Dlouhodobé výsledky alogenních transplantací krvetvorných buněk u 533 pacientů: zkušenost jednoho centra

Súhrn

Alogenní transplantace krvetvorných buněk (alo-HCT) je považována za léčebnou metodu volby především u hematologických malignit. V článku prezentujeme naše dlouhodobé výsledky léčby alo-HCT ve skupině 533 pacientů (dále jen pac.).

Bylo retrospektivně analyzováno 533 nemocných, kteří podstoupili alo-HCT v období 11/1996 až 6/2017. Diagnózy byly následující: AML (187 pac., 35 %), ALL (73 pac., 14 %), lymfomy (66 pac., 12 %), MDS + MPN (52 pac., 10 %), CML (74 pac., 14 %), CLL (47 pac., 9 %), ostatní (34 pac., 6 %). Medián věku byl 45 let. Typy dárců a štěpů: HLA identický sourozenec, n = 257 (48 %); nepříbuzný dárce, n = 276 (52 %); periferní krvetvorné buňky, n= 492 (92 %); kostní dřeň, n = 41 (8 %). Mediány sledování po alo-HCT byly 26,6 a pro žijící pac. 83,2 měsíců. Myeloablativní režim byl podán u 253 pac. (47 %), režim s redukovanou intenzitou u 280 pac. (53 %). Stav onemocnění před alo-HCT: remise u 351 pac. (66 %), aktivní onemocnění u 182 pac. (34 %).

Celková léčebná odpověď po alo-HCT byla 82 %, z toho 78 % CR a 4 % PR. Incidence akutní a chronické GvHD byla 42 % a 40 %. Mortalita bez souvislosti s relapsem a incidence relapsů v 1, 2 a 4 letech po alo-HCT byly 18 %, 19 % a 20 % a 22 %, 
27 % a 31 %. Mediány PFS a OS byly 31,5 a 85,6 měsíců. Pohlaví, typy dárce, štěpu a přípravného režimu neovlivnily signifikantně PFS a OS. Pacienti s AML měli kratší PFS než ostatní (medián PFS 18,9 vs. 43,2 měsíců, p = 0,031, HR 1,32), pac. s aktivním onemocněním před alo-HCT měli kratší PFS než pac. v remisi (medián PFS 9,6 vs. 73,7 měsíců, p < 0,001, HR 1,79). Signifikantní parametry pro kratší OS podle multivariační analýzy byly: diagnóza AML vs. ostatní (medián OS 29,7 vs. 197,2 měsíce, p < 0,001, HR 1,63) aktivní nemoc v době alo-HCT vs. remise (medián OS 25,0 vs. 186,5 měsíce, 
p < 0,001, HR 1,93).

Alogenní HCT zůstává standardní léčebnou možností pro různé hematologické malignity (zejména AML+ALL+MDS+MPN). Typ diagnózy a stav onemocnění v době transplantace jsou důležité prognostické faktory pro PFS a OS, nejlepších výsledků dosahují nemocní v remisi.

KLÍČOVÁ SLOVA:

alogenní transplantace krvetvorných buněk – hematologické malignity – akutní leukemie

ÚVOD

Transplantace krvetvorných buněk (hematopoietic cell transplantation, HCT) je efektivní léčebná procedura pro mnoho získaných i vrozených onemocnění krvetvorby [1–4]. Provedení HCT se rozumí jakýkoliv léčebný postup, umožňující podání krvetvorných buněk z jakéhokoliv zdroje a od jakéhokoliv dárce příjemci s cílem obnovit nebo nahradit plně nebo částečně jeho krvetvorný systém [5]. Krvetvorné buňky jsou nejčastěji získávány z periferní krve nebo z kostní dřeně. Vlastní HCT je tedy intravenózní podání štěpu krvetvorných buněk, kterému předchází podání přípravného předtransplantačního režimu, nejčastěji jde o kombinaci cytostatik, případně i celotělového ozáření. Rozlišujeme dva základní typy transplantací (HCT): autologní HCT, kdy pro transplantaci jsou použity vlastní krvetvorné buňky nemocného, odebrané zpravidla ve stadiu remise nebo minimální aktivity základní nemoci a alogenní HCT, kdy pro transplantaci jsou použity krvetvorné buňky jiného člověka, nejčastěji je to vhodný nepříbuzný dárce nebo vhodný sourozenec.

Terapeutické využití HCT je dlouhodobé a trvalé, léčba HCT je standardně v České republice (ČR) prováděna již od devadesátých let 20. století. I v současné době (rok 2018) zůstává provedení HCT u celé řady onemocnění, především některých hematologických malignit (90 % všech HCT indikací), nadále nenahraditelnou a nezastupitelnou léčebnou modalitou, která může vést k vyléčení jinak smrtelného onemocnění. Tento terapeutický výkon je značně složitý, nese s sebou řadu možných závažných zdravotních komplikací, které mohou vést v některých případech i k úmrtí pacienta [6].

