Racionální algoritmus zobrazovacích vyšetření u mnohočetného myelomu v podmínkách České republiky

Súhrn

Zobrazovací techniky patří u mnohočetného myelomu k základním vyšetřovacím postupům a opírá se o ně jak diagnostika onemocnění, tak i některé stážovací systémy a v neposlední řadě též rozhodování o adekvátním léčebném přístupu včetně zvážení případného operačního výkonu nebo radioterapeutické série. Velmi dlouhou dobu byla za „zlatý standard“ považována konvenční radiografie. Ta má však, kromě všeobecné dostupnosti, celou řadu nevýhod a jako hlavní nedostatek je jí vytýkána nedostatečná citlivost v některých posuzovaných oblastech. Moderní zobrazovací techniky, jako je výpočetní tomografie, magnetická rezonance či pozitronová emisní tomografie, přinášejí řadu zpřesňujících a v některých oblastech jedinečných informací, přesto jde obvykle o techniky obtížně dostupné či ekonomicky nákladné, proto je na místě pečlivá rozvaha o jejich indikaci. Na druhou stranu nelze obavami o možné komplikace při zajišťování moderních technik ohrozit naše nemocné a opírat se pouze o konvenční radiografii. Cílem předložené práce je shrnutí poznatků o přínosech jednotlivých zobrazovacích technik a snaha definovat jejich postavení v diagnostice mnohočetného myelomu ve formě účelného diagnostického algoritmu.

Klíčová slova:
mnohočetný myelom, zobrazovací techniky, konvenční radiografie, výpočetní tomografie, magnetická rezonance, pozitronová emisní tomografie, nízkodávková výpočetní tomografie

ÚVOD

Zobrazovací techniky hrají u mnohočetného myelomu (MM) zásadní roli v rozpoznání rozsahu a charakteru myelomové kostní nemoci (MKN). Přestože vývoj zobrazovacích vyšetření vede ke stále přesnějším a sofistikovanějším technikám, diagnostická kritéria mnohočetného myelomu na dlouhou dobu ustrnula na konvenční radiografii jako základním vyšetření rozsahu kostního postižení.

Je známo, že rentgenové vyšetření nedosahuje citlivosti sofistikovanějších zobrazení, jako je výpočetní tomografie (CT) či magnetická rezonance (MR), přesto ani kritéria mezinárodní myelomové pracovní skupiny (International Myeloma Working Group, IMWG) z roku 2009 nedokázala přesvědčivě nabídnout alternativu konvenční radiografie a doporučovala MR či CT pouze ve vybraných situacích [1]. Důvodem může být mimo jiné i dostupnost, případně ekonomická nákladnost některých moderních technik, limitující jejich použití v běžné klinické praxi. V roce 2014 byla publikována nová IMWG kritéria pro diagnostiku a léčbu mnohočetného myelomu, která mimo jiné zásadním způsobem posunují indikaci k zahájení léčby k časnějším fázím nemoci, jež byly dosud chápány jako stavy nevyžadující systémovou chemoterapii, ale pouze pečlivou observaci (tzv. rizikový doutnající myelom) [2]. Jedním z nových indikačních kritérií k zahájení léčby MM je přítomnost kostní nemoci podchytitelné pomocí MR, respektive přítomnost > 2 lézí (nad 5 mm) na MR, ještě tedy v období před rozvojem osteolytického postižení zachytitelného pomocí konvenční radiografie [2]. Je zřejmé, že příklon k moderním zobrazovacím technikám není pouze trendem doporučeným pro vybraná pracoviště, ale stává se nutností již v rámci základní diagnostiky monoklonálních gamapatií.

Cílem předložené práce je stručné shrnutí poznatků z prospektivních hodnocení zobrazovacích technik u MM na našem pracovišti, jejich porovnání z pohledu délky vyšetření a komfortu pro nemocného, ceny, dostupnosti a citlivosti vyšetření (tab. 1), a také navržení účelného vyšetřovacího algoritmu v podmínkách České republiky.

