25 let vývoje dětské hematologie

Súhrn

Přehledné sdělení o pokroku v diagnostice, léčbě a výzkumu dětských onemocnění krvetvorby v České republice v posledních 25 letech.

Klíčová slova:

leukemie – hemofílie – neonkologická hematologie – deti

ÚVOD

Pracovní skupina pro dětskou hematologii (PSDH) byla založena v roce 1985 profesorem Hrodkem jako sekce České hematologické společnosti a České pediatrické společnosti ČLS JEP. Tvořili ji dětští hematologové z velkých, fakultních a krajských nemocnic a jejím prvním úkolem bylo sjednotit léčbu nejčastějšího nádorového onemocnění u dětí, akutní lymfoblastické leukemie (ALL). Volba padla na německý léčebný protokol BFM (Berlin-Frankfurt-Münster), který byl v té době jedním ze světově nejuznávanějších léčebných postupů. V průběhu druhé poloviny 80. let minulého století došlo k zdvojnásobení šance na vyléčení, z méně než 30 % na více než 60 % [1]. Léčba se odehrávala v 10 pracovištích a lékaři čelili řadě problémů s nejistou dodávkou cytostatik, podpůrnou léčbou a nedostatkem zkušeností ve zvládání akutních komplikací léčby do té doby nepoznané intenzity. Druhou velkou výzvou dětské hematologie byla péče o hemofiliky, zajišťovaná transfuzemi čerstvě zmražené plazmy a kryoproteinu, komplikovaná nemožností podávat profylaktickou léčbu a časnou invalidizací těžkých hemofiliků.

LEUKEMIE, TRANSPLANTACE KRVETVORNÝCH BUNĚK, LYMFOMY

Na počátku devadesátých let vstupovala česká dětská hematologie do mezinárodní konfrontace hendikepovaná chyběním mezinárodních kontaktů, ale s vůlí spolupracovat, učit se a zavádět v zahraničí spatřené postupy na domácích pracovištích. Možnost dlouhodobých zahraničních stáží, návštěvy zahraničních expertů u nás a účast na mezinárodních kongresech přispěly k rychlému rozvoji transplantace krvetvorných buněk (HSCT) v motolském pracovišti, které uskutečnilo první alogenní HSCT u dítěte v listopadu 1989. Od roku 1997 zahájilo ve spolupráci s Ústavem hematologie a krevní transfuze v Praze a českými registry dárců program nepříbuzné HSCT a poskytovalo ji nejen dětem s hematoonkologickými onemocněními, ale i s vrozenými a získanými selháními kostní dřeně, těžkými vrozenými poruchami imunity a některými vrozenými poruchami metabolismu [2–4]. Výsledky léčby ALL se trvale zlepšovaly, lékaři získali zkušenost se zvládáním komplikací, postupně se sjednocovala léčba relapsu leukemie, upřesňovaly se indikace k transplantaci a vůle dětských hematologů spolupracovat přinášela ovoce. Počet pracovišť léčících dětskou ALL se ustálil na osmi (Ostrava, Olomouc, Brno, Hradec Králové, Ústí nad Labem, Plzeň, České Budějovice a Praha-Motol) [5]. Velmi úzká spolupráce byla navázána s cytogenetickými laboratořemi [6, 7]. V roce 1993 byl zahájen první jednotný protokol léčby dětské akutní myeloidní leukemie (AML), opět převzatý od německé pracovní skupiny BFM [8].

V roce 1991 se v Ostravě uskutečnila první konference českých dětských hematologů a již od roku následujícího se stala společným každoročním setkáním českých a slovenských dětských hematologů a od roku 2004 i dětských onkologů. V roce 2018 se uskutečnila 28. výroční konference v Českých Budějovicích.

