Terapie zacílená proti antigenu CD19 u difuzního velkobuněčného B-lymfomu

Súhrn

Difuzní velkobuněčný B-lymfom (diffuse large B-cell lymphoma – DLBCL) je nejčastějším typem maligního lymfomu v České republice. Tento zastřešující termín ve skutečnosti reprezentuje velmi heterogenní skupinu agresivních nádorů s různorodou biologií, pestrými klinickými projevy, u nichž je standardem terapie koncept imunoterapie zacílené proti antigenu CD20 nádorových buněk. Kombinace monoklonální protilátky rituximabu s chemoterapií historicky ukázala zásadní přínos mechanizmů cytotoxické imunity nemocného. Tento terapeutický koncept, který historicky vedl k vyléčení u téměř 2/3 nemocných, narazil na své limity. Výzkum alternativních postupů imunoterapie vedl k zavedení generačně nové úspěšné skupiny léčiv zacílené proti antigenu CD19 s různým mechanizmem účinku, od prostého působení protilátky (tafasitamab) přes podání konjugátu protilátky a toxinu (antibody-drug conjugate – ADC; loncastuximab-tesirine) po tvorbu sofistikovaných chimerických konstruktů CAR-T lymfocytů axicabtagene ciloleucel, tisagenlecleucel a lisocabtagene maraucel. Review má za cíl shrnout poznatky pokročilého medicínského výzkumu nových molekul, jejich sekvence a kombinace s přesahem do léčebné praxe v podmínkách České republiky.

Klíčová slova:

monoklonální protilátky – imunoterapie – difuzní velkobuněčný B-lymfom – antigen CD19

ÚVOD

Skupina velkobuněčných B-lymfomů zahrnuje široké spektrum nádorů. Ačkoli jsou obvykle tvořeny středně velkými až velkými buňkami s kulatými až ovoidními jádry a vezikulárním chromatinem, mohou se objevit i případy se středně velkými a blastoidními buňkami. Aktuální verze klasifikace lymfoidních malignit Světové zdravotnické organizace (World Health Organization – WHO) rozeznává krom „obecného“ difuzního velkobuněčného B-lymfomu (diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified – DLBCL NOS) 17 dalších specifických jednotek, kam spadají i tzv. high-grade B-cell lymphoma (HGBL) [1]. Pro účely tohoto review budeme užívat obecný „zastřešující“ pojem difuzní velkobuněčný B-lymfom, s tím, že tam, kde je to relevantní, bude popsán konkrétní typ v souladu s klasifikací WHO-HAEM5. Difuzní velkobuněčný B-lymfom je nejčastějším podtypem nehodgkinského lymfomu (NHL), který tvoří třetinu všech nově diagnostikovaných NHL [2]. Odhaduje se, že v České republice je ročně diagnostikováno kolem 600 nemocných s DLBCL [3].

Iniciální chemoimunoterapie rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem (R-CHOP) vede přibližně u 60–70 % pacientů k dlouhodobé remisi [4]. U těch, u nichž dojde k relapsu, je standardem podání záchranné chemoimunoterapie platinovým režimem následované autologní transplantací kmenových buněk (autologous stem-cell transplantation – ASCT) [5]. Pro tuto terapii je bohužel vhodná menšina nemocných z důvodu komorbidit, pokročilého věku nebo onemocnění, které je rezistentní na chemoterapii [6–8]. Pacienti, kteří nejsou kandidáty pro ASCT nebo kteří relabují do 12 měsíců, mají po tomto postupu velmi nepříznivou prognózu, přičemž medián přežití se odhaduje na méně než 12 měsíců [9–11].

Dostupná léčba relabovaného nebo refrakterního (R/R) DLBCL prošla od roku 2017 dramatickou změnou. Pokroky v základním a translačním medicínském výzkumu vedly ke generačnímu posunu v možnostech imunoonkologické léčby lymfoidních malignit. Tyto inovace vyvrcholily schválením osmi inovativních preparátů pro léčbu pacientů s R/R DLBCL americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration – FDA).

