Mykotické komplikácie po autológnej transplantácii krvotvorných buniek u pacientov s mnohopočetným myelómom

Souhrn

Článok prináša skúsenosti s výskytom invazívnych mykotických infekcií u pacientov s mnohopočetným myelómom po autológnej transplantácii krvotvorných buniek, ktorí z hľadiska rozvoja tejto infekčnej komplikácie patria k nízkorizikovej skupine (LR). Hodnotí vplyv predchádzajúcej liečby základného ochorenia, komorbidity a rizikových faktorov na výskyt a etiológiu invazívnych fungálnych infekcií (IFI), ich klinickú manifestáciu a liečbu. V analyzovanom súbore 39 pacientov došlo k rozvoju invazívnej mykotickej infekcie u 4 pacientov. V dvoch prípadoch išlo o možnú invazívnu mykotickú infekciu pľúc, u ďalšieho pacienta bola diagnostikovaná pravdepodobná invazívna aspergilóza pľúc a ďalší prípad nasvedčoval pre pravdepodobnú pľúcnu trichosporonovú infekciu. Z rizík spojených s rozvojom týchto infekčných komplikácií sú významné predovšetkým podávanie kortikoterapie, rozvoj neutropénie, mukozitídy a renálna insuficiencia.

Kľúčové slová:
mnohopočetný myelóm, invazívne mykotické infekcie, rizikové faktory, autológna transplantácia krvotvorných buniek

ÚVOD

Mikroskopické huby spolu s ostatnými mikroorganizmami sú súčasťou nášho životného prostredia a boli dlhú dobu považované za patogény, ktoré u človeka nespôsobujú závažné ochorenia. V súčasnosti predstavujú vážny medicínsky problém predovšetkým u imunokompromitovaných pacientov [1]. V skupine onkohematologických chorých je viac ako polovica invazívnych fungálnych infekcií (IFI) vyvolaná vláknitými hubami, s dominantným postavením Aspergillus species. Invazívne kandidové infekcie sa vyskytujú menej často, približne v 35 %. Taktiež stúpa výskyt infekcií vyvolaných tzv. vzácnymi plesňami, a to hlavne zygomycétami (do tejto skupiny sú zaradené rody Absidia, Rhizopus, Mucor) a fusáriami. Mortalita spojená s invazívnou aspergilovou infekciou dosahuje približne 40 % a pri invazívnych kandidových infekciách 30 % [2, 3]. V skupine pa-cientov podstupujúcich alogénnu transplantáciu krvotvorných buniek je výskyt invazívnych mykotických ochorení približne 20 %, zatiaľ čo v období po autológnej transplantácii je približne 2 až 6 %. Invazívne fungálne infekcie sa u pacientov s mnohopočetným myelómom (MM) vyskytujú v 0,5–3 % [2, 3, 16]. Aj keď sa tieto infekčné komplikácie vyskytujú v populácii chorých s MM v menšej miere, vzhľadom na zmeny v liečebnej stratégii a predĺžené prežívanie týchto pacientov je potrebné prehodnotiť riziká aj v tejto skupine chorých.

V našej práci prezentujeme skúsenosti s výskytom invazívnych mykotických infekcií u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí podstúpili autológnu transplantáciu krvotvorných buniek, a to s prihliad-nutím na predchádzajúcu liečbu základného ochorenia a riziká, ktoré potencujú rozvoj tejto závažnej komplikácie.

MATERIÁL A METÓDY

Retrospektívne sme analyzovali údaje od pacientov s mnohopočetným myelómom, podstupujúcich autológnu transplantáciu krvotvorných buniek v období od januára 2011 do decembra 2013, ktorí boli hospitalizovaní na Klinike hematológie a onkohematológie UNLP a LF UPJŠ v Košiciach.

Informácie sme získali z dokumentácie pacientov, kde boli podrobne uvedené denné záznamy o klinickom stave a liečbe pacientov ako aj výsledky hematologických, biochemických, mikrobiologických a zobrazovacích vyšetrení. Pacienti boli hospitalizovaní na onkohematologickej jednotke intenzívnej starostlivosti v jednolôžkových izbách s využitím HEPA filtrácie vzduchu a zvýšeným hygienickým režimom. Antiinfekčná profylaxia bola pacientom aplikovaná vo fáze útlmu krvotvorby v kombinácii ciprofloxacín a flukonazol. K primárnej antimykotickej profylaxii flukonazolom sme sa priklonili na základe prítomnosti rizikových faktorov IFI, predovšetkým neutropénie, rozvíjajúceho sa ťažkého slizničného poškodenia a prítomnosti centrálneho venózneho katétra. Nakoľko ide o retrospektívnu analýzu, tento postup reflektuje dlhodobé skúsenosti pracoviska s prihliadnutím k ekonomickým možnostiam. Antiinfekčná profylaxia bola podávaná do regenerácie krvotvorby s úpravou hladiny neutrofilov.

