Tacrolimus/sirolimus vs tacrolimus/methotrexate as GVHD prophylaxis after matched, related donor allogeneic HCT

Corey Cutler, Brent Logan, Ryotaro Nakamura, et al.

Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA; Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI; City of Hope Medical Center, Duarte, CA; et al.

Práce vychází z klinických zkušeností, že akutní choroba štěpu proti hostiteli (GVHD) zůstává závažným problémem přes pokroky dosažené v posledních letech. K akutní GVHD stupně 2–4 dochází přibližně u 35 % příjemců alogenních transplantací od shodných příbuzenských dárců při myelodysplastických chorobách a akutní leukemii. Standardní režim profylaxe akutní GVHD byl zaveden již v polovině osmdesátých let. Spočívá v podávání inhibitoru kalcineurinu v kombinaci s krátkou kúrou metotrexátu. V dalších letech byly prováděny randomizované studie zaměřené na úpravu strategie a na substituci nebo přidání dalších farmakologických látek v zájmu zlepšení výsledků GVHD. V této práci se autoři zaměřili na vyhodnocení dvou kombinací: takrolimus/sirolimus (Tac/Sir) versus takrolimus/metotrexát /(Tac/MTX). Chtěli vyhodnotit, zda kombinace Tac/Sir bude v prevenci akutní GVHD a časné mortality po alogenní transplantaci účinnější než kombinace Tac/MTX. Metotrexát byl nahrazen vzhledem k jeho spojení s opožděným engraftmentem neutrofilů a krevních destiček, s těžkou orofaryngeální mukositidou a difuznímu alveolárnímu krvácení po transplantaci. Jde o otevřenou multicentrickou randomizovanou studii fáze 3 při použití analýzy podle původního léčebného záměru („intention-to-treat analysis“). Primárním koncovým časovým cílem bylo srovnání 114 dní trvajícího přežití bez akutní GVHD stupně 2–4. Sekundární cíle zahrnovaly dobu do engraftmentu leukocytů a trombocytů a prvního propuštění z hospitalizace, incidenci akutní GVHD stupně 3–4, dále incidenci a závažnost orofaryngeální mukositidy, incidenci endoteliálních toxitid, infekce, maligní relaps, přežití bez relapsu a celkové přežití. Bylo zařazeno 304 randomizovaných pacientů ve věku pod 60 roků, pouze 8 z nich bylo pod 20 roků. Pacienti pocházeli z 23 center v USA a z jednoho centra ve Francii. Výsledky: (1) Nebyl pozorován rozdíl v probabilitě 114 dní trvajícího přežití bez akutní GVHD stupně 2–4 při profylaxi pomocí Tac/Sir ve srovnání s Tac/MTX. (2) Tac/Sir byl však spojen s rychlejším engraftmentem a méně těžkou orofaryngeální mukositidou, jinak toxicita byla podobná. Chronická GVHD, přežití bez relapsu a dvouleté celkové přežití byly bez rozdílu.(3) Autoři soudí, že kombinace Tac/Sir je přijatelnou alternativou proti Tac/MTX, zvláště u pacientů s vyšším rizikem, které v závěru blíže specifikují.

Prof. MUDr. Otto Hrodek, DrSc.