektivní analýze 76 relabovaných pacientů s HL v České republice, u kterých byl proveden předtransplantační PET v letech 2000–2009, byl v univariační analýze prokázán negativní PET jako prognosticky signifikantní faktor pro lepší 2leté přežití bez relapsu/progrese (P = 0,01) a pro lepší 2leté celkové přežití (P = 0,009) oproti PET pozitivním pacientům. Ostatní faktory: primárně refrakterní HL, GHSG klinické rizikové skóre, podaná radioterapie před nebo po ASCT, dosažení kompletní remise před ASCT na základě CT, byly v univariační analýze nesignifikantní pro přežití bez relapsu/progrese a pro celkové přežití. V multivariační analýze byl PET signifikantní pro lepší přežití bez relapsu/progrese pouze v kombinaci s ostatními faktory, P = 0,017 (33). Význam PET po autologní transplantaci není zhodnocen a ani obecně doporučen.

Závěry

1. PET před léčbou je standardně doporučen u všech pacientů s HL.
2. Interim PET není standardně doporučen mimo studie. V rámci studií je při jeho hodnocení vhodné používat 5stupňovou vizuální škálu.
3. Změna léčby (eskalace/deeskalace) na základě interim PET je indikovaná u všech stadií HL pouze v rámci klinických studií.
4. PET po léčbě je nutnou součástí hodnocení odpovědi po chemoterapii u všech pacientů s HL:
   
   • a) v časných a intermediárních stadiích HL je radioterapie nadále standardem po chemoterapii bez ohledu na výsledek PET po chemoterapii,
   • b) u pokročilých stadií HL léčených chemoterapií BEACOPP (eskalovaný/ bazální): podle výsledků studie HD15 je radioterapie indikována u reziduální nádorové masy podle CT, které jsou nadále PET pozitivní.
5. PET v sledování po léčbě je indikován jen do 24 měsíců (intervaly 6, 12, 18, 24 měsíců) u rizikových skupin, ke kterým patří pacienti:
   
   • s pozitivním interim PET po 2. cyklu chemoterapie,
   • s přetrváváním masivní mediastinální masy tumoru na CT po léčbě.
6. PET v relapsu HL je indikován po záchranné léčbě před ASCT. Význam PET po autologní transplantaci není zhodnocen a ani obecně doporučen.

MUDr. Heidi Móciková,Ph.D.
Oddělení klinické hematologie
Fakultní nemocnice Královské Vinohrady
Šrobárova 50
100 34 Praha 10
e mail: heidi.mocikova@seznam.cz 

Doručeno do redakce: 1. 12. 2010
Přijato po recenzi: 10. 1. 2011