Provedení alogenní HCT v ČR jednoznačně spadá do kompetence center vysoce specializované hematoonkologické péče (HOC), respektive transplantačních hematoonkologických center. Interní hematologická a onkologická klinika (IHOK) Fakultní nemocnice Brno je jedním z těchto center, program transplantací krvetvorných buněk zde byl zahájen v roce 1995 a od roku 1996 jsou zde prováděny jak autologní, tak alogenní HCT u dospělých pacientů (nemocných starších 18 let). V současné době (rok 2018) je na IHOK prováděno ročně kolem 110 prvních transplantací krvetvorných buněk, z toho je 70–75 autologních HCT a 35–40 alogenních HCT od příbuzných i nepříbuzných dárců.

V tomto sdělení předkládáme retrospektivní analýzu souboru 533 nemocných po první alogenní HCT léčených na IHOK v období 1996–2017 s důrazem na transplantační indikace a jejich vývoj v čase, dále na údaje o přípravných režimech, o dárcích a zdrojích krvetvorných buněk, dále o celkových léčebných výsledcích, ale také na souhrnná data o potransplantačních komplikacích a celkovém přežití po provedení alogenní HCT.

PACIENTI A METODY

Pacienti

V letech 1996–2017 bylo léčeno celkem 533 pacientů provedením první alogenní HCT na Interní hematologické a onkologické klinice Fakultní nemocnice Brno (IHOK FN Brno). Základní klinická data od těchto pacientů byla vložena po jejich předchozím souhlasu do transplantačního registru a následně byla provedena jejich retrospektivní analýza.

Indikace k provedení těchto alo-HCT byly vždy v souladu s aktuálně platnými národními a mezinárodními doporučeními a vyvíjely se v čase na základě výsledků klinických studií zabývajících se problematikou transplantací krvetvorných buněk [3, 5–8]. Vývoj indikací k alogenním HCT u jednotlivých diagnóz v čase na IHOK ukazuje graf 1.

Přípravné režimy, reakce štěpu proti hostiteli (graft-versus-host disease, GvHD) – profylaxe a terapie

Transplantační přípravné režimy tvoří většinou různé kombinace cytostatik, někdy spolu s celotělovým ozářením (TBI). Těchto režimů je celá řada. Liší se svou intenzitou, podle které mohou být klasifikovány do dvou základních kategorií: myeloablativní režim (myeloablative conditioning, MAC), režim s redukovanou intenzitou (reduced intensity conditioning, RIC) [5, 6]. V případě myeloablativních režimů se jednalo především o kombinaci busulfan + cyklofosfamid (BuCy) nebo cyklofosfamid + celotělové ozáření (Cy + TBI). U pacientů s nepříbuznými dárci byl jako součást přípravného režimu podáván anti-thymocytární globulin (ATG) jako profylaxe reakce štěpu proti hostiteli (GvHD), což je v souladu s doporučením Evropské skupiny pro transplantace kostní dřeně a periferních krvetvorných buněk [9]. Pokud jde o režimy s redukovanou intenzitou, převládaly režimy ve složení fludarabin + busulfan + ATG [10–12] a dále kombinace fludarabin + amsakrin + cyklofosfamid + TBI (režim FLAMSA/RIC), případně jeho modifikace [13–15].

Pro profylaxi reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) byl standardně používán cyklosporin A (CsA) a metotrexát, případně CsA a mykofenolát mofetil [9].

Podpůrná léčba, antimikrobiální profylaxe a terapie byly prováděny v souladu s aktuálně platnými mezinárodními doporučeními. Akutní a chronická GvHD a jejich stupně byly hodnoceny podle platných mezinárodních kritérií [16–19]. Akutní GvHD byla zprvu v rámci léčby 1. linie léčena kortikosteroidy (2 mg/kg/den) v případě nedostatečné odpovědi byl podáván mykofenolát mofetil, pulzní cyklofosfamid nebo jiná imunosupresivní terapie druhé linie [9, 20, 21]. Chronická GvHD byla léčena lokální terapií nebo kortikosteroidy, pokročilejší formy potom obvykle kombinovanou imunosupresivní terapií (cyklosporin A ± steroidy ± mykofenolát mofetil [20]. Analýza dárcovského chimerismu a jeho kvantifikace byla prováděna z periferní krve před transplantací a pravidelně po alo-HCT z periferní krve či kostní dřeně [22]. Jako kompletní chimerismus byl definován stav, kdy bylo dosaženo více než 99 % dárcovské krvetvorby v období po alo-HCT.