Závažná neutropénia bola vymedzená poklesom počtu neutrofilov < 0,5 x 10⁹/l. Regenerácia počtu neutrofilov bola stanovená ako zvýšenie ich hladiny nad 0,5 x 10⁹/l počas dvoch dní po sebe. Febrilná epizóda bola definovaná ako orálna teplota viac ako 38,5 ˚C nameraná jednorázovo alebo dve za sebou nasledujúce merania viac ako 38,0 ˚C počas dvoch hodín [4]. Mukozitída dutiny ústnej bola klasifikovaná podľa WHO od najmenej závažnej – I. stupeň, po IV. stupeň s nutnosťou zavedenia parenterálnej výživy [5]. U všetkých pacientov boli v pravidelných intervaloch realizované odbery biologického materiálu, ktorý bol odosielaný do mikrobiologického laboratória. Išlo o tampóny z nosa, tonzíl, stery z jazyka, tampón z rekta a moč. Sérologické vyšetrenie mykotických antigénov bolo realizované u pacientov s febrilitami a mukozitídou, u ktorých bolo zahájené pátranie po rozvíjajúcej sa invazívnej mykotickej infekcii. Vyšetrenia boli realizované každé 2–3 dni počas tohto obdobia. Galaktomanan (GM) bol vyšetrený metódou ELISA, s využitím komerčnej sady Platelia Aspergillus EIA. Za pozitívnu bola považovaná hodnota v sére s IP > 0,5 a ako pozitívny pacient bol označený chorý s 2 po sebe nasledujúcimi pozitívnymi odbermi. Výsledky testu sme hodnotili so zreteľom na riziko falošnej pozitivity a negativity. Sérologické vyšetrenie kandidového antigénu bolo takisto vyšetrené metódou ELISA – komerčná súprava Platelia Candida Ag – pozitívna bola vzorka s hodnotou nad 125 pg/ml.

Pri objavení sa febrility boli pacientom odoberané hemokultúry z centrálního venózneho katétra (CVK) a z periférnej krvi. Hemokultúry boli vyšetrené na prítomnosť baktérií a mykotických agens. Boli vyšetrené aj vzorky z miest, ktorých kolonizácia mohla viesť k vzniku infekčnej komplikácie. Tieto procedúry boli realizované opakovane denne počas obdobia subfebrilií, febrilít a rozvoja infekcií. Denne boli hodnotené parametre krvného obrazu a monitorované laboratórne parametre, predovšetkým zápalové markery – C-reaktívny proteín (CRP) a prokalcitonín (PCT), renálne, hepatálne parametre a mineralogram.

U pacientov s febrilnou neutropéniou (FN) bola zahájená empirická antibiotická liečba v súlade s odporúčaním medzinárodných odborných spoločností [6, 7]. Po obdržaní mikrobiologických výsledkov bola liečba upravená cielene podľa citlivosti zachytených patogénov.

Pri podozrení na rozvoj invazívnej fungálnej infekcie boli s prihliadnutím na ďalšie klinické známky infekcie realizované zobrazovacie vyšetrenia. Išlo predovšetkým o RTG hrudníka a HRCT pľúc (high-resolution computed tomography). V prípade pozitívneho nálezu bola plánovaná realizácia bronchoalveolárnej laváže, avšak vzhľadom na ťažkú trombocytopéniu spojenú s rizikom krvácania nebola prevedená u žiad-neho chorého.

Jednotlivé epizódy IFI sme klasifikovali podľa odporú-čaní EORTC/MSG z roku 2008 [8]. V skupine našich pa-cientov sme hodnotili predchádzajúcu liečbu základného ochorenia ako aj dlhodobé užívanie kortikosteroidov. Sledovaná bola aj prítomnosť komorbidít, ktoré predisponujú k rozvoju IFI: renálne zlyhanie, potreba hemodialýzy, diabetes mellitus, chronická obštrukčná choroba pľúc a ďalšie faktory asociované s rozvojom IFI.

SÚBOR PACIENTOV 

Hodnotili sme údaje od 39 pacientov, ich charakteristika je uvedená v tabuľke 1.

Všetci pacienti podstúpili vysokodávkovanú chemoterapiu nasledovanú podaním krvotvorných buniek z periférnej krvi. Pacienti sa líšili klinickým štádiom ochorenia, typom a počtom cyklov predchádzajúcej chemoterapie, liečebnou odpoveďou a pridruženými komorbiditami.

