Residual disease detected by multidimensional flow cytometry signifies high relapse risk in patients with de novo acute myeloid leukemia: a report from Children’s Oncology Group

Akutní myeloidní leukemie (AML) je heterogenní skupina leukemií s genomickou komplexitou, která přispívá k variabilní odpovědi na léčbu. I když část pacientů může být zařazena do specifické rizikové třídy podle molekulární charakteristiky, u většiny pacientů molekulární markery spojené s rizikem chybí. Časná odpověď na indukční chemoterapii je silným predikčním faktorem pro výsledek léčby. Morfologické stanovení odpovědi má však nízkou senzitivitu a malou specificitu pro přesné určení stavu choroby. Multidimensionální průtoková cytometrie (MDF) užívá aberantní expresi povrchových antigenů na maligních buňkách k identifikaci reziduálních buněk, které nejsou odhalitelné standardními morfologickými metodami. Řada předchozích studií hodnotila stav minimální reziduální choroby (MRD) po remisi s cílem identifikovat pacienty s různým výsledkem indukční chemoterapie a přispět k postindukční léčebné stratifikaci.

Cílem této studie bylo (1) použít standardizovaný panel protilátek pro MDF vyhodnocení diagnostických a postremisových vzorků kostní dřeně u velkého souboru pediatrických pacientů; a (2) zjistit, že detekce reziduální nemoci pomocí MDF vysoce koreluje s výsledkem choroby zvláště u pacientů bez jiných známých rizikových faktorů.

Soubor, metody a výsledky. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku pod 21 roků s nově diagnostikovanou de novo AML, sledovaní v rámci americké dětské onkologické skupiny COG (Children’s Oncology Group) podle protokolu AAML03P. Podrobně je popsána použitá analýza metodou průtokové cytometrie, vyhodnocení reziduální nemoci, screening genomických DNK mutací. Výsledky. Studie zahrnovala celkem 340 dětí a mladých dospělých s de novo AML. Z nich bylo 311 zařazeno do doprovodné biologické studie k vyhodnocení úlohy postindukční reziduální nemoci. Z těchto 311 pacientů byla u 219 provedena korelace reziduální nemoci s morfologickým stavem remise na konci 1 indukce: Reziduální choroba byla zjištěna u u 67 (31 %), bez reziduální choroby bylo l52 (69 % pacientů. Tabulka uvádí korelaci podílu kompletní remise, částečné remise, refrakterního průběhu a perzistujícího CNS postižení, nehodnotitelný byl 1 pacient. Podrobně je také rozvedena charakteristika pacientů v kompletní remisi s reziduální nemocí a bez ní na konci 1. indukce. Identifikovala takto reziduální nemoc u některých pacientů v morfologické kompletní remisi a také odlišila pacienty s morfologickou chorobou (zvláště v parciální remisi), kteří neměli imunofenotypický průkaz nemoci. Prevalence reziduální choroby na konci 1. indukce byla u pacientů s příznivou, intermediární a vysoce rizikovou cytogenetikou 11 %, 29 % a 50 % (P = 0,007). Prevalence reziduální nemoci na konci 1. indukce byla 25 % u pacientů s mutací FLT3-ITD, 44 % u pacientů s mutacemi CEBPA a 0 % u pacientů s mutacemi NPM1.

Ze 188 pacientů v morfologicky kompletní remisi na konci 1. indukce mělo 46 (24 %) reziduální chorobu zjistitelnou pomocí MDF. Riziko 3letého relapsu bylo u pacientů s reziduální nemocí 60 %, u pacientů bez reziduální nemoci 29 % ( P < 0,001). Korespondující přežití bez relapsu (RFS) bylo 30 %, resp. 65 % ( P < 0,001). Přítomnost reziduální nemoci na konci 2. indukce a na konci terapie byla podobně prediktivní pro špatný výsledek. Reziduální nemoc byla detekována u 28 % pacientů se standardním rizikem v kompletní remisi a byla významně spojena se špatným přežitím bez relapsu (P = 0,008). V multivariantní analýze rizikových faktorů včetně cytogenetických a molekulárních byla reziduální nemoc nezávislým predikčním faktorem relapsu (P < 0,001). Autoři v diskusi poznamenávají, že schopnost definovat absolutní riziko relapsu pomocí MDF zústává limitována, poněvadž téměř čtvrtina pacientů bez měřitelné reziduální nemoci má eventuální relaps a další skupina pacientů s dokumentovanou reziduální nemocí má dlouhodobé přežití bez relapsu. Tato heterogenita výsledků spočívá pravděpodobně v kombinaci příčiny technologické (senzitivita vyšetření) a biologické (klonální heterogenita).

Závěr. Analýza detekce reziduální nemoci na velkém souboru dětí s de novo akutní myeloidní leukemií pomocí multidimensionální průtokové cytometrie prokázala vysokou schopnost identifikovat pacienty s rizikem relapsu a nepříznivého celkového výsledku léčby. Může být proto zařazena do klinických studií pro stanovení terapie dle rizikové stratifikace.

Prof. MUDr. Otto Hrodek, DrSc.