Statistická analýza

Data byla analyzována k 31. 10. 2017. Analýza přežití byla vypočítána pomocí metodiky Kaplana-Meiera, všechny bodové odhady byly doplněny 95% intervalem spolehlivosti (IS). V některých případech nebyl medián přežití dosažen (NA), nebo nebylo možno spočítat 95 % IS pro odhad mediánu přežití z důvodu nízkého počtu sledovaných událostí.

Celkové přežití (overall survival, OS) bylo definováno jako doba od data alogenní HCT do úmrtí z jakéhokoliv důvodu. Doba do progrese (progression-free survival, PFS) byla počítána od data provedení alogenní HCT do progrese onemocnění nebo úmrtí pacienta. V případě, že u pacienta nenastala sledovaná událost, byl pacient cenzorován k datu poslední aktualizace záznamu. Srovnání přežití pacientů v rámci podskupin bylo provedeno pomocí log-rank testu. Veškeré testy statistických hypotéz byly provedeny na 5% hladině významnosti (hodnota p pod 0,05). Multivariační analýza byla provedena využitím Coxova modelu proporcionálního hazardu.

Pro zpracování výsledků byl použit statistický software „IBM SPSS Statistics Version 24; výrobce IBM Corp., Armonk NY, USA“.

Úmrtí z jiných příčin než relaps/progrese nemoci (non-relapse mortality, NRM) bylo definováno jako doba od data provedení alogenní HCT do data úmrtí pacienta bez progrese/relapsu. Relaps nemoci byl definován jako doba od data provedení alogenní HCT do data prvního relapsu, byl hodnocen u pacientů, kteří byli v době alo-HCT v remisi.

VÝSLEDKY

Základní charakteristiky souboru

Celkem bylo hodnoceno 533 pacientů po první alogenní HCT léčených na IHOK v období 1996–2017, medián věku byl 45 let (rozpětí 18–65 roků). Diagnózy pacientů byly následující: akutní myeloidní leukemie (AML, n = 187, 35 %), akutní lymfoblastická leukemie (ALL, n = 73, 14 %), non-Hodgkinské lymfomy (NHL, n = 55, 10 %), Hodgkinův lymfom (HL, n = 7; 1 %), mnohočetný myelom (MM, n = 5; 1 %), myelodysplastický syndrom, primární idiopatická myelofibróza a jiná chronická myeloproliferativní onemocnění kromě CML (n = 52, 10 %), chronická myeloidní leukemie (CML, n = 74, 14 %), chronická lymfatická leukemie (CLL; n= 47, 9 %), těžká aplastická anémie (SAA, n= 11; 2 %) a ostatní diagnózy (n = 22, 4 %).

Stav nemoci před provedením alogenní HCT byl následující: parciální/kompletní remise nemoci (PR/CR) nebo chronická fáze CML: 351 pac. (66 %); aktivní nemoc, nedosažení remise onemocnění či jiné než chronické fáze u CML: 182 pac. (34 %).

Medián intervalu od stanovení diagnózy do provedení alogenní HCT byl 7,4 měsíce. V našem souboru 533 pacientů byly použity v 47 % případů (253/533) přípravné režimy myeloablativní a v 53 % případů (280/533) přípravné režimy s redukovanou intenzitou.

Pacienti dostali nemanipulovaný štěp periferních krvetvorných buněk (peripheral blood stem cells, PBSC) (n = 492, 92 %) nebo kostní dřeň (n = 41, 8 %) od HLA identických příbuzných dárců (n = 256, 48 %) nebo vhodných nepříbuzných dárců (n = 275, 52 %). Pokud jde o nepříbuzné dárce, většinou šlo o dobře shodné dárce se shodou 10/10 (92 % všech nepříbuzných dárců), jen 8 % nepříbuzných dárců mělo 1 či 2 neshody s příjemcem v požadovaných HLA antigenech I. a II. třídy.

Nejdůležitější charakteristiky souboru pacientů jsou shrnuty v tabulce 1. Medián doby sledování od provedení alo-HCT byl 26,6 měsíce (rozpětí 0,0–254,3 měsíce), medián doby žijících pacientů byl 83,2 měsíce (rozpětí 5,1–254,3 měsíce).

Přihojení štěpu, peritransplatační mortalita, chimerismus a incidence GvHD

Přihojení štěpu krvetvorných buněk bylo dosaženo u naprosté většiny pacientů (457/533, 86 %), 75 nemocných (75/533, 14 %) zemřelo v období dřeňového útlumu (aplazie) ještě před přihojením štěpu.

