Současná role alogenní transplantace krvetvorby v léčbě akutní myeloidní leukemie

Súhrn

Akutní myeloidní leukemie je nejčastější indikací provedení alogenní transplantace krvetvorby. Kurativní terapie akutní myeloidní leukemie spočívá v intenzivní chemoterapii následované po dosažení remise postremisní léčbou chemoterapií nebo transplantací, která je indikována zejména u pacientů s vyšším rizikem relapsu. Tyto pacienty lze identifikovat pomocí genetických prognostických faktorů a sledováním minimální reziduální nemoci. Transplantace krvetvorby vystavuje pacienta riziku mortality a morbidity spojené s vlastním výkonem a následnými komplikacemi, mezi které patří riziko infekcí a reakce štěpu proti hostiteli. Tato rizika je třeba zvážit v době indikace a srovnat je s očekávaným benefitem na snížení rizika relapsu. Intenzita přípravného režimu je volena s ohledem na věk a komorbidity. Tam, kde je to možné, je doporučováno použití myeloablativního přípravného režimu. Moderní myeloablativní režimy založené na intravenózním busulfanu nebo treosulfanu a fludarabinu jsou spojeny s menší toxicitou při zachování srovnatelného protileukemického účinku ve srovnání s režimy založenými na celotělovém ozáření. Režimy redukované intenzity a nemyeloablativní režimy umožňují bezpečné provedení transplantace u starších pacientů a u pacientů s komorbiditami. Transplantaci lze provést od HLA shodného dárce nebo od částečně shodného příbuzného či nepříbuzného dárce. Transplantace od haploidentických dárců s použitím potransplantačního cyklofosfamidu výrazně zvýšily dostupnost alogenní transplantace krvetvorby se srovnatelnými výsledky s ostatními typy dárců. Postavení alogenní transplantace v léčbě AML bude v budoucnosti modifikováno rozvojem nových diagnostických a léčebných metod.

Klíčová slova:

akutní myeloidní leukemie – transplantace krvetvorby

Úvod

Akutní myeloidní leukemie (AML) je nádorové onemocnění krvetvorby s relativně rychlým a agresivním průběhem. Medián věku pacientů v době diagnózy je 67 let [1]. Kurativní léčba AML je postavena na intenzivní chemoterapii následované v řadě případů alogenní transplantací krvetvorby. Tato léčba včetně alogenní transplantace je obvykle nabízena pacientům mladším než 65–70 let, ostatní pacienty léčíme převážně paliativně [2]. Výsledky transplantace krvetvorby a její dostupnost se v čase postupně zlepšují, jak ukazují data mezinárodní i z České republiky (tab. 1 a 2 a graf 1) [3–6].

Cílem tohoto přehledového článku je informovat o tom, jací pacienti profitují z provedení transplantace, jaká je současná technologie a praxe a možný budoucí vývoj.

Proč provádět alogenní transplantaci krvetvorby u pacientů s AML?

Účinek alogenní transplantace krvetvorby u akutní myeloidní leukemie je způsoben dvěma faktory: za prvé cytostatickým efektem použitého přípravného režimu a za druhé protinádorovým působením T-lymfocytů dárce při tzv. reakci štěpu proti leukemii. Přípravný režim může být různě intenzivní. Myeloablativní přípravné režimy mají vysoký protileukemický účinek, jsou ale spojeny s vyšší toxicitou. Režimy redukované intenzity a nemyeloablativní režimy jsou méně nebo málo toxické, zároveň ale nedosahují stejného stupně redukce rizika relapsu. Reakce štěpu proti leukemii (GvL) je imunologická reakce, která je významným faktorem úspěchu alogenní transplantace v léčbě AML a je podstatou protileukemického účinku nemyeloablativních transplantací; mechanismům GvL reakce ale v současnosti přesně nerozumíme a neumíme její výskyt predikovat ani měřit [7, 8].

