25 rokov podpornej antiinfekčnej liečby v hematoonkológii

Souhrn

Vývoj a pokroky v diagnostike a liečbe hematologických malignít sú neoddeliteľne spojené s pokrokmi v podpornej liečbe. Liečebné postupy prinášali a prinášajú aj svoj diel toxicity a nežiaducich účinkov, ktoré môžu zásadným spôsobom ovplyvniť výsledok protinádorovej terapie. Antiinfekčná podpora sa snaží o redukciu infekčných komplikácií preventívne, alebo ich rieši následne po ich objavení. Význam potvrdzuje aj to, že sa odporúčané postupy podpornej antiinfekčnej liečby objavujú v rámci komplexnej liečby pacientov s hematologickými malignitami. Moderné stratégie na prevenciu a liečbu infekcií patria medzi faktory, ktoré zlepšili nielen kvalitu života ale aj jeho predĺženie u našich pacientov.

Klíčová slova:

podporná liečba – febrilná neutropénia – hematologické malignity – infekcie – rastové faktory – invazívne mykotické infekcie

ÚVOD

Výsledky liečby hematologických malignít sa za posledných 25 rokov významne zlepšili, niektoré ochorenia vieme vo vysokom percente vyliečiť, niektoré vieme liečiť tak, že významne predlžujeme život pacientov. Limitujúcim faktorom úspešnej liečby môžu byť komplikácie prameniace z nežiaducich účinkov protinádorovej terapie [1]. Podporná liečba má za úlohu komplikáciám predchádzať alebo ich riešiť v prípade, že sa vyskytnú u konkrétneho pacienta. V tomto článku sa budem venovať antiinfekčnej podpornej liečbe, typickej pre našich pacientov. Nakoľko sa nedá venovať v tomto prehľade všetkým aspektom infekčných komplikácií, výber autora berte ako významne subjektívny.

FEBRILNÁ NEUTROPÉNIA

Horúčka počas neutropénie je najčastejšou komplikáciou hematologických pacientov. Vzťah medzi neutropéniou, jej hlbkou a trvaním, a výskytom infekcií definoval Bodey už v roku 1966 [2]. Zásadným krokom vpred bola definícia syndrómu febrilnej neutropénie (horúčka + neutropénia). Poznatky z ranných štúdií v 70. rokoch 20. storočia viedli k prelomovému konceptu empirickej iniciálnej antibiotickej liečby, ktorý sa uplatňuje v podstate dodnes [3]. Pred 25 rokmi zhrnul Pizzo včasnú éru liečby febrilnej neutropénie a presne naznačil nasledujúci vývoj [4]. V tomto období sa objavujú aj originálne práce v našich krajinách [5], pracoviská Českej a Slovenskej republike sa začali aktívne zapájať do medzinárodnej spolupráce vo forme klinických štúdií, účasťou na tvorbe medzinárodných odporúčaní (napr. ECIL – European Conference on Infections in Leukemia), a vytvárajú aj pracovné skupiny a projekty (napr. Oportunní infekce u hematoonkologických pacientů Czech Leukemia Study Group for Life, [6]). Princíp nasadenia širokospektrálnej antibiotickej (ATB) liečby sa nezmenil, prispôsoboval sa lokálnej epidemiológii a dostupnosti nových antibiotík [7].

Pôvodné kombinácie ATB (napríklad cefalosporín 3. generácie s aminoglykozidom) sa s objavením ATB so spektrom proti gramnegatívnym patogénom vrátane pseudomonád nahradili monoterapiou začiatkom milénia [8]. Nárast výskytu grampozitívnych infekcií súvisiaci s výskytom rizikových faktorov – centrálnymi cievnymi linkami, mukotoxickou chemoterapiou a antibiotickou profylaxiou začlenil do rozhodovacieho algoritmu pridanie vankomycínu do včasnej terapie v prípade dokumentovanej infekcie, nie však v empirickej terapii [9]. Postupná evolúcia rezistencie nemocničných patogénov v poslednej dekáde [10] princíp empirickej iniciálnej liečby nepopiera, ale prirodzene reflektuje návratom ku kombinačnej liečbe u rizikových pacientov, využívaním de-eskalačnej stratégie v centrách s výskytom problémových kmeňov [11, 12]. Po prechodnom nedostatku nových antibiotík proti rezistentným Gram-negatívnym baktériám v predchádzajúcom období sa aktuálne objavujú nové, účinné ATB (ceftolozan/tazobaktám, ceftazidim/avibaktám), ktoré majú potenciál v liečbe infekcií u neutropenických hematologických pacientov.

Koncom 90. rokov minulého storočia sa v priebehu klinických štúdií identifikovali rizikové faktory, ktoré majú význam v predikcii rizika vzniku a priebehu febrilnej neutropénie. Navyše, porovnávacie štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť perorálnej antibiotickej liečby oproti klasickej intravenóznej liečbe u definovanej skupiny pacientov [13]. MASCC skórovací index sa stal vhodným nástrojom na identifikáciu pacientov s nízkym rizikom komplikácií počas febrilnej neutropénie a perorálnu ATB liečbu [14]. V priebehu desaťročí sa dĺžka antibiotickej liečby febrilnej neutropénie mení, v súčasnosti odporúčania preferujú kratšiu liečbu než v minulosti [15].