Medián dávky podaných hematopoetických buněk nesoucích povrchový znak CD34+ byl 6,2 x 10⁶/kg (rozpětí 1,7 až 20,8 x 10⁶/kg). Medián doby do přihojení neutrofilů (neutrofily nad 0,5 x 10⁹/l) byl 17 dní (rozpětí 10–41 dní), medián doby do přihojení trombocytů (trombocyty nad 20 x 10⁹/l byl 18 dní (rozpětí 11–59 dní).

Kumulativní incidence mortality bez souvislosti s relapsem (NRM) do dne +100, po 1 roce, po 2 letech a po 4 letech od provedení alo-HCT byly následující: 14 % (75/533), 18 % (96/533), 19 % (101/533) a 20 % (107/533). Data týkající se vyhodnocení chimerismu byla k dispozici u 430 pacientů, kompletní dárcovský chimerismus byl dosažen u 71 % pacientů (305/430) v mediánu 30 dní od provedení alo-HCT (rozpětí 15–100 dní).

Přítomnost či nepřítomnost akutní GvHD byla hodnocena u 484 pacientů, z tohoto počtu 59 % pacientů (283/484) nemělo známky akutní GvHD. Akutní GvHD stupně I a II byla přítomna u 157 nemocných (32 %), pouze 9 % pacientů mělo závažnější formy akutní GvHD stupně III a IV (44/484).

Přítomnost či nepřítomnost chronické GvHD byla hodnocena u 437 pacientů, z toho 60 % pacientů (261/437) nemělo známky chronické GvHD. Chronická GvHD mírného či středního stupně byla u 30 % pacientů (133/437), závažnější formy chronické GvHD byly přítomny u 10 % nemocných (43/437).

Léčebné odpovědi, PFS a OS v celém souboru 533 nemocných

Ve skupině 457 pacientů s přihojeným štěpem po alo-HCT dosáhlo kompletní remise (CR) nemoci celkem 357 pacientů (78 %), dalších 18 pacientů (4 %) mělo parciální remisi (PR), celková léčebná odpověď byla 82 % (375/457).

Medián sledování celého souboru 533 pacientů od provedení alo-HCT byl 26,6 měsíců (rozpětí 0,1–254,3 měsíce), medián sledování skupiny žijících pacientů 83,2 měsíce (rozpětí 5,1–254,3 měsíce). Medián doby do progrese (PFS) od provedení alo-HCT byl v celém souboru nemocných 31,5 měsíce (95% interval spolehlivosti (IS): 7,5–55,5 měsíce), medián celkového přežití od provedení alo-HCT 85,6 měsíce (95% IS: 22,6–148,7 měsíce). Graf 2 ukazuje křivky PFS a OS v celém souboru 533 pacientů.

Celá skupina 533 alogenně transplantovaných pacientů měla 2leté a 4leté celkové přežití 60 % (95% IS: 56–65 %) a 54 % (95% IS: 45–58 %) a dobu do progrese ve 2 letech a ve 4 letech po alo-HCT 52 % (95% IS: 47–56 %) a 46 % (95% IS: 42–51 %)

I přes provedení alo-HCT dochází u části nemocných k relapsům původního onemocnění, v našem souboru nemocných byla frekvence relapsů 1. rok, 2. rok a 4. rok po alo-HCT následující: 21,6 %, 27,5 % a 31,5 %. K největšímu počtu relapsů tedy docházelo v průběhu prvního roku od provedení alo-HCT, v pozdějším období byl již relaps méně pravděpodobný.

Doba do progrese a celkové přežití u vybraných diagnóz

V této části jsou prezentovány PFS a OS u nejčastějších diagnóz, pro které byla provedena alo-HCT. Uváděné mediány PFS a OS jsou většinou doplněny 95% intervalem spolehlivosti (IS), pokud nebyl medián dosažen, je uvedena pravděpodobnost 5letého přežití.

Akutní myeloidní leukemie: tito nemocní tvořili největší skupinu ze všech alogenně transplantovaných pacientů (187/533, 35 %). Medián PFS u všech našich pacientů s AML byl 18,9 měsíců (95% IS: 4,0–33,9 měsíce), medián OS byl 29,7 měsíce (95% IS: 8,9–50,6 měsíce). Jako velmi významný faktor u pacientů s AML se ukázal být stav onemocnění v době transplantace, 47 pacientů s aktivním onemocněním, respektive bez dosažení remise před provedením alo-HCT, měli medián PFS pouze 3,2 měsíce (95% IS: 2,4–4,1 měsíce) a medián OS 4,9 měsíce (95% IS: 3,7-6,0 měsíce). Oproti tomu 140 pacientů s AML v remisi nemoci před provedením alo-HCT mělo medián PFS 42, 2 měsíce (95% IS: 0,0–93,8 měsíce) a medián OS byl 76,7 měsíce (95% IS: 25,4–128,0 měsíce).