V roce 1995 se při oddělení dětské hematologie motolské nemocnice otevřela laboratoř molekulární genetiky, ve které pracoval student doktorského studia MUDr. Jan Trka s jednou laborantkou. Po obhajobě doktorského studia a studijním pobytu v Bristolu přivedl do laboratoře další mladé spolupracovníky, s docentem Hrušákem spoluzaložil vědeckou výzkumnou skupinu CLIP (Childhood Leukemia Investigation Prague), která se přednostně věnovala výzkumu dětské ALL a následně i vrozeným imunodeficiencím, selháním kostní dřeně. Jedním z prvních výzkumných projektů skupiny bylo zavedení detekce minimální reziduální nemoci metodami molekulární genetiky a imunofenotypizace. V druhé polovině devadesátých let umožnil její rozvoj centralizaci vysoce specializovaných diagnostických vyšetření u leukemií do FN Motol. Velký výzkumný potenciál stále se rozrůstající skupiny CLIP pod vedením profesora Trky získal mezinárodní respekt, oceněný jak po dvě funkční období trvajícím předsednictvím prof. Trky výboru pro diagnostiku a biologii dětské leukemie evropské leukemické společnosti I-BFM-SG (International-BFM-Study Group), tak narůstajícím počtem publikací v předních časopisech oboru a počtem získaných grantových projektů [9–18].

Šťastným rozhodnutím byl v roce 1994 vstup našich zástupců do evropské pracovní skupiny pro myelodysplastický syndrom v dětském věku (EWOG-MDS). Společné evropské výzkumné projekty tohoto vzácného onemocnění určovaly po dvě desetiletí mezinárodní pokrok v této problematice a zásadním způsobem změnily časnou diagnózou a transplantací prognózu těchto fatálních onemocnění [19].

V letech 2002–2007 jsme vedli mezinárodní studii léčby ALL, jíž se účastnilo 15 zemí tří kontinentů a bylo do ní zařazeno více než 5 000 dětských pacientů [21]. Její úspěšná realizace byla vstupenkou k přijetí do jednoho z vedoucích mezinárodních konsorcií léčby dětské ALL AIEOP-BFM. Šance na vyléčení dětské ALL tak v České republice stoupla na více než 90 % (graf 1) [21]. Rovněž výsledky léčby dětské AML se stále zlepšují a v současnosti činí 5leté přežití více než 70 % (graf 2). Léčba AML je soustředěna pouze do tří center (Klinika dětské hematologie a onkologie FN Motol, Praha, Klinika dětské onkologie FN Brno, Dětská klinika FN Olomouc), ročně je diagnostikováno v průměru 12 dětí s různými podtypy AML.

Maligní lymfomy jsou třetím nejčastějším maligním onemocněním u dětí s mírnou převahou Hodgkinova lymfomu nad nehodgkinskými lymfomy, které jsou u dětí s výjimkami vysokého stupně malignity a vyžadují velmi intenzivní chemoterapii, která jim dává více než 80% šanci na vyléčení. Tradici spolupráce s německou BFM skupinou dodržujeme i u NHL. Mezinárodním oceněním aktivit profesora Štěrby bylo tříleté předsednictví lymfomového výboru evropské společnosti I-BFM-SG [22, 23]. Léčebné přístupy k Hodgkinovu lymfomu reflektují vysoký výskyt pozdních následků v dospělosti a úspěšně redukují indikace k radioterapii a opouští léky snižující fertilitu vyléčených mladých lidí.

VÝVOJ LÉČBY HEMOFILIE V ČESKÉ REPUBLICE ZA POSLEDNÍCH 25 LET

V roce 1993, několik let po změně politického režimu, byly v České republice již dostupné koncentráty faktorů krevního srážení, ale nebylo jich dost. Existovala pracoviště, která měla s léčbou hemofilie značnou zkušenost, ale neměla formální strukturu hemofilických center a mezioborová spolupráce ani komplexní přístup k léčbě osob s poruchami krevního srážení nebyly zdaleka samozřejmostí.