Patří mezi ně např. monoklonální protilátky zaměřené proti CD19 antigenu, konjugáty protilátky a toxinu, bispecifické protilátky, modifikované autologní T-lymfocyty (chimérické antigenní receptory vložené do T-lymfocytu, CAR-T). Klinický přínos těchto nových modalit se liší a je ovlivněn stavem nemocného, aktivitou onemocnění i typem předchozí podávané léčby. Optimální pořadí podání (sekvence) inovativních imunoonkologických preparátů zatím nebylo stanoveno, nicméně již nyní je zřejmé, že preparáty zaměřené proti antigenu CD19 budou hrát v terapii DLBCL stěžejní roli.

 

PŘIROZENÁ ROLE CD19 A ÚLOHA V B-LYMFOMAGENEZI

CD19 je transmembránový glykoprotein typu 1, který patří do superrodiny imunoglobulinů (Ig) [12,13]. Skládá se z jedné transmembránové domény, cytoplazmatického C-konce a extracelulárního N-konce. CD19 je hlavní signální složkou multimolekulárního komplexu, který se nachází na povrchu zralých B-buněk spolu s tetraspaninovým membránovým proteinem CD81, receptorem komplementu CD21 a CD225. CD19 je na povrchu B buněk exprimován všudypřítomně od časných až po zralá stadia vývoje. CD19 je exprimován v časnějším pre-B stadiu než CD20, který vymizí až ve stadiu plazmatických buněk. CD19 se z povrchu B buněk nevylučuje do cirkulace. Ve fyziologických buňkách hraje CD19 klíčovou roli v mnoha funkcích B buněk, vč. vývoje a diferenciace, proliferace a signalizace.

CD19 také moduluje signalizaci B-buněčného receptoru v několika fázích vývoje B-buněk a ovlivňuje aktivaci B-buněk nezávislou na antigenu a vyvolanou imunoglobuliny prostřednictvím různých proteinkináz.

B-buněčné receptory se skládají z povrchově exprimovaného imunoglobulinu spojeného s heterodimery CD79A a CD79B, které jsou nezbytné pro přenos signálu, expresi na plazmatické membráně a intracelulární signalizaci. U DLBCL je exprese B-buněčných receptorů zachována a tyto receptory hrají klíčovou roli v patogenezi lymfomu a jeho proliferaci. Podtyp DLBCL s aktivovanými B-buňkami (ABC) je charakterizován chronickou aktivní signalizací B-buněčných receptorů a aktivací signální dráhy nukleárního faktoru kappa B a exprimuje především imunoglobulinové M (IgM) -B-buněčné receptory [14,15]. Podtyp B-buněk podobných germinálnímu centru (GCB) exprimuje IgG-B-buněčné receptory. Signalizace IgM-B-buněčných receptorů přednostně indukuje pro přežití a mitogenní signály, zatímco signalizace IgG-B-buněk upřednostňuje diferenciaci v plazmatické buňky.

Ve vývoji B-buněk a při normální expresi CD19 hraje roli transkripční faktor 5 (PAX5) specifický pro B-buňky. PAX5 a CD19 regulují hladiny multifunkčního transkripčního faktoru c-MYC posttranskripčním mechanizmem, který působí prostřednictvím fosfoinositid-3-kinázové dráhy nezávisle na aktivitě B-buněčných receptorů [16]. Zvýšená exprese c-MYC vede k nekontrolovanému růstu buněk a rozvoji nádorů. Regulační smyčka c-MYC-CD19, v níž CD19 a c-MYC působí synergicky, urychluje B-buněčnou lymfomagenezi a progresi lymfomu.