Akutní lymfoblastická leukemie: celkem bylo alogenně transplantováno 73 pacientů s ALL, medián PFS byl 63,9 měsíce a mediánu OS nebylo dosaženo, pravděpodobnost 5letého přežití byla 54 %.

Lymfomy: celkem bylo alogenně transplantováno 62 pacientů s lymfomy, většinu tvořily non-Hodgkinské lymfomy (89 %, 55/62). Medián PFS u pacientů s lymfomy byl 100,9 měsíce (95% IS: 0,0 až 220,4 měsíce), medián OS nebyl dosažen, pravděpodobnost 5letého přežití byla 65 %.

Chronická myeloidní leukemie: bylo transplantováno celkem 74 pacientů s CML, medián PFS byl 46,1 měsíce, medián OS nebyl dosažen, pravděpodobnost 5letého přežití byla 68,7 %.

Myelodysplastický syndrom a chronická myeloproliferativní onemocnění vyjma CML: celkem bylo transplantováno 52 nemocných, medián PFS byl 93,2 měsíce, medián OS byl 197,2 měsíce.

Chronická lymfatická leukemie: celkem bylo transplantováno 47 pacientů s CLL, medián PFS byl 26,1 měsíce (95% IS: 9,6–42,6 měsíce), medián OS byl 50,5 měsíce (95% IS: 30,5–70,4 měsíce).

Těžká aplastická anémie (SAA): celkem bylo transplantováno 11 pacientů, mediány PFS a OS nebyly dosaženy, pravděpodobnost 5leté doby bez progrese byla 64 %, pravděpodobnost 5letého OS byla 73 %.

Graf 3 zachycuje křivky PFS pro jednotlivé diagnózy a ukazuje jejich vzájemné srovnání. Graf 4 zachycuje křivky celkového přežití (OS) u jednotlivých diagnóz po provedení alo-HCT.

Faktory ovlivňující PFS a OS po alo-HCT: univariační a multivariační analýza

V souboru 533 pacientů po alogenní HCT byla hodnocena řada jednoduchých, ale klinicky významných parametrů, které byly v době provedení analýzy k dispozici. Jednalo se o typ přípravného režimu, typ dárce, různý věk pacienta v době transplantace, doba od stanovení diagnózy do provedení transplantace, typ diagnózy, časové období provedení alo-HCT, pohlaví. Výsledky univariační analýzy jsou shrnuty v tabulce 2 pro dobu do progrese a v tabulce 3 pro celkové přežití. Pohlaví, doba od stanovení diagnózy do provedení alo-HCT, typ přípravného režimu a typ dárce neměly statisticky významný vliv na PFS a OS v naší skupině pacientů.

Jako naprosto zásadní a významný faktor jak pro PFS, tak pro OS, se ukázal být stav onemocnění před alo-HCT. Pacienti, kteří měli remisi nemoci, dosáhli statisticky významně delšího PFS i OS než nemocní s aktivním onemocněním v době alo-HCT (medián PFS 73,7 měsíců vs. medián PFS 9,6 měsíce, p < 0,001; medián OS 186,5 měsíců vs. medián OS 25,0 měsíce, p < 0,001). Vliv stavu nemoci před alo-HCT na PFS i OS v naší skupině nemocných ukazuje graf 5.

Dalším klinickým ukazatelem, který byl hodnocen ve vztahu k PFS a OS, byl typ diagnózy. U pacientů s ALL, lymfomy, CLL, MDS + MPN nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl jak pro PFS, tak pro OS (viz tabulky 2 a 3). U pacientů s  CML nebyl významný rozdíl pro PFS ve srovnání s ostatními diagnózami, ale pacienti s CML měli signifikantně delší OS než ostatní (p = 0,002).

Pacienti s diagnózou AML měli signifikantně kratší OS než ostatní (medián OS 46,0 měsíců vs. medián OS 197,2 měsíce, p = 0,002), dále pacienti s AML měli signifikantně kratší PFS než pacienti s ostatními diagnózami (medián PFS 18,9 měsíce vs. 43,2 měsíce, p = 0,030). Vliv diagnózy na dobu do progrese a celkové přežití po alo-HCT pro pacienty s AML vs. ostatní diagnózy zachycuje graf 6. I u nemocných s AML měl stav nemoci zásadní vliv na PFS a OS, pacienti s AML v kompletní remisi nemoci měli medián PFS 42,2 měsíce, pacienti s AML transplantovaní bez dosažení remise měli medián PFS 3,2 měsíce (p < 0,001), pacienti s AML v remisi nemoci měli medián OS 76,7 měsíce, pacienti s AML bez dosažení remise měli medián OS 4,9 měsíce (p < 0,001).