Devadesátá léta minulého století však přesto byla nádherným obdobím. Obdobím objevování nových možností, obdobím překotných změn k lepšímu. Poprvé v naší zemi byla zahájena profylaxe u osob s hemofilií. Tehdy to byla profylaxe sekundární a pouze u dětí, ale pro rodiče, pacienty i lékaře to bylo splnění přání, o kterých si dříve nedovolili ani snít. Tragédie HIV se naší zemi téměř vyhnula, a tak bylo možno naplno využít možností, které profylaktické podávání tehdy plazmatických, středně čištěných koncentrátů FVIII a FIX přinášelo. Zavedení sekundární profylaxe u dětí a mladistvých snížilo počty krvácení z desítek na jednotky za rok. Dostupnost léků ve formě hromadně vyráběných lékových přípravků vedlo k rozšíření domácí léčby, a tak už pro děti ani pro dospělé neznamenalo krvácení strastiplnou cestu do zdravotnického zařízení a často zdlouhavý pobyt v nemocnici. Dostupnost léčby také umožnila provádění elektivních operačních výkonů, včetně ortopedických, a mnozí hemofilici tak opět „vstali z kolečkového křesla“. Hemofilie se stala léčitelnou chorobou.

Koncem devadesátých let a na přelomu století se dále zvyšovalo množství a zlepšovala kvalita koncentrátů faktorů krevního srážení (vysoce čištěné a dvojitě protivirově ošetřené preparáty) a významně se zlepšila i péče o osoby s inhibitory rozšířením použití tzv. „by-pass“ preparátů. Bylo možno zahájit i první imunotoleranční léčby u dětí. V rámci Pracovní skupiny pro dětskou hematologii začala spontánně vznikat, po vzoru hematoonkologických center, i centra hemofilická. Bylo možno se zaměřit nejen na hemofilii, ale i na ostatní vrozené poruchy krevního srážení, například, ale nejen na von Willebrandovu chorobu [24]. Pediatrická pracoviště se rovněž dohodla na nutnosti prospektivně shromažďovat a sdílet data o léčbě hemofilie a obdobných diagnóz. Vznikl tak projekt HemIS (Hemophilia Information System), který se stal předchůdcem dnešního registru Českého národního hemofilického programu (www.cnhp.registry.cz). Byli to právě pediatři, kdo stál u zrodu celonárodní mezioborové platformy Českého národního hemofilického programu (ČNHP).

Začátek 21. století pak jen urychlil další rozvoj péče o osoby s hemofilií. Začali se používat rekombinantní preparáty (poprvé v roce 2003 u pacienta ve FN Motol) a od roku 2006 se staly standardem doporučeným pro léčbu dosud neléčených pacientů [25]. Naplno se rozběhla i imunotoleranční léčba u dětí, které to potřebovaly [26]. V letech 2007–2010 se ke snaze pediatrů o spolupráci na národní úrovni postupně přidala i centra pro léčbu dospělých a původní projekt HemIS se transformoval do ČNHP a jeho registru. Jednotlivá pracoviště získala akreditaci a stala se formálně hemofilickými centry na národní a některá i na mezinárodní úrovni. Do péče o hemofiliky se integrálně zapojili i ostatní odbornosti (fyzioterapeuti, stomatologové, ortopedi apod.). Tehdy – právě před deseti lety – jsme i poprvé bilancovali [27].

Druhá dekáda tohoto století s sebou přinesla standardizaci péče o osoby s hemofilií a obdobnými chorobami. ČNHP poprvé v roce 2012 [28] a zatím naposledy v roce 2017 [29] publikoval národní konsenzuální standardy a doporučení pro diagnostiku a léčbu této skupiny onemocnění. Naše zkušenosti jsme zasadili do mezinárodního kontextu střední Evropy [30]. Česká hemofilická centra patří rovněž k těm, která mezi prvními do rutinní praxe zavedla individualizovanou léčbou šitou na míru jednotlivým pacientům pomocí využití farmakokinetiky podávaných léčiv [31]. Podílíme se autorsky i daty na vývoji největší světové akademické databáze populační farmakokinetiky (http://wapps-hemo.org). Registr ČNHP, jako zatím jediný na světě, má i elektronický „interface“ mezi svou databází a databází WAPPS-Hemo (Web-based Application for the Population Pharmacokinetic Service – Hemophilia).