První pokusy o cílení na CD19 prostřednictvím vývoje monoklonálních protilátek proti CD19, které si zachovávají nativní Fc oblast imunoglobulinu G1 (IgG1), byly neúspěšné. Nativní protilátky proti CD19 obsahují nemodifikované Fc oblasti a nemohou vyvolat klíčové efektorové funkce protilátek, protože neindukují programovanou buněčnou smrt a mají omezenou účinnost při spouštění cytotoxicity závislé na komplementu (complement-dependent cytotoxicity – CDC), na protilátkách závislou buněčnou cytotoxicitu (antibody-dependent cell cytotoxicity – ADCC) a na protilátkách závislou buněčnou fagocytózu (antibody-dependent cell phagocytosis – ADCP). To podnítilo vývoj nových strategií cílené anti-CD19 terapie, které se ukázaly být slibné zejména u B-buněčných lymfomů [17,18].

 

PŘEHLED LÉČIV ZAMĚŘENÝCH PROTI ANTIGENU CD19

Fc-modifikované anti-CD19 monoklonální protilátky – tafasitamab

Přehled léčiv zaměřených proti antigenu CD19 je uveden v rámci obr. 1 [19]. Tafasitamab je humanizovaná monoklonální protilátka typu IgG1 s modifikovaným Fc fragmentem, která se váže na CD19 exprimovaný na povrchu pre-B a zralých B lymfocytů. Působí tak, že zprostředkovává ADCC a ADCP a má přímý cytotoxický účinek. V oblasti Fc byly vytvořeny dvě aminokyselinové záměny na S239D a I332E, což znamená, že tafasitamab má zvýšenou afinitu k receptorům Fc gama, vč. FcgRIIIa (exprimovaného na povrchu NK buněk, makrofágů a mnoha gd T buněk), a zvýšenou aktivitu ADCC a ADCP zprostředkovanou FcgRIIIa [20,21].

V preklinických studiích zahrnujících modely lymfomů a leukemií prokázal tafasitamab 100–1000násobně zvýšené ADCC ve srovnání s anti-CD19 IgG1 analogem in vitro [20,21]. Tafasitamab demonstroval aktivitu i v monoterapii u R/R DLBCL a dalších B-buněčných malignit, přičemž někteří pacienti dosáhli trvalých odpovědí. Preklinické důkazy také ukázaly, že tafasitamab působí synergicky v kombinaci s lenalidomidem [22,23]. Lenalidomid má přímou antineoplastickou aktivitu a nepřímé účinky zprostředkované různými imunitními buňkami v mikroprostředí nádoru. Lenalidomid zejména stimuluje proliferaci a aktivaci NK-buněk, čímž zvyšuje ADCC zprostředkovanou NK-buňkami tafasitamabem in vitro [24].

Studie první fáze tafasitamabu poskytly údaje o jeho bezpečnosti, účinnosti, farmakokinetice a vhodném dávkování, které podpořily druhou fázi vývoje. Studie First-MIND (NCT04134936) byla studie fáze 1b zkoumající bezpečnost a účinnost tafasitamabu v kombinaci s R-CHOP nebo tafasitamabu a lenalidomidu s R-CHOP u dospělých pacientů s nově diagnostikovaným DLBCL, přičemž rameno A obsahovalo 6 cyklů R-CHOP-21 + tafasitamab 12 mg/kg i.v. den 1, 8, 15 a rameno B bylo doplněné o lenalidomid 25 mg p. o. den 1–10. Studie nezjistila žádnou neočekávanou toxicitu a ani vliv na relativní dávkovou intenzitu podání R-CHOP. Předběžné analýzy účinnosti ukázaly vysokou celkovou míru odpovědi (overall response rate – ORR), míru kompletní remise dosahující 75,8 % (CR 72,7 %) v rameni s tafasitamabem a 81,8 % (CR 66,7 %) v rameni s tafasitamabem a lenalidomidem [25].