Dalším hodnoceným parametrem byl věk pacientů v době alo-HCT, podle univariační analýzy se v celém souboru nemocných ukázal jako faktor statisticky významný pro delší PFS i OS věk < 50 let ve srovnání s pacienty staršími 50 let (medián PFS 43,2 měsíce vs. 16,3 měsíce, p = 0,028; medián OS 101,6 měsíce vs. 46,7 měsíce, p = 0,042). Při hodnocení věkových skupin do 40 let (209 pacientů) a nad 40 let (324 pacientů) nebyl sice prokázán statisticky významný rozdíl podle univariační analýzy, nicméně pacienti do 40 let věku měli delší mediány PFS i OS než pacienti nad 40 let věku (medián PFS 53,2 vs. 25,2 měsíce, medián OS 197,2 měsíce vs. 50,5 měsíce).

Dále byly analyzovány zvlášť myeloablativní (252 pacientů) a nemyeloablativní režimy (280 pacientů). Pokud jde o nemyeloablativní režimy či režimy s redukovanou intenzitou, nebyl prokázán vliv období transplantace, typu dárce, věku v době alo-HCT, doby od diagnózy do provedení alo-HCT a pohlaví na PFS a OS. Jediným statisticky významným faktorem byl stav nemoci v době alo-HCT, pacienti v remisi nemoci měli signifikantně delší PFS a OS (medián PFS 44,2 měsíce vs. 10,1 měsíce, p = 0,018; medián OS 159,0 měsíce vs. 39,2 měsíce, p = 0,012).

Pokud jde o myeloablativní režimy, nebyl pozorován vliv období transplantace, typu dárce, doby od diagnózy do provedení alo-HCT a pohlaví na PFS a OS. Statisticky signifikantním faktorem v této skupině pacientů byl věk < 40 let ve srovnání s pacienty staršími 40 let (medián PFS 94,7 měsíce vs. 11,2 měsíce, 
p = 0,005; medián OS 197,2 měsíce vs. 16,1 měsíce, p = 0,003). Rovněž stav nemoci před alo-HCT byl zásadním faktorem pro PFS i OS, pacienti v remisi nemoci měli signifikantně delší PFS a OS (medián PFS 86,5 měsíce vs. 7,0 měsíce, p < 0,001; medián OS 186,5 měsíce vs. 12,7 měsíce, p < 0,001).

Výsledky multivariační analýzy pro PFS jsou uvedeny v tabulce 4. Faktory spojené se statisticky významně kratším celkovým přežitím byly následující: aktivní onemocnění vs. remise nemoci v době alo-HCT (HR 1,79; p < 0,001) a diagnóza AML vs. ostatní diagnózy (HR 1,32; p = 0,031).

Výsledky multivariační analýzy pro OS jsou uvedeny v tabulce 5. Faktory spojené se statisticky významně kratším celkovým přežitím byly následující: aktivní onemocnění vs. remise nemoci v době alo-HCT (HR 1,93; p < 0,001) a diagnóza AML vs. ostatní diagnózy (HR 1,63; p < 0,001).

DISKUSE

Indikační doporučení k alogenním HCT byla opakovaně publikována a aktualizována v ČR i v zahraničí a vycházejí ze závěrů a doporučení řady klinických studií, které se této problematice věnují [3, 5–8].

U každého nemocného vstupuje do hry celá řada faktorů (celkový klinický stav, přítomnost přidružených onemocnění, věk, dostupnost dárce, stav základní nemoci, různé prognostické faktory a další skutečnosti), které ovlivňují závěrečné indikační rozhodnutí k provedení alo-HCT.

Transplantace krvetvorných buněk jsou prováděny v Evropě i v ČR se stále narůstající frekvencí, počet transplantací v Evropě za rok přesahuje 40 000 procedur [23], z toho alo-HCT tvoří přes 40 %. Přes 90 % všech transplantačních indikací tvoří hematologické malignity. Problémem zůstává peritransplantační mortalita (NRM), která i přes veškeré dosažené léčebné pokroky i v současné době obvykle dosahuje u alogenních transplantací 15–20 % [23] a podílí se na ní více faktorů. Většina úmrtí spojených s provedením alo-HCT a zároveň nesouvisejícím s relapsem původní nemoci obvykle nastává v prvním roce po provedení alo-HCT, mezi nejčastější příčiny úmrtí patří toxicita přípravného režimu, dále závažné infekční komplikace, rozvoj GvHD rezistentní na steroidy a další příčiny (např. závažné krvácení, potransplantační lymfoproliferativní onemocnění a jiné). Transplantační léčba není tedy pro nemocné jednoduchá a představuje určitou zátěž. V současné době je v oblasti hematoonkologie k dispozici celá řada nových cílených léků (targeted therapy), které mají ve srovnání s léčbou transplantační výrazně nižší toxicitu a jsou vysoce účinné. Je tedy diskutováno a zkoumáno v rámci klinických studií, zda tyto nové léky mohou v některých případech zcela nahradit transplantační léčbu, případně zda by mohly být určitým léčebným překlenutím (bridge to transplant) k provedení transplantace [23]. Problémem je obvykle ekonomická náročnost této cílené terapie.