U všetkých pacientov v našom súbore bol podaný prípravný myeloablatívny režim (melphalan 200 mg/m²), po ktorom došlo k útlmu kostnej drene s ťažkou neutropéniou. V skupine chorých bez IFI trvalo obdobie do regenerácie počtu neutrofilov približne 6 dní, v skupine s IFI 8 dní. Vzhľadom na rozvoj bakteriálnej infekcie bolo u 32 pacientov potrebné aplikovať empirickú antibiotickú liečbu a po obdržaní výsledkov upraviť terapiu podľa citlivosti. Charakteristika rizikových faktorov u pacientov je uvedená v tabuľke 2.

VÝSLEDKY

Možná alebo pravdepodobná invazívna fungálna infekcia sa vyskytla u 4/39 pacientov (10 % analyzovaného súboru).

U všetkých pacientov liečených pre IFI boli prítomné febrility nereagujúce na širokospektrálnu antibiotickú liečbu a klinické príznaky postihnutia respiračného systému (suchý kašeľ a sťažené dýchanie.) Z uvedených dôvodov bolo indikované HRCT vyšetrenie pľúc a doplnené vyšetrenie mykotických antigénov.

Podľa výsledkov vyšetrení, klinického stavu a klasifikácie EORTC/MSG (8) sme sa v 2 prípadoch na základe pretrvávajúcich febrilít, klinického stavu, HRCT nálezu na pľúcach, ale bez pozitivity GM priklonili k diagnóze možnej invazívnej mykotickej infekcie. V ďalšom prípade išlo o pravdepodobnú invazívnu pľúcnu infekciu Trichosporon spp. a 1 pacientka bola diagnostikovaná ako pravdepodobná invazívna aspergilóza pľúc. Charakteristika pacientov s IFI je uvedená v tabuľke 3. Vzhľadom k nízkemu počtu pacientov s IFI sme nemohli stanoviť štatistický korelát.

Všetci pacienti boli liečení vorikonazolom v dávke 6 mg/kg/12 hodín v prvý deň, pokračujúc dávkou 4 mg/kg/12 hodín. V jednom prípade u pacienta s renálnou insuficienciou v chronickom dialyzačnom programe bola pre známu nefrotoxicitu vehikula v intravenóznej forme aplikovaná perorálna forma v dávke 200 mg/12 hod. Dĺžka liečby bola minimálne 3 týždne a všetci pacienti po zhodnotení kontrolného HRCT nálezu dosiahli kompletnú remisiu ochorenia, ktorá bola stanovená podľa Segalových kritérií odpovede na liečbu [9].

Výskyt invazívnej kandidovej infekcie sme nezaznamenali. Kandidami boli kolonizovaní 6 pacienti. U 5 pacientov bola kolonizovaná dutina ústna Candida albicans, citlivá na flukonazol a jeden pacient bol kolonizovaný C. krusei, ktorá bola flukonazol rezistentná, ale citlivá na echinokandíny. Vzhľadom na priebeh ochorenia a klinický stav pacienta echinokandíny nebolo potrebné podávať.

V skupine pacientov, u ktorých sa rozvinula ťažká mukozitída dutiny ústnej, sme zvýšili dávku flukonazolu na 800 mg/deň a aplikovaná bola formou perorálnej suspenzie a intravenózne.

Celková transplantačná mortalita v deň +100 po transplantácii bola nulová v skupine bez IFI ako aj u pacientov s IFI.

DISKUSIA

V posledných rokoch znamenalo zavedenie vysokodávkovanej chemoterapie nasledovanej autológnou transplantáciou krvotvorných buniek a zavedenie nových liečebných postupov (thalidomid, lenalidomid a bortezomib) predĺžené prežívanie u pacientov s mnohopočetným myelómom, čo posúva toto ochorenie do skupiny chronických ochorení. Všetky tieto okolnosti vedú k prehĺbeniu imunosupresie, a tak k zvýšenému riziku rozvoja infekčných komplikácií [10, 11, 15]. Imunodeficiencia pri MM je spojená s postihnutím viacerých úrovní imunitného systému. Vyplýva jednak z funkčného deficitu B-lymfocytov a s tým spojenej hypogamaglobulinémie, ale aj kvantitatívnych a funkčných zmien dendritických buniek, NK buniek a CD4+ T-lymfocytov. Ďalšími faktormi asociovanými s rozvojom infekcií je liečba základného ochorenia, orgánová dysfunkcia ako aj pridružené komorbidity pacienta, keďže MM postihuje prevažne starších pacien-tov [10, 12]. Riziko rozvoja infekčných komplikácií u pacientov podstupujúcich autológnu transplantáciu je najvyššie v období pred prihojením štepu, kde najvýznamnejším faktorom je pretrvávanie neutropénie a mukozitída. Obdobie po transplantácii je rizikové z hľadiska neskoršej obnovy bunkami sprostredkovanej imunity. Ďalšími faktormi, ktoré je potrebné u týchto pacientov zohľadniť sú: poškodenie obličiek, preťaženie organizmu železom, liečba základného ochorenia a ostatné známe rizikové faktory pre invazívnu aspergilózu a invazívnu kandidózu [10].