ZOBRAZOVACÍ TECHNIKY A JEJICH POSTAVENÍ U MNOHOČETNÉHO MYELOMU

Konvenční radiografie byla mnoho let základní zobrazovací technikou u MM, zejména pro svůj charakteristický nález osteolytických lézí lbi, případně pánve a “dlouhých kostí” (humerů a femurů) [3–5]. Díky časnější diagnostice onemocnění se však s formou rozvinuté choroby s rozsáhlým osteolytickým postižením skeletu setkáváme stále méně často. Naopak stále častěji lze zachytit jedince s přítomností monoklonálního imunoglobulinu a bolestí zad s negativním rentgenovým zobrazením. V takovém případě je odlišení monoklonální gamapatie nejistého významu (MGNV, MGUS) či doutnajícího mnohočetného myelomu (DMM) od aktivní formy onemocnění zásadní, protože určuje přístup k nemocnému. V řadě srovnávacích publikací bylo zjištěno, že při posuzování páteře má konvenční radiografie podstatně nižší citlivost v detekci osteolytického postižení oproti citlivějším technikám, jako je MR, CT, LD-CT či PET/CT [1, 6–12].

V souladu s recentní literaturou i naše práce potvrdily, že konvenční radiografie již pro diagnostiku MM nestačí [13–25]. Dostatečnou citlivost má RTG pouze při hodnocení osteolytického postižení lbi, případně je lze využít k hodnocení pánve a dlouhých kostí. Při hodnocení páteře pomocí RTG však unikne správné diagnostice 30–60 % nemocných s osteolytickým postižením, obdobně nedostatečně jsou hodnoceny i jiné lokalizace, např. lopatky. Navíc RTG zcela selhává v diagnostice extramedulárních lézí, které byly v našich souborech přítomny až u 20 % nemocných, zatímco RTG vyšetření správně odhalilo extramedulární postižení pouze u 3 % nemocných. RTG by proto mělo zůstat vyhrazeno pro kontroly stability onemocnění v remisi, případně jako screeningové vyšetření před doplněním sofistikovanějších technik (obr. 1).

Jako nejcitlivější zobrazovací technika pro hodnocení osteolytického postižení skeletu se v současnosti jeví celotělové vyšetření magnetickou rezonancí [1, 2, 18, 19, 21]. Kromě detekce osteolytických lézí dokáže citlivě posoudit i strukturu kostní dřeně a zvlášť výhodná je v detekci extramedulárních procesů, především těch, které postihují páteřní kanál a ohrožují míchu. Z těchto důvodů se MR stala preferovaným a doporučovaným zobrazením i v rámci mezinárodních doporučení [1, 2]. Hlavním nedostatkem v citlivosti je zobrazení lbi, kde kvůli odlišné struktuře kostní hmoty nedosahuje MR ani citlivosti vyšetření konvenční radiografií. Vyšetření MR je nesmírně přínosné při zjišťování rozsahu choroby, nelze je ale používat k vyhodnocování efektu léčby (kromě ústupu měkkotkáňových propagací), protože změny signálu v kostních ložiscích přetrvávají i dlouho po léčbě. Kromě toho je zajištění MR v podmínkách České republiky omezeno i ekonomickou nákladností a dostupností; není reálně možné poskytnout akutní vyšetření celotělovou MR u všech jedinců s monoklonálními gamapatiemi. Přesto by s ohledem na svou citlivost měla celotělová MR být základem zobrazovacích technik u jedinců s nově zjištěným mnohočetným myelomem (s povinným doplněním RTG lbi), v relapsu onemocnění a také v případě rizikových forem monoklonální gamapatie nejistého významu, tedy u jedinců s vysokou hladinou M-proteinu, s perzistencí bolestí zad, s vysokou hladinou volných lehkých řetězců či s jinými rizikovými faktory (viz obr. 1).

Výpočetní tomografie má v případě celotělového vyšetření zásadní nevýhodu ve značné radiační zátěži pro nemocné, přitom však s obdobnou charakteristikou nálezů jako MR (výrazně lépe hodnotí postižení lbi) [1]. V některých ohledech je dokonce přínosnější, protože přináší detailní informace o struktuře hydroxyapatitu, zatímco MR informuje především o změnách v měkkotkáňové struktuře kostí (o změnách v kostní dřeni). Vyšetření lze obvykle použít k posouzení lokální bolesti či podezření na útlak tkání (nervový systém, mícha) při zobrazení menšího rozsahu, u rutinní diagnostiky a diferenciální diagnózy monoklonální gamapatie nejistého významu (MGUS) by však bylo celotělové CT vyšetření obtížně ospravedlnitelné.