U akutních leukemií (AML, ALL) prozatím nemáme k dispozici takové cílené léky, které by byly jednoznačně účinnější než transplantační léčba, a proto alo-HCT zůstávají i nadále standardní terapií u středně a vysoce rizikových forem akutních leukemií. Akutní leukemie v současné době představují 51 % všech indikací pro alogenní transplantace v Evropě i v ČR (AML 35 %, ALL 16 %) [24] a jsou jednoznačně nejčastějšími indikacemi pro provedení alo-HCT.

Na druhé straně tyrozinkinázové inhibitory (TKI, imatinib, nilotinib, dasatinib) jsou aktuálně široce používány v léčbě pacientů s chronickou myeloidní leukemií v chronické fázi nemoci a provedení alogenní transplantace u CML je zvažováno pouze u malé skupiny nemocných, kteří nereagují na léčbu TKI, případně mají akcelerovanou fázi či blastický zvrat CML [6]. Alogenní transplantace u CML tvoří nyní pouze 3 % všech indikací pro alogenní HCT [24].

Pokud jde o myelodysplastický syndrom, hypometylační látky neprokázaly vyšší účinnost ve srovnání s provedením alogenní HCT, a tak zůstává alogenní HCT i nadále metodou volby u vhodných pacientů s vysoce rizikovými formami MDS. Rovněž inhibitory Janusovy kinázy u některých typů chronických myeloproliferativních onemocnění mají pouze dočasný terapeutický efekt a mohou sloužit jako překlenovací terapie před provedení alogenní HCT u vhodných nemocných [23]. Alogenní transplantace pro MDS a chronické myeloproliferativní onemocnění tvoří 15 % všech indikací pro alogenní HCT [24].

Také u chronické lymfatické leukemie jsou nyní k dispozici nové cílené léky, které lze individuálně využít u vysoce rizikových forem CLL (ibrutinib, idelalisib a další). Diskutuje se, zda pro vhodné pacienty s vysoce rizikovou CLL je lepší provedení alo-HCT nebo podávání těchto nových léků [23]. Opět je nutno individuálně zvážit možný benefit transplantační léčby oproti riziku potransplantančních komplikací. Vysoce riziková CLL představuje aktuálně 3 % všech indikací pro alogenní HCT [24].

V naší práci shrnujeme výsledky 533 pacientů po alogenní transplantaci krvetvorných buněk, kteří byli léčeni na našem pracovišti v období 1996–2017. Spektrum diagnóz a indikace k provedení alogenních transplantací byly v souladu s mezinárodními doporučeními [5, 24]. Časné přihojení štěpu a kompletní dárcovský chimerismus byly dosaženy u většiny našich nemocných.

Reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) je významným problémem po alogenní transplantaci a zůstává jednou z hlavních příčin potransplantační morbidity a mortality [25]. U našich pacientů byl relativně nízký výskyt závažnějších forem GvHD (akutní u 9 %, chronická u 10 %), což je pravděpodobně vlivem profylaktického podání ATG jako součásti předtransplantační přípravy, především u nemocných s nepříbuznými dárci. Bylo prokázáno randomizovanou klinickou studií, že profylaktické podání ATG snižuje významně incidenci GvHD bez ovlivnění relapsů či celkové mortality [26].

Celková léčebná odpověď po provedení alogenní HCT byla u našich pacientů vysoká, 82 %. Medián doby do progrese v celém souboru byl 31,5 měsíce, medián celkového přežití byl 85,6 měsíce, soubor je však heterogenní a výsledky byly individuální pro jednotlivé diagnózy. Pravděpodobnost 5letého celkového přežití po alo-HCT se v našem souboru nemocných pohybovala v rozmezí 50–70 % v závislosti na typu diagnózy. Naše léčebné výsledky jsou plně srovnatelné s jinými pracemi, publikovanými na toto téma [8, 27].