Alogenní transplantace krvetvorby je standardně prováděna u pacientů v kompletní remisi AML, alternativou je postremisní léčba 2–3 cykly konsolidační chemoterapie. Je důležité si uvědomit, že transplantaci provádíme u pacientů, kteří v době transplantace projevy AML netrpí. Transplantace snižuje ve srovnání s konsolidační chemoterapií riziko relapsu AML, nicméně toto riziko neeliminuje úplně [9]. Pacienta současně vystavuje riziku závažných komplikací, zejména akutní a chronické reakci štěpu proti hostiteli a infekcím. Tyto a další komplikace mohou vést k úmrtí pacienta (nerelapsová mortalita – NRM) nebo mohou snižovat jeho kvalitu života. Správná indikace transplantace tedy záleží na porovnání možného benefitu (snížení rizika relapsu a potažmo úmrtí na leukemii) oproti riziku nerelapsové mortality a morbidity.

Pro indikaci transplantace v první kompletní remisi používáme nejčastěji klasifikaci genetického rizika ELN 2017 (tab. 3), která integruje informace o cytogenetice a molekulární genetice [2]. ELN klasifikace koreluje s rizikem relapsu onemocnění a celkovým přežitím. Riziko nerelapsové mortality souvisí s komorbiditami a věkem, jeho predikce u konkrétního pacienta je nicméně obtížná; pro hrubé zhodnocení rizika NRM lze použít transplantační index komorbidit/věku – HCT-CI/Age (tab. 4) [10, 11]. Kumulativní incidence nerelapsové mortality v závislosti na HCT-CI/Age v původní publikaci [12] a v souboru pacientů léčených v ÚHKT je zobrazena tabulce 5 a v grafu 2. Riziko relapsu a NRM je modifikováno vlastní transplantační procedurou – zejména volbou intenzity a složení přípravného režimu, charakteristikou dárce a profylaxí reakce štěpu proti hostiteli.

Alogenní transplantaci lze provést i u pacientů mimo remisi onemocnění, ať už u pacientů refrakterních na chemoterapii nebo v relapsu. U těchto pacientů lze obvykle docílit transplantací remise onemocnění, u 60–80 % ale dochází časem k opětovnému relapsu/progresi [13]. Problematika transplantace mimo kompletní remisi není předmětem tohoto článku a zmiňujeme ji pouze okrajově.

Komu nabídnout provedení alogenní transplantace?

Mezi standardní indikace alogenní transplantace u AML podle doporučení EBMT [16] patří:

• AML v druhé a další kompletní remisi onemocnění,
• AML v první kompletní remisi, které bylo dosaženo až podáním záchranné chemoterapie (tedy primárně refrakterní AML),
• AML s nepříznivou genetikou podle ELN 2017,
• AML se středně rizikovou genetikou podle ELN 2017 v první kompletní remisi (od HLA shodných sourozenců nebo HLA shodných nepříbuzných),
• AML vzniklá sekundárně progresí z předchozího hematologického onemocnění,
• AML sekundární po léčbě jiného nádorového onemocnění,
• AML s příznivou genetikou podle ELN 2017 v CR1 s molekulárním relapsem nebo nedosažením molekulární remise (nutno hodnotit v kontextu každého markeru, jeho senzitivity, specificity a očekávané kinetiky léčebné odpovědi).

Kdo potřebuje transplantaci v první kompletní remisi?

V primární léčbě AML je zásadním rozhodnutím to, zda má být provedena transplantace v první kompletní remisi (CR1), nebo zda má být pacient léčen jen chemoterapií a podstoupit transplantaci až po relapsu v případě dosažení druhé kompletní remise. Poměrně zásadním problémem je fakt, že neexistují kvalitní prospektivní randomizované studie, které by zodpověděly, který přístup je lepší. Takzvaná „genetická randomizace“, tj. srovnání pacientů, kteří mají dárce, a tedy transplantováni byli, oproti těm, kteří dárce neměli, a proto transplantování nebyli, je zatížena tím, že nebere v úvahu roli, kterou má případná transplantace u pacientů, kteří po první léčbě relabují a je u nich indikována transplantace v druhé kompletní remisi. Tento typ analýzy tedy nadhodnocuje benefit transplantace v CR1 [14].

Pro rozhodnutí o provedení transplantace v CR1 bereme standardně v potaz vstupní genetické riziko podle ELN 2017, kinetiku minimální reziduální nemoci (MRN) během iniciální léčby, komorbidity a věk pacienta. Na základě současných znalostí je indikována transplantace v CR1 u všech pacientů s AML s výjimkou pacientů s AML příznivého rizika podle ELN 2017 s hlubokou MRN odpovědí [15–17].