V současnosti lze podchytit 2 odlišné směry využívající zobrazení na podkladě výpočetní tomografie. Nesmírně citlivým vyšetřením s možností nejen morfologického, ale i funkčního zobrazení (tedy i posouzení aktivity) je pozitronová emisní tomografie s výpočetní tomografií (PET/CT) [7–9, 15, 17, 20, 23, 25]. Je zřejmé, že jde o techniku, která překračuje možnosti pouhého anatomického zobrazení patologických nálezů a lze ji využít v široké diagnostice nejasných stavů. V současnosti však jde o vyšetření značně nákladné a zejména málo dostupné mimo vybraná pracoviště (aktuálně v ČR pouze Nemocnice Na Homolce v Praze – 2 přístroje, Všeobecná fakultní nemocnice v Praze, Masarykův onkologický ústav Brno – 2 přístroje, FN Olomouc, FN Hradec Králové, Nemocnice Nový Jičín a FN Plzeň, která má nově k dispozici PET/MR přístroj). Pro svou senzitivitu a možnost podchycení aktivity procesu je PET/CT vhodnou alternativou celotělové MR při vstupním vyšetření MM, jako metodu první volby ji pak lze doporučit při podezření na možnou extramedulární propagaci onemocnění či v případě nejednoznačných nálezů vyžadujících bezprostřední došetření.

Druhým směrem je snaha o vyšetření se snížením radiační zátěže. Jedná se o nízkodávkovou výpočetní tomografii (low-dose CT, LD-CT). LD-CT je sice méně citlivé vyšetření než klasická výpočetní tomografie, přesto má několikanásobně vyšší citlivost oproti konvenční radiografii a zejména je příznivé jak svou nízkou ekonomickou nákladností, tak všeobecnou dostupností i komfortem pro nemocného, neboť je možné je realizovat za použití běžných přístrojů pro CT vyšetření, dostupných ve většině nemocničních zařízení, přitom vlastní vyšetření zabere jen několik minut bez nutnosti manipulace s nemocným [1, 12, 21, 23]. LD-CT se zdá v současnosti být nejschůdnější alternativou konvenční radiografie – jde o vyšetření dostupné, ekonomicky nenákladné a s dostatečnou citlivostí. Přesto s ohledem na jisté limitace citlivosti ve srovnání s celotělovou MR upřednostňujeme u nově zjištěného onemocnění vyšetření pomocí MR (viz obr. 1).

Ostatní zobrazovací techniky mají u MM většinou jen komplementární význam. Zobrazení s využitím kontrastní látky většinou nepřinášejí při posuzování kostní struktury přídatnou informaci, navíc může být v případě postižení ledvin myelomem podání kontrastní látky rizikové. Na rozdíl od většiny solidních nádorů s metastatickým postižením kostí nebývá u MM přínosné vyšetření klasickou techneciovou scintigrafií – 99mTc se totiž vychytává v osteoblastech, zatímco u MM je osteoblastická aktivita utlumena a naopak je aktivní osteoklastická resorpce. Lze využít modifikovaného vyšetření 99mTc-MIBI (methoxyisobutylisonitril) – tedy stejného radionuklidu jako například při vyšetření příštítných tělísek. MIBI se vychytává přímo v nádorových plazmocytech a může být velmi cennou pomocnou metodou při posuzováním aktivity MM, jde však pouze o vyšetření funkční a nikoli anatomické, proto musí být vždy korelováno s nálezem pomocí jiné zobrazovací techniky [13–15, 17]. Denzitometrické vyšetření napoví o hustotě kostní tkáně v predilekčních lokalizacích, nemá však u MM diagnostický význam, protože je málo specifické a neodliší jinou příčinu osteopenie či osteoporózy [17]. Lze jej s výhodou využít k monitorování kostní denzity v průběhu onemocnění a dokladovat tak účinnost antiresorpční terapie, případně posoudit snížení kostní denzity u nově diagnostikovaných hraničních stavů s absencí osteolytického postižení a indikovat zahájení léčby bisfosfonáty [1, 17].