Léčba hemofilie s sebou pochopitelně nese i známé komplikace. Tou nejzávažnější je vznik inhibitoru. Česká republika disponuje díky registru ČNHP přesnými národními daty o jeho incidenci a prevalenci a je schopna je sdílet s ostatními [32]. Aktivně se rovněž podílíme na probíhající diskusi o tom, co je příčinou vzniku inhibitorů a je-li možné toto riziko zmírnit, nebo mu dokonce předcházet [33]. Naše centra jsou navázána na mezinárodní odborné i pacientské organizace (EAHAD, EUHANET, EUHASS, EHC, WFH a další).

Je tedy nad čím se zamýšlet, na co být pyšní i z čeho se poučit a co zlepšit [34]. V každém případě však můžeme říci, že za posledních 25 let se změnilo vlastně všechno. A tak se změnil i život dětí s hemofilií. Ty dnešní od zdravých na první pohled nepoznáte. Ještě mnoho nás jistě čeká, ale věříme, že to jsou výhledy radostné a pozitivní – jak pro pacienty, tak pro zdravotníky, kteří se o ně společně starají. Jim všem – zejména sestrám, fyzioterapeutům, psychologům a lékařům patří poděkování.

VROZENÁ A ZÍSKANÁ SELHÁNÍ KOSTNÍ DŘENĚ, ANÉMIE, AUTOIMUNITNÍ CYTOPENIE

První transplantace krvetvorných buněk byla u dítěte s aplastickou anémií provedena v České republice v roce 1991. V průběhu devadesátých let byl nastaven systém cytomorfologických, imunohistochemických a cytogenetických referenčních laboratoří, kde jsou vyšetřovány děti s podezřením na získaná selhání kostní dřeně z celé České republiky. Tato centralizace diagnostiky umožnila realizovat ne vždy snadné odlišení aplastické anémie od refrakterní cytopenie dětského věku a včasný záchyt Fanconiho anémie. Léčba pacientů byla soustředěna zpočátku v jednom, postupně ve více centrech. Kombinovanou imunosupresivní léčbou a včasnou HSCT od příbuzných i nepříbuzných dárců se daří vyléčit 90 % dětí se získanou aplastickou anémií [35, 36]. V roce 2010 jsme se aktivně zapojili do evropské prospektivní studie diagnostiky a léčby aplastické anémie EWOG-SAA (European Working Group for Severe Aplastic Anemia).

Před 30 lety, v roce 1988, byl na dětské klinice Fakultní nemocnice v Olomouci iniciován ve světě první observační registr Diamondovy-Blackfanovy anémie (DBA) [37]. V průběhu dalších let při budování registru pokračovalo olomoucké pracoviště ve spolupráci se všemi centry dětské hematologie a s laboratoří buněčných kultur na ÚHKT v Praze a později s Ústavem molekulární a translační medicíny LF UP a FN v Olomouci i některými zahraničními pracovišti. Výzkum v oblasti DBA dosáhl řady prioritních výsledků: byla odhalena patologická translace u DBA, byl objeven léčebný efekt leucinu na patologickou erytropoézu u DBA, byla popsána regulace hepcidinu u DBA a identifikována řada nových kauzálních mutací a delecí ribozomálních i extraribozomálních proteinů [38–42]. Český pracovní tým zabývající se studiem DBA je dnes díky dokonalé spolupráci všech center dětské hematologie respektován světovými odborníky a je zapojen do mezinárodního výzkumu v projektu EURO DBA.