V případě přítomnosti komorbidit a vyššího věku je nutné přihlédnout k individuálním charakteristikám pacienta, jeho onemocnění, průběhu minimální reziduální nemoci a dostupnosti dárce a pokusit se zhodnotit individuální riziko NRM oproti riziku relapsu po transplantaci a při netransplantační léčbě. To není triviální úkol. Do těchto úvah v neposlední řadě vstupuje osobnost pacienta, jeho přání a životní postoje.

Nové léčebné a diagnostické postupy mohou výhledově změnit postavení alogenní transplantace krvetvorby v celkovém léčebném schématu u některých skupin pacientů. Mezi tyto nové postupy patří v diagnostice zejména masivní paralelní sekvenování, které nachází využití v iniciální stratifikaci i ve sledování minimální reziduální nemoci [18, 19]; v léčbě pak nové cílené léky, které mohou teoreticky posunout poměr benefitu a rizika transplantace ve prospěch netransplantační léčby; pokroky v technologii transplantací mohou mít opačný efekt.

Jaký zvolit přípravný režim?

Přípravné režimy jsou klasifikovány do tří skupin: myeloablativní by vedly bez podání štěpu kmenových buněk krvetvorby k ireverzibilní aplazii krvetvorby, nemyeloablativní přípravné režimy jsou naopak takové, které vedou k jen přechodné cytopenii, dominuje u nich imunosupresivní účinek a pacienti by po jejich podání bez následné aplikace štěpu krvetvorných buněk obnovili autologní hematopoézu. Režimy redukované intenzity stojí mezi těmito dvěma póly. Nemyeloablativní přípravné režimy a režimy redukované intenzity umožňují technické provedení alogenní transplantace krvetvorby prakticky bez omezení věku a omezují i význam komorbidit. Přes sníženou akutní toxicitu zůstává riziko spojené s reakcí štěpu proti hostiteli a imunodeficitem [20–22].

Recentní randomizovaná studie myeloablativního přípravného režimu oproti režimům redukované intenzity publikovaná Scottem et al. [23] potvrdila výrazně nižší riziko relapsu AML po myeloablativní přípravě při srovnatelné nerelapsové mortalitě. Beleen et al. [24] publikovali randomizovanou studii myeloablativní kombinace treosulfanu 3 × 10 g/m² s fludarabinem (Flu/Treo) oproti nemyeloablativnímu režimu fludarabin/busulfan × 2 dny (Flu/Bu-2). Podobně jako myeloablativní režim fludarabin/busulfan × 4 dny (Flu/Bu-4) ve studii Scott et al. vedl Flu/Treo k lepšímu DFS oproti Flu/Bu-2, byť příčiny se lišily. Na základě těchto a dalších podobných prací je v současné době u pacientů bez kontraindikace doporučován myeloablativní přípravný režim.

Mezi nejčastěji používané myeloablativní režimy patří Flu/Bu-4, busulfan/cyklofosfamid (Bu/Cy) a Cy/TBI 12 Gy (TBI – celotělové ozáření). Tyto režimy mají srovnatelný protileukemický účinek, z hlediska rizika NRM a dalších vedlejších účinků je Flu/Bu4 nejbezpečnější, nově může být u starších pacientů doporučován Flu/Treo. Mezi redukovanými režimy jsou nejčastěji používány režimy Flu/Mel140, Flu/Mel110; nemyeloablativní pak Flu/Bu-2, Flu/Cy/TBI 2 Gy a další.

Jakého vybrat dárce?