DISKUSE

Tak, jak se vyvíjí léčba řady onemocnění, jsou kladeny i zvýšené nároky na jejich časnou diagnostiku. U mnohočetného myelomu byl v posledních letech zásadním způsobem posunut náhled na patogenezi, která v současnosti odráží teorii více klonů jednoho onemocnění [26]. Stále detailněji jsou studovány mechanismy podílející se na transformaci onemocnění a také jeho prognostické faktory, které se stále více posouvají na molekulární a genetickou (případně i genovou) úroveň. Přesto zůstává stěžejní otázkou klinické praxe, kdy ještě hraniční stav neléčit a kdy už onemocnění vyžaduje zahájení systémové léčby. Parametry symptomatického onemocnění, respektive aktivního mnohočetného myelomu, zůstávaly řadu let neměnné, teprve recentní doporučení IMWG posunuly hranici „symptomatického“ onemocnění. Novými ukazateli aktivní choroby se stala významná infiltrace kostní dřeně 60 % plazmatických buněk, zvýšený poměr dominantního a nedominantního lehkého řetězce > 100 a konečně přítomnost > 2 lézí (nad 5 mm) na MR [2]. Je otázkou, nakolik se nová kritéria osvědčí v našich podmínkách a budou-li adaptována v rámci národních doporučení, přesto je zcela zřejmý trend k časnější a citlivější diagnostice MM a tím i včasnému podchycení změn vedoucích k potenciálně ireverzibilnímu orgánovému postižení.

Mnohaleté zaměření našeho pracoviště na myelomovou kostní nemoc a zobrazovací techniky u mnohočetného myelomu bylo zúročeno v několika grantových projektech a s nimi souvisejících vědeckých publikacích [13–25]. Naše poznatky nevycházejí pouze z prostého srovnání zobrazovacích technik, ale jsou podpořeny opakovanými pozorováními ověřujícími klinickou prospěšnost navrhovaných postupů. V některých případech byl díky moderním zobrazovacím technikám zásadně přehodnocen přístup k jednotlivým nemocným [23]. Uvedený algoritmus není proto výslednicí empirických pozorování, ale má základ v řádném zhodnocení a srovnání zobrazovacích technik v rámci specificky zaměřených hodnocení. Ještě více si ale ceníme možnosti přispět našim nemocným nejmodernějšími diagnostickými postupy, a zajistit tak včasnou a adekvátní péči širokému spektru jedinců s monoklonálními gamapatiemi.

Jak vyplývá z dlouhodobých zkušeností publikovaných řadou respektovaných autorů včetně našich prospektivních projektů, nelze v současné době bohužel splnit náročné požadavky na ideální zobrazovací vyšetření, které by bylo dostatečně citlivé, specifické, dostupné a cenově příznivé. Přesto lze i v podmínkách ČR zajistit adekvátní vyšetření, které dostatečným způsobem pokrývá nároky kladené na diagnostiku kostního postižení u MM a současně je lze zabezpečit prakticky na každém nemocničním pracovišti. Nelze se již opírat pouze o RTG vyšetření, které kvůli nízké citlivosti může vést k mylnému hodnocení „negativního nálezu“ u značného procenta nemocných. Zejména u jedinců s nově diagnostikovanou monoklonální gamapatií by základem zobrazovacího vyšetření měla být alespoň jedna z navržených technik, ať už jde o posouzení možného incipientního drobnoložiskového postižení nebo o zachycení extramedulárních hmot, které nejsou konvenční radiografií podchytitelné. Pokud je v rámci diferenciální diagnostiky provedeno RTG vyšetření, které prokazuje osteolytické postižení, je vhodná konzultace specializovaného pracoviště, kde bude také doplněna vhodná nová zobrazovací technika.

Lze doufat, že rozvoj moderních technik povede v brzké budoucnosti ke snížení nákladů a tím i k jejich snadnější dostupnosti na většině nemocničních pracovišť. Věříme, že do té doby může námi navržený algoritmus přispět k racionálnímu posuzování nově diagnostikovaných monoklonálních gamapatií, abychom stále méně vídávali nemocné s rozvinutou chorobou, která byla dlouhodobě léčena pouze analgetiky pro trvající bolesti zad s „normálním rentgenovým nálezem“, případně „jen s osteoporózou“.

Poděkování

Práce byla podpořena grantem NT14393.

Podíl autorů na přípravě rukopisu

Design studie: JM, JH, MM, MH, VŠ; realizace technik: JM, JH, MM, PK,  TP, JB, IM, MH, VS; zpracování souborů: JM, PK, JB, VS; kritická revize rukopisu: PK, TP, JB, IM, VS.

Prohlášení autorů

Autoři prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku neshledávají žádný střet zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou firmou z oboru.

Doručeno do redakce: 8. 9. 2015

Přijato po recenzi: 4. 11. 2015

MUDr. Mgr. Jiří Minařík, Ph.D.

Hemato-onkologická klinika

Fakultní nemocnice v Olomouci a Lékařská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci

I. P. Pavlova 6

779 00 Olomouc

e-mail: abretina@email.cz