V uplynulých dvaceti letech došlo k zásadnímu posunu v molekulárně-genetické diagnostice vrozených i získaných poruch červené krevní řady. Pracoviště LF UP a FN v Olomouci – Hemato-onkologická klinika, Dětská klinika a Ústav biologie – se staly respektovaným národním i evropským centrem pro studium vrozených i získaných poruch červené krevní řady a vybraným centrem ENERCA (European Network of Rare and Congenital Anaemias) pro diagnostiku vzácných anémií. S podporou celé řady výzkumných projektů a díky spolupráci všech center dětské hematologie se podařilo odhalit molekulární mechanismy u desítek dětských nemocných s vrozenými poruchami erytropoézy, což vedlo ke zvýšení kvality diagnostiky a léčby těchto onemocnění. Podařilo se odhalit i zcela nové mechanismy etiopatogeneze vrozených anémií a polycytemií. Ve spolupráci s výzkumnými skupinami z USA a Kanady byla u dětského pacienta z ČR popsána nová vrozená porucha transportu iontů železa v erytroidních buňkách [43–46] a ve spolupráci s evropskými centry byla popsána adolescentní erytroidní hyperplazie predisponující k rozvoji myeloproliferativních chorob [47]. Zavedení měření enzymové aktivity erytrocytárních enzymů na Ústavu biologie LF UP v Olomouci umožnilo diagnostikovat (a v řadě případů i nově popsat) vzácné erytrocytární enzymopatie u dětí z jednotlivých center dětské hematologie [48–50].

V rámci pracovní skupiny se vyvíjel i výzkum v problematice metabolismu železa. Byla vyvinuta proteomická metoda ke stanovení hepcidinu, klíčové molekuly systémové regulace metabolismu železa, která umožňuje zpřesnění diagnostiky dětských anémií včetně anémie chronických chorob a je k dispozici pro všechna centra dětské hematologie. [42, 49–53].

V rámci pracovní skupiny věnující se hemoglobinopatiím v Ústavu hematologie a krevní transfuze v Praze a Ústavem biologie LF UP v Olomouci byl odhalen genetický podklad mikrocytární anémie [54, 55], popř. hemolytické anémie [56] u desítek dětí z České republiky. Včasná diagnóza hemoglobinopatie změnila léčebný přístup u těchto pacientů a zamezila nevhodnému podání preparátů železa pro mylně stanovenou diagnózu sideropenické anémie [52].

V letech 1998–99 jsme realizovali celostátní epidemiologickou studii zjišťující incidenci a léčebné přístupy k imunitní trombocytopenické purpuře (ITP) u dětí. Incidence 4,6/100 000 dětí a dospívajících do 18 let věku byla v souladu s výskytem tohoto onemocnění v evropské populaci. Zatímco děti s akutní ITP byly léčeny nejen dětskými hematology, ale i v dětských odděleních okresních nemocnic, pacienti s chronickou ITP byli soustředěni v dětských hematologických pracovištích [57]. Zavedením mimetik trombopoetinu do léčby chronické ITP i u dětí došlo k vítané redukci indikací k splenektomii. Recentně zaváděné metody sekvenování nové generace umožňují dosažení pokroku v diagnostice příčin chronických autoimunitních cytopenií a detekci vrozených predispozic k selhání kostní dřeně a maligním onemocněním krvetvorby [58].

Vývoj dětské hematologie za posledních 25 let je dokonalým příkladem výsledků racionální a dobře organizované spolupráce všech center dětské hematologie v České republice a kvalitní výzkumné práce v jednotlivých vědeckých centrech. Vedl ke zvýšení úrovně péče o dětské pacienty s hematologickým onemocněním na úroveň ostatních vyspělých zemí v Evropě i ve světě a spolupráci s řadou zahraničních výzkumných týmů.

Podíl autorů na přípravě rukopisu

JS – část rukopisu věnovaná leukemiím, lymfomům a transplantacím

JB – část rukopisu věnovaná hemofilii

DP – část rukopisu věnovaná selhání kostní dřeně, anémiím a imunitním cytopeniím

Čestné prohlášení

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Poděkování

Děkujeme lékařům, sestrám a laboratorním pracovníkům dětských lůžkových oddělení a spolupracujících laboratoří za péči o dětské pacienty. Mgr. I. Janotové děkujeme za analýzu dat a tvorbu grafů přežití dětí s leukemií.

Do redakce doručeno dne 2. 10. 2018.

Přijato po recenzi dne 4. 12. 2018.

prof. MUDr. Jan Starý, DrSc.

Klinika dětské hematologie a onkologie
2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: jan.stary@lfmotol.cuni.cz