V našej skupine sa IFI vyskytla u 4 pacientov (10 %). Z tohto počtu išlo u 2 pacientov o diagnózu možnej IFI a v ďalších 2 prípadoch o diagnózu pravdepodobnej IFI (tab. 3). Tento výsledok je porovnateľný s výsledkami iných publikácií s touto problematikou [10, 11, 13].

Rozvoj IFI je spojený s dlhodobou neutropéniou. V našom súbore pacientov trvala fáza ťažkej neutropénie priemerne 8 dní v skupine s IFI a 6 dní u pacientov, kde sa IFI nevyskytla. Z ďalších faktorov je potrebné brať do úvahy vek, stav a predchádzajúcu liečbu základného ochorenia, komorbity pacienta a použitie kortikoidov v liečbe. V sledovanom súbore mali pacienti s IFI častejšie výskyt mukozitídy III. a IV. stupňa (75 % vs. 31 %), renálnej insufiencie (75 % vs. 31 %). Všetci pacienti boli liečení chemoterapeutickými schémami s obsahom kortikosteroidov (dexametazónu) v období od stanovenia diagnózy až do realizácie autológnej transplantácie. Priemerná celková dávka kortikoidov v sledovanej skupine bola 1 640 mg v skupine bez IFI vs. 2 150 mg u pacientov s IFI. Tento faktor sa zdá byť významný v sledovanej skupine, podobne ako v iných prácach, ktoré dokumentujú, že kortikosteroidy a ich dlhodobé užívanie je spojené so zvýšenou náchylnosťou na vznik invazívnych mykotických infekcií (tab. 4) [14]. Z ďalších predisponujúcich faktorov boli prítomné zavedenie CVK a liečba širokospektrálnymi antibiotikami. Invazívna fungálna infekcia sa rozvinula u pacientov s mukozitídou v dutine ústnej a možným rizikovým faktorom sú aj stavebné a rekonštrukčné práce, ktoré v sledovanom období prebiehali v nemocnici a jej okolí. Sú spojené s uvoľňovaním mykotických spór do okolia a kontamináciou dýchacích ciest. Hoci boli pacienti počas transplantácie hospitalizovaní na jednotke intenzívnej starostlivosti s filtráciou ovzdušia, počas podávania chemoterapeutickej liečby boli umiestnení na štandardnom lôžkovom oddelení a ku kolonizácii mohlo dôjsť aj počas pobytu v domácej starostlivosti.

ZÁVER

Chorí s mnohopočetným myelómom nepatria z hľadiska rozvoja IFI do vysokorizikovej skupiny, ale počet týchto invazívnych infekcií aj v tejto populácii pribúda. Je to spojené so zavedením nových liečebných stratégií a transplantačných režimov, ktoré sú dnes štandardom v liečbe mnohopočetného myelómu. Preto je potrebné myslieť aj na takúto komplikáciu predovšetkým ak nie je prítomná jednoznačná odpoveď na antibiotickú liečbu u pacientov so známkami infekcie. Z rizík spojených s invazívnou mykotickou infekciou sú významné predovšetkým podávanie kortikoterapie, rozvoj neutropénie, mukozitídy a renálna insuficiencia. Sú potrebné nové epidemiologické a klinické poznatky a skúsenosti na zlepšenie kategorizácie predisponujúcich rizík a z toho vyplývajúcej antimykotickej stratégie začínajúcej od efektívnej profylaxie, diagnostiky až po cielenú antifungálnu liečbu.

Podiel autorov na príprave rukopisu

J.G. – príprava rukopisu, liečba pacientov, zber dát

E.T. – liečba pacientov, revízia rukopisu

T.G. – liečba pacientov, revízia rukopisu

Š.R. – laboratórne vyšetrenia pacientov, imunologický konzultant, revízia rukopisu

P. J. – príprava rukopisu, antibiotický konzultant, podiel na antiinfekčnej liečbe pacientov, revízia rukopisu.

Transparentná spolupráca

Autorka práce prehlasuje, že v súvislosti s témou, vznikom a publikáciou tohto článku nie je v strete záujmov a vznik ani publikácia článku neboli podporené žiadnou farmaceutickou firmou. Toto prehlásenie sa týka aj všetkých spoluautorov.

Doručeno do redakce: 14 . 12. 2014

Přijato po recenzi: 27. 1. 2015

MUDr. Juliana Gabzdilová

Klinika hematológie a onkohematológie UNLP a LF UPJŠ

Trieda SNP 1

040 01 Košice

Slovenská republika

e-mail: julianagabzdilova@centrum.sk