Transplantace od HLA shodného sourozence nebo HLA shodného nepříbuzného dárce s použitím standardní profylaxe GvHD představují zlatý standard se srovnatelnými výsledky léčby [26]. Pro řadu pacientů se bohužel nedaří nalézt HLA shodného dárce nebo je transplantace relativně urgentní a na vyhledání nepříbuzného HLA shodného dárce je málo času. V těchto situacích je možné použít alternativního dárce: haploidentického příbuzného, nepříbuzného dárce s 1 neshodou, nebo zamražený štěp pupečníkové krve nepříbuzného částečně HLA shodného novorozence. Transplantace od haploidentických dárců zaznamenala v posledních letech rychlý rozvoj. Příčinou bylo zavedení profylaxe GvHD kombinací s vysokodávkovaným potransplantačním cyklofosfamidem, který vedl k dramatickému zlepšení do té doby neuspokojivých výsledků haploidentických transplantací. Výsledky transplantace od haploidentických dárců jsou podobné výsledkům HLA shodných transplantací, kvalitní randomizovaná data na toto téma nicméně chybí [27]. Úspěšné použití potransplantačního cyklofosfamidu při transplantaci u haploidentických dárců bylo publikováno jak po nemyeloablativních, tak i po myeloablativních režimech a s použitím štěpů kostní dřeně i periferní krve [15, 28–33]. Recentně publikované randomizované srovnání haploidentické transplantace s transplantací pupečníkové krve ukazují na lepší výsledky haploidentické transplantace [34, 35].

Profylaxe GvHD

Standardní profylaxí GvHD je kombinace inhibitoru kalcineurinu s methothrexátem nebo mykofenolátem, doplněná v případě nepříbuzných dárců o antithymocytární globulin (ATG). Aktuální doporučení EBMT pro profylaxi GvHD jsou shrnuta v tabulce 6. 

Strategie prevence potransplantačního relapsu

Smyslem provedení alogenní transplantace krvetvorby u pacienta v CR je snížení rizika relapsu, který přesto představuje i po alogenní transplantaci nejčastější příčinu selhání léčby. Strategie ke snížení rizika potransplantačního relapsu jsou založeny na modulaci imunosuprese, podávání infuzí dárcovských lymfocytů (DLI) nebo na podávání udržovací terapie. Pro žádnou z těchto variant neexistují jednoznačná randomizovaná prospektivní data a všeobecně přijaté postupy [37].

Použití profylaktických DLI (tj. podání u pacientů s vysoce rizikovým onemocněním) nebo preemptivních DLI (tj. u pacientů s perzistující nebo narůstající MRN) je často používanou strategií. Rizikem podání DLI je vyvolání akutní a chronické reakce štěpu proti hostiteli, toto riziko je při plánování nutno vždy zvážit [38–41]. Aktuální přístup našeho pracoviště k indikaci profylaktických a preemptivních DLI je shrnut v tabulce 7. Mezi transplantačními centry se přístup k podávání profylaktických a preemptivních DLI liší a neexistují jednotně přijímaná schémata jejich použití – pro podrobnější rozbor odkazujeme na literaturu [38, 42].

Dalším studovaným způsobem snížení rizika potransplantačního relapsu je udržovací terapie. Publikovaná data ze studie fáze II naznačují pravděpodobný příznivý efekt potransplantační udržovací terapie sorafenibem [43] nebo midostaurinem [44]; pro budoucí standardní použití FLT3 inhibitorů po transplantaci budou klíčové také výsledky probíhajících randomizovaných studií fáze III s dostatečným počtem pacientů, které v současnosti probíhají s gilteritinibem a quizartinibem [44]. Podobně byly publikovány malé nerandomizované soubory s udržovacím orálním 5-azacytidinem nebo decitabinem, které vyžadují ověření ve větších souborech pacientů [37].

Závěr

Akutní myeloidní leukemie je nejčastější indikací provedení alogenní transplantace krvetvorby. Přes dlouholetý vývoj zůstává řada nevyřešených problémů: přetrvávající riziko relapsu po transplantaci, výskyt reakce štěpu proti hostiteli a riziko infekcí. S příchodem nových cílených léků a vývojem technických detailů transplantace a laboratorních metod se spektrum možností léčby pacientů mění a celkové výsledky se zlepšují.

Podíl autorů na přípravě rukopisu

První verzi rukopisu připravil Jan Vydra, ostatní autoři rukopis připomínkovali, doplnili a schválili.

Čestné prohlášení

Žádný z autorů není vzhledem k rukopisu článku v konfliktu zájmů.

Do redakce doručeno dne 19. 6. 2020.

Přijato po recenzi dne 28. 7. 2020.

MUDr. Jan Vydra

Ústav hematologie a krevní transfuze

U Nemocnice 1

128 00 Praha 2

e-mail: jan.vydra@uhkt.cz