Diagnostika infekcií počas febrilnej neutropénie sa za 25 rokov taktiež vyvíjala. Rýchlejšia, senzitívnejšia detekcia a identifikácia patogénov modernými postupmi (napr. MALDI-TOF, PCR) zlepšila reakčný čas na podanie adekvátnej liečby podľa mikrobiologickej analýzy avšak samotný princíp úvodnej empirickej liečby zatiaľ nezmenila. Vyšetrenie biomarkerov sa stalo v poslednej dekáde samozrejmosťou v diagnostike a následnej liečbe mykotických infekcií, najmä invazívnej aspergilózy a infekcií spôsobených inými vláknitými hubami [16]. Galaktomanán a jeho detekcia v sére i bronchoalveolárnej laváži je v súčasnosti štandardom v diagnostike invazívnej aspergilózy a spúšťačom tzv. preemptívnej antimykotickej terapie [17]. Rozvoj molekulárnych mikrobiologických techník a ich prenos do praxe prinesie zmenu stratégie – rýchla diagnostika je prísľubom rýchlej a presne cielenej liečby [18].

V prevencii infekcií počas neutropénie sa vývoj uberal dvoma smermi – cestou podávania antiinfekčnej profylaxie a cestou podávania rastových faktorov (G-CSF, granulocyty stimulujúce rastové faktory). V prípade antiinfekčnej profylaxie sme sa posunuli od celoplošného podávania antibiotík (najmä chinolónov), antimykotík (najmä flukonazolu) a virostatík k lepšej definícii skupín pacientov, ktorí majú z profylaxie významný benefit [19]. Dnes chinolóny profylakticky nepodávame každému neutropenikovi, ale len rizikovým pacientom, napr. po transplantácii krvotvorných buniek. Cieľom je aj zníženie selektívneho tlaku na rezistenciu. Oveľa viac vieme posúdiť riziká vzniku pneumocystovej pneumónie a následne použiť efektívnu profylaxiu kotrimoxazolom [20]. Antimykotická profylaxia je súčasťou moderných prístupov u vysokorizikových pacientov (pacienti po indukčnej liečbe AML, po alogénnej transplantácii krvotvorných buniek) [21, 22], kde využívame účinnejšie a bezpečnejšie antimykotiká. Antivirotiká/virostatiká používame v prevencii CMV infekcie po alogénnej transplantácii krvotvorných buniek použitím preemptívneho prístupu počas pravidelného monitoringu vírusovej nálože. Tento prístup za posledné dekády zásadne znížil výskyt CMV asociovaných komplikácií a mortality [23]. Aktuálne prežíva renesanciu profylaxia s objavením sa bezpečnejších virostatík bez hematologickej toxicity [24].

Druhou cestou, ktorá nevylučuje použitie vyššie uvedenej profylaxie antiinfekčnými látkami, je podávanie rastových faktorov krvotvorby – G-CSF – s cieľom skrátiť neutropéniu, znížiť výskyt febrilnej neutropénie a celkovo infekčných komplikácií asociovaných s neutropéniou. Pred 25 rokmi sa začínala éra používania filgrastimu v prevencii febrilnej neutropénie [25], ktorá trvá dodnes. Dnes vieme, že G-CSF v primárnej profylaxii skracujú trvanie neutropénie a znižujú výskyt infekčných komplikácií a skracujú dĺžku hospitalizácie, o ovplyvnení celkovej mortality sú sporné údaje [26]. Vývoj priniesol do praxe dlhodobo pôsobiace rastové faktory (pegfilgrastím, lipegfilgrastím), ktoré sú minimálne rovnako účinné ako krátkodobo pôsobiace (filgrastím, lenograstím). G-CSF sú prvými príkladmi používania biosimilárov v dennej praxi v hematoonkológii [27].

INVAZÍVNE MYKOTICKÉ INFEKCIE

V diagnostike a liečbe invazívnych mykotických infekcií sa vývoj za 25 rokov posunul k presnejšej a rýchlejšej diagnostike pomocou sérologických markerov (napr. galaktomanán, beta-D-glukán), počítačovej tomografie s vysokým rozlíšením (HRCT) [28]; k používaniu antimykotickej profylaxie u rizikových pacientov [29], k používaniu nových antimykotík s vyššou účinnosťou (vorikonazol [30], posakonazol [21, 22], echinokandíny). Empirická antimykotická liečba známa cca 30 rokov je stále vhodnou stratégiou hoci použitie pre-emptívnej liečby s využitím diagnostických markerov invazívnych mykóz je rovnako účinné a šetriace antimykotiká [31, 32].

ZÁVER

Čo ostalo a nemalo by sa meniť ani za ďaľších 25 rokov? Poctivá anamnéza a klinické vyšetrenie hematoonkologického pacienta s neutropéniou, horúčkou alebo iným prejavom infekcie. Spolu s modernou diagnostikou a antiinfekčnou terapiou, posúdením rizika pacienta a s pomocou odporúčaní dokážeme úspešne riešiť infekčné komplikácie a zachraňovať životy pacientov s hematologickými malignitami. Rozvoj podpornej antiinfekčnej liečby ide ruka v ruke s rozvojom kauzálnej liečby hematologických malignít, výzvou je potenciál infekčných komplikácií pri nových cielených terapiách [33].

Čestné prohlášení

Autor práce prehlasuje, že v súvislosti s témou, vznikom a publikáciou tohto článku nie je v strete záujmov a vznik ani publikácia článku nebola podporená žiadnou farmaceutickou firmou.

Do redakce doručeno dne 4. 11. 2018.

Přijato po recenzi dne 17. 12. 2018.

doc. MUDr. Ľuboš Drgoňa, CSc., MHA, FECCM

Klinika onkohematológie

Lekárska fakulta Univerzity Komenského

Národný onkologický ústav

833 10 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: lubos.drgona@nou.sk