Studie druhé fáze – L-MIND (NCT023 99085) zkoumala kombinaci i.v. tafasitamabu (12 mg/kg) a p. o. lenalidomidu (25 mg/den) podávaných do maximálního počtu 12 cyklů (doba trvání cyklu 28 dní) a následovanou monoterapií tafasitamabem u 80 pacientů s DLBCL, kteří relabovali po jednom až třech systémových režimech a kteří nebyli vhodní pro ASCT. Mezi vylučovací kritéria patřil primárně refrakterní DLBCL, definovaný jako absence odpovědi na léčbu 1. linie nebo progrese do 6 měsíců od terapie. Celkem 42,0 % a 44,4 % pacientů bylo refrakterních na rituximab, resp. na poslední linii léčby. Medián počtu předchozích linií systémové léčby byl dvě, přičemž 50 % pacientů (n = 40) dostávalo tafasitamab jako druhou linii léčby [23].

Nežádoucí účinky jakéhokoli stupně (treatment-emergent adverse events – TEAE) se vyskytly u 100 % pacientů. Nejčastějšími TEAE stupně 3 nebo vyššího u kombinace tafasitamabu a lenalidomidu byly neutropenie (48 %), trombocytopenie (17 %) a febrilní neutropenie (12 %). Reakce související s infuzí (všechny 1. stupně a během první infuze) byly hlášeny u 6 % pacientů, žádná z nich nevyžadovala přerušení léčby. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 51 % pacientů a 25 % pacientů přerušilo léčbu z důvodu nežádoucích účinků.

Po téměř třech letech sledování dosáhla ORR 57,5 % (46 pacientů) a 40,0 % (32 pacientů) dosáhlo úplné odpovědi (complete response – CR). Medián trvání odpovědi (duration-of-response – DOR) byl 43,9 měsíců a medián PFS byl 11,6 měsíců při mediánu sledování 33,9 měsíců. Medián celkového přežití (overall survival – OS) byl 33,5 měsíce s mediánem sledování 42,7 měsíce. Medián PFS byl 23,5 měsíce u pacientů, kteří dostávali tafasitamab plus lenalidomid jako 2. linii léčby, ve srovnání se 7,6 měsíce u těch, kteří dostávali kombinaci jako 3. linii nebo později. Medián OS byl 45,7 oproti 15,5 měsíce [26].

V post-hoc analýze podskupin pacientů ve studii L-MIND, kteří byli refrakterní na primární léčbu (n = 15) nebo na svou poslední linii léčby (n = 35), bylo ORR podobné jako u nerefrakterních pacientů (v obou případech 60 %). V porovnání kohort pacientů s R/R DLBCL vhodných pro ASCT (76 pacientů v každé kohortě), které odpovídalo počtu pacientů v kohortách L-MIND a RE-MIND v reálné praxi, vedla kombinace tafasitamabu a lenalidomidu k významně lepšímu ORR, CRR a OS ve srovnání s monoterapií lenalidomidem (ORR 67,1 vs. 34,2 %; OR 3,89; 95% CI 1,90–8,14; p < 0,0001) [27].

Evropská léková agentura udělila tafasitamabu registraci 26. srpna 2021, a to v indikaci R/R DLBCL, nevhodného k provedení ASCT v kombinaci s lenalidomidem. Probíhá studie hodnotící použití tafasitamabu v 1. linii léčby DLBCL – Front-MIND [NCT0482409258]).