I přes provedení alo-HCT dochází u části pacientů k relapsu původního onemocnění, což je velký terapeutický problém. V našem souboru pacientů došlo k největšímu počtu relapsů (21 %) již v prvním roce po provedení alo-HCT, ale k relapsu nemoci může dojít i v pozdějším období. Relapsu nemoci po alo-HCT u rizikových nemocných můžeme předejít rychlejším 

vysazováním imunosuprese a také profylaktickým podáváním dárcovských T lymfocytů [13, 14], důležité je také pokusit se o navození remise nemoci ještě před vlastním provedením alo-HCT.

V našem souboru nemocných nebyl prokázán statisticky signifikantní vliv časových období 1996–2006 (celkem 194 pacientů) a 2007–2017 (celkem 339 pacientů) na PFS a OS, důvodem je pravděpodobně značná heterogenita souboru a také to, že v prvním časovém období bylo transplantováno více nemocných s diagnózou CML (33 %, 64/194) než v druhém časovém období (3 %, 10/339). Pacienti s CML, především v první chronické fázi, mají obecně velmi dobrou prognózu a delší přežití po alo-HCT ve srovnání s ostatními diagnózami [27], nicméně v současné době jsou tito pacienti již léčeni tyrozinkinázovými inhibitory a alogenně transplantováno je jen malé procento indikovaných nemocných s CML v pokročilejších fázích.

V našem souboru 533 pacientů byla dále hodnocena řada jednoduchých, ale klinicky významných parametrů a jejich možný vztah pro PFS a OS, detailně jsou rozebrány v předchozím textu. Jako nejvýznamnější faktor pro signifikantně delší PFS i OS je dosažení remise nemoci ještě před provedením alo-HCT, což je v souladu s jinými publikovanými pracemi [14, 27].

Dále byl pozorován vliv diagnózy na výsledek alo-HCT, pacienti s AML měli signifikantně kratší PFS a OS ve srovnání s ostatními diagnózami, na druhé straně 1/4 všech našich AML pacientů (25 %, 47/187) mělo v době transplantace aktivní onemocnění a tito nemocní měli medián PFS a OS jen několik měsíců. Zdá se tedy, že provedení alo-HCT u nemocných s aktivní AML nemá dlouhodobější terapeutický efekt, nemocní sice dosáhnou dočasně léčebné odpovědi, ale brzo po provedení alo-HCT dochází k relapsu AML a mediány PFS a OS jsou velmi krátké. Oproti tomu nemocní s AML v remisi nemoci (140 pacientů) měli velmi dlouhé mediány PFS a OS po alo-HCT (42 a 76 měsíců) a výrazně profitovali z provedení alo-HCT. V současné době již pacienty s aktivním onemocněním neindikujeme k provedení alo-HCT.

I podle jiných publikovaných prací [27] je patrné, že přežití pacientů s AML po alo-HCT je ovlivněno stavem nemoci v době transplantace, nejlepších výsledků dosahují nemocní transplantovaní v první CR, např. nemocní s AML transplantovaní v první či druhé CR měli pravděpodobnost 3letého přežití 50–60 %, naopak nemocní s AML transplantovaní mimo remisi pouze 20 %.

ZÁVĚR

První alogenní HCT byla na našem pracovišti provedena v roce 1996 a v průběhu dalších let se stala alogenní HCT rutinní léčebnou metodou v terapii některých hematologických malignit (94 % všech indikací), především akutních leukemií (49 % všech indikací), ale i řady dalších onemocnění. I přes značné pokroky, učiněné v terapii hematologických malignit a zavedení celé řady nových cílených léků zůstává provedení alogenní HCT stále i v současné době (rok 2018) metodou volby u indikovaných nemocných. Do konce roku 2017 bylo na IHOK FN Brno provedeno přes 500 alogenních HCT, v posledních letech se roční počty alogenních HCT na IHOK FN Brno pohybují kolem 35–40 procedur. Výsledky alogenní transplantační léčby jsou velmi individuální a záleží na celé řadě faktorů, podle našich dat záleží především na typu diagnózy a stavu základního onemocnění před HCT. U dospělých pacientů (starších 18 let) se celkové 5leté přežití po alogenní HCT obvykle pohybuje kolem 50–70 %, nejvíce z provedení alo-HCT profitují nemocní v remisi nemoci.

Podíl autorů na přípravě rukopisu

KM – příprava rukopisu, podíl na léčbě pacientů

Ostatní autoři – korekce a revize rukopisu, podíl na léčbě pacientů

Čestné prohlášení autorů

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve středu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Doručeno do redakce dne 28. 6. 2018.

Přijato po recenzi dne 1. 8. 2018.

prof. MUDr. Marta Krejčí, Ph.D.

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Jihlavská 20

62500 Brno

e-mail: krejci.marta@fnbrno.cz