Kazuistika nemocné léčené režimem tafasitamab-lenalidomid

Šedesáti šestileté pacientce byl v srpnu 2021 diagnostikován leukemizovaný DLBCL, nonGCB typ, s pozitivní mutací genu MYD88 a nálezem paraproteinu (obr. 2A–2D). Stážovací PET/CT vyšetření prokázalo postižení lymfatických uzlin nad i pod bránicí, v měkkých tkáních nazofaryngu s postižením tonzil, postižení sleziny a nehomogenní postižení jater (obr. 3A). Rozsah choroby hodnocen jako klinické stadium IVA, IPI 4 (high risk). Vzhledem k rozsahu postižení pacientka promptně zahájila terapii režimem R-CHOP s velmi dobrým efektem a dosažením kompletní remise po 6 cyklech v únoru 2022 (obr. 3B). Po 11 měsících, v lednu 2023 nově zjištěno ložisko podkoží břicha vlevo od pupku, dle UZ obraz maligní etiologie. Provedena biopsie ložiska a histologicky potvrzen časný relaps DLBCL. Dle restážovacího PET/CT (obr. 3C) popsáno postižení podkoží břicha a mezi svaly laterálně od levého kyčelního kloubu. V únoru 2023, krátce po dokončení diagnostiky relapsu onemocnění, zahájena salvage terapie režimem R-EDHAP nad 60 let (rituximab, cisplatina, etoposid, cytarabine, dexamethason). Podání terapie bylo komplikováno kolapsovým stavem, rozvojem clostridiové enteritidy a nutností redukce podávané terapie. Klinicky byla léčba bez efektu (dosaženo pouze stabilní choroby), a proto bylo rozhodnuto o zařazení nemocné do studie firmMIND a podání kombinace tafasitamab + lenalidomid v dávkách: tafasitamab 12 mg/kg i.v. à 1 týden v průběhu 3 cyklů, od 4. cyklu à 2 týdny a lenalidomid 25 mg p. o. D1–21 každého cyklu. Již v průběhu podávání 1. cyklu terapie byl pozorován klinicky promptní a jednoznačný efekt na ložisko v podkoží břicha vedle pupku, které znatelně regredovalo. Efekt terapie byl potvrzen také na kontrolním PET/CT provedeném po podání 2 cyklů terapie. Pacientka dosáhla kompletní metabolické remise (obr. 3D). V prosinci 2023 pacientka pokračovala 10. cyklem terapie, klinicky bez známek aktivity onemocnění. Během léčby nemocná prodělala dvě epizody infekce močových cest grade 2, bez jednoznačné souvislosti s podávanou terapií a bez záchytu hematologické toxicity a nutnosti přerušení terapie.

Konjugáty protilátky proti CD19: lonkastuximab-tesirin

Vlastnosti CD19 (tj. rychlá internalizační kinetika, širší expresní profil než CD20 a absence uvolnění do oběhu) z něj činí lepší cíl pro konjugáty protilátka-toxin než antigen CD20 [28]. Lonkastuximab-tesirin je ADC sestávající z protilátky cílené na CD19 konjugované s cytotoxickým pyrrolobenzodiazepinovým dimerem, který vede k ireverzibilnímu propojení (cross-linking) vláken DNA. Po navázání na CD19-pozitivní buňky je lonkastuximab-tesirin internalizován uvnitř buňky, kde se uvolňuje pyrrolobenzodiazepin, který vyvolá buněčnou smrt [29,30].

V jednoramenné studii 2. fáze LOTIS-2 (NCT03589469) byl lonkastuximab-tesirin zkoumán u pacientů s R/R difuzním velkobuněčným nebo high-grade B-lymfomem (n = 145), u nichž selhaly nejméně dva předchozí systémové léčebné režimy (přičemž 9,7 % nemocných bylo po CAR-T a 16,6 % po ASCT). Preparát byl podáván každé 3 týdny v dávce 150 μg/kg po 2 cykly a poté v dávce 75 μg/kg do progrese nebo neakceptovatelné toxicity. Po průměrně 4,6 cyklu léčby dosáhla ORR 48,3 % pacientů a 25 % pacientů dosáhlo CR. Medián DOR byl 12,6 měsíce u 70 nemocných, kteří dosáhli léčebné odpovědi (CR, PR), a nebyl dosažen u pacientů, kteří dosáhli CR. Celková míra léčebné odpovědi u pacientů ve věku ≥ 75 let, s double/triple-hit DLBCL nebo s transformovaným DLBCL byla 52,4 %, 33,3 % a 44,8 %. U 15 pacientů, kteří po lonkastuximab-tesirinu byli léčeni anti-CD19 CAR T-buněčnou terapii, byla ORR 46,7 % [31].

Jednoramenná studie LOTIS-3 (NCT03 684694) fáze I/II hodnotila lonkastuximab-tesirin v kombinaci s ibrutinibem v dávce 560 mg u pacientů s R/R DLBCL nebo lymfomem z plášťových buněk. Při mediánu trvání léčby 70 dní byla ORR 62,9 % u všech pacientů hodnotitelných z hlediska účinnosti (n = 37) a 58,6 % (n = 17) u 29 pacientů s DLBCL. Mezi časté TEAE stupně 3 nebo vyššího patří abnormality jaterních enzymů a cytopenie [32].

Údaje z preklinických studií naznačují, že přidání rituximabu prodlužuje dobu trvání odpovědi. Třetí fáze randomizované studie 2. fáze LOTIS-5 (NCT04384484) zkoumá účinnost lonkastuximab-tesirinu s rituximabem oproti režimu rituximab-gemcitabin-oxaliplatina jako standardní imunochemoterapii u pacientů s R/R DLBCL [33].

V souhrnné analýze bezpečnosti lonkastuximab-tesirinu se neutropenie stupně ≥ 3, trombocytopenie a anémie vyskytly u 32,1 %, 20,0 % a 12,6 % pacientů s R/R DLBCL. Většina těchto příhod byla zvládnutelná odložením dávky a nevyžadovala snížení dávky ani přerušení léčby. U lonkastuximab-tesirinu je také časté zvýšení jaterních enzymů, které je pravděpodobně způsobeno navázaným toxinem [34].

Lonkastuximab-tesirin získal schválení FDA pro použití u pacientů s R/R DLBCL, kteří obdrželi nejméně dvě předchozí systémové terapie.

Terapie CAR-T lymfocyty zaměřenými proti CD19 antigenu

Pro léčbu R/R DLBCL po dvou nebo více liniích systémové léčby jsou schváleny tři anti-CD19 CAR T-buněčné produkty: axicabtagene ciloleucel (axi-cel) a tisagenlecleucel (tisa-cel), a lisocabtagene maraleucel (liso-cel). Ačkoli všechny tři molekuly používají stejný jednořetězcový variabilní fragment (scFv) odvozený od klonu FMC63, existují mezi nimi rozdíly. Např. axi-cel obsahuje kostimulační doménu CD28, zatímco tisa-cel a liso-cel obsahují kostimulační doménu 41-BB. Není však jasné, zda tyto rozdíly ovlivňují funkci, účinnost nebo bezpečnost. Žádné přímé srovnání účinnosti těchto CAR-T konstruktů nebylo provedeno a klinické studie se liší svým designem a populací pacientů [35,36].

Terapie CAR-T ve 3. linii léčby

Schválení CAR-T léčby vycházelo ze studií ZUMA-1, JULIET a TRANSCEND (tab. 1). [37–39]. Dlouhodobý léčebný potenciál terapie CAR-T byl prokázán u axi-celu, přičemž údaje z pětiletého sledování ukazují na 32% přežití bez progrese (PFS) a 51% přežití specifické pro dané onemocnění a také u CTL019 (tisa-cel) s pětiletým PFS ve výši 31 %. Terapie CAR-T sice zjevně má léčebný potenciál, ale může být spojena se specifickými nežádoucími účinky, přičemž u všech konstruktů CAR-T byly zaznamenány syndrom uvolňování cytokinů (cytokine-release syndrome – CRS) a neurotoxicita, stejně jako prolongovaná cytopenie, a to až ve 45 % případů. Studie TRANSCEND zahrnovala volnější kritéria pro zařazení než ostatní studie, umožňující zařazení pacientů vyššího věku, se sekundárním postižením centrálního nervového systému (CNS) a s mírnou renální a kardiální insuficiencí. Účinnost a toxicita produktů CAR-T ve 3. linii nebyla přímo srovnávána. Nepřímé srovnání studií ZUMA-1 a TRANSCEND prokázalo srovnatelnou účinnost axi-celu a liso-celu s nižší mírou toxicity u liso-celu, což podtrhuje rozdílné funkce kostimulačních domén CD28 vs. 4-1BB [40].

 

Terapie CAR-T ve 2. linii léčby

ASCT je kurativní u méně než 30 % pacientů s R/R LBCL vhodných k transplantaci ve 2. linii léčby. Její účinnost je obzvláště nízká u pacientů s primárně refrakterním nebo časně relabovaným onemocněním [15] (tab. 2). Vzhledem k významné aktivitě terapie CAR-T u DLBCL ve 3. linii léčby bylo logickým krokem testovat účinnost CAR-T ve druhé linii terapie. Byly provedeny 3 velké randomizované kontrolované studie u pacientů vhodných k ASCT (ZUMA-7, BELINDA a TRANFORM) srovnávající CAR-T vs. standardní péči (standard-of-care, SOC) v druhé linii, přičemž SOC spočívala v chemoimunoterapii 2. linie následované ASCT u vysoce rizikové skupiny nemocných s primárně refrakterním nebo časně relabujícím DLBCL do 12 měsíců od ukončení 1. linie léčby [41–43]. Studie ZUMA-7 a TRANSFORM splnily své primární cíle účinnosti, zatímco BELINDA nikoli. Ve studii ZUMA-7 bylo 359 pacientů s vysoce rizikovým DLBCL randomizováno k léčbě axi-celem oproti SOC. Medián přežití bez příhod (event-free survival – EFS) byl významně vyšší u axi-celu, a to 8,3 měsíce oproti 2 měsícům u standardní péče, přičemž dvouleté EFS činilo 41 % u axi-celu a 16 % u standardní péče. Lepší výsledky s axi-celem byly pozorovány také u pacientů ve věku ≥ 65 let. Tyto výsledky se promítly i do lepšího celkového přežití po terapii axi-celem. Studie TRANSFORM se 184 pacienty randomizovanými k liso-celu vs. SOC využívala podobný design studie jako ZUMA-7, ačkoli podle protokolu byl povolen crossover do ramene s liso-celem. Podobně byl medián EFS lepší u liso-celu (10,1 vs. 2,4 měsíce) s 18měsíčním EFS 53 % a 21 % u liso-celu a standardní péče). V analýze OS byl zaznamenán trend ke zlepšení OS v rameni s liso-celem, s 18měsíčním OS 73 % u liso-celu a 54 % u SOC. Ve studiích ZUMA-7 i TRANSFORM nedošlo k žádnému úmrtí v důsledku CRS nebo neurotoxicity.

Vzhledem k příznivému profilu účinnosti a toxicity přípravku liso-cel u R/R DLBCL vhodných k transplantaci byla provedena jednoramenná studie fáze 2 PILOT, která zkoumala účinnost přípravku liso-cel ve 2. linii také u 74 pacientů s R/R LBCL nevhodných k transplantaci. Celková míra odpovědi (ORR) byla 80 % (CR 54 %) s mediánem PFS 9 měsíců, přičemž medián OS nebyl dosažen. U pacientů, kteří dosáhli CR, byl medián PFS dokonce 23 měsíců

Na základě pozitivních výsledků studií ZUMA-7, TRANSFORM a PILOT schválila FDA a následně EMA axi-cel i liso-cel pro pacienty s vysoce rizikovým DLBCL, u nichž došlo k relapsu onemocnění v průběhu 12 měsíců od ukončení chemoimunoterapie 1. linie nebo jsou vůči této léčbě refrakterní.

 

SEKVENCE TERAPIE U R/R DLBCL

Současná situace v léčbě DLBCL je s dobou před pěti lety neporovnatelná. Existuje mnoho nových léčebných možností, z nichž většina nebyla přímo srovnávána v přímých studiích. Při stanovení optimálního pořadí léčby by se kromě účinnosti mělo vycházet z bezpečnosti, snášenlivosti a dalších faktorů souvisejících s pacientem a onemocněním (obr. 4).

Současné postavení ASCT v léčbě relapsu DLBCL

Prvním krokem v sekvenování léčby je posouzení doby do progrese/relapsu R/R DLBCL a případné způsobilosti pacienta pro CAR-T léčbu, případně vůči vysokodávkované terapii a autologní transplantaci krvetvorných buněk (high-dose therapy and autologous stem cell transplant – HDT-ASCT).

Aktuálně je indikace typu léčby 2. linie ovlivněna dobou do relapsu lymfomu; u nemocných s relapsem do 12 měsíců od ukončení léčby 1. linie, kteří jsou schopni podstoupit CAR-T terapii, je indikováno podání axi-celu nebo liso-celu. U nemocných s relapsem po 12 měsících od ukončení léčby 1. linie je v případě vhodnosti k podání vysokodávkované terapie indikováno podání záchranné terapie založené na platinových derivátech (např. ICE, DHAP, ESAP). U mladších nemocných (do 65 let, v případě dobrého klinického stavu do 70 let), kteří dosáhnou alespoň parciální remise po salvage terapii, pak následuje ASCT.

Při výběru pacientů vhodných pro HDT-ASCT se řídíme věkem, výkonnostním stavem, orgánovými funkcemi, komorbiditami, úspěšným odběrem štěpu a chemosenzitivitou nádoru.

Nemáme žádnou striktní věkovou hranici, i když pacienti starší 75 let jsou transplantováni jen zřídka. Jako podmínku pro indikace pacienta je považován výkonnostní stav (ECOG < 3), adekvátní orgánové funkce (tj. ejekční frakce levé srdeční komory > 50 %, difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý > 60 %, clearance kreatininu > 30 ml/min) a předchozí odpověď na imunochemoterapii. Dosažení kontroly lymfomu před ASCT je zásadní, neboť hlubší remise je spojena s mnohem lepšími výsledky [46,47].

Nicméně i v případě nemocných s časným relapsem nebo refrakterním onemocněním na terapii R-CHOP dosahuje až 30 % nemocných CR po záchranné léčbě režimem R-ICE. Tito pacienti, pokud jsou konsolidováni ASCT, mají podobné PFS a OS ve srovnání s pacienty s pozdním relapsem (> 12 měsíců) [48]. Salvage terapie je tedy stále určitou možností v případě nedostupnosti CAR-T léčby i pro nemocné s časným relapsem lymfomu.

 

Možnosti léčby u osob nevhodných k ASCT

Pokud pacienti nejsou vhodní pro ASCT, pak druhým krokem, který v rámci sekvenování učiníme, je určení, zda jsou vhodní pro terapii CAR-T. Kritéria způsobilosti v současné době zahrnují primárně refrakterní DLBCL nebo onemocnění, které relabovalo do 12 měsíců od ukončení chemoimunoterapie, nebo relaps po chemoimunoterapii 1. linie u pacientů s komorbiditami, pokročilým věkem nebo obojím, které vylučují způsobilost pro ASCT. Konsenzus pro stanovení horní věkové hranice nebo hodnocení komorbidit, které by určovaly způsobilost pro léčbu buňkami CAR-T, byl publikován v kapitole 20 knihy České hematologické společnosti [49]. Pokud jsou nemocní vhodní, upřednostňujeme potenciálně kurativní léčbu pomocí CAR T-buněk v časnější fázi onemocnění před jinými nebuněčnými terapiemi, protože ve srovnávacích studiích ZUMA-7 a TRANSFORM, které tyto dvě modality porovnávaly. Ukázalo se, že provedení ASCT je spojeno s horším přežitím. U pacientů s pozdním relapsem, kteří nejsou vhodní k transplantaci, byla realizována studie PILOT s preparátem liso-cel, která přinesla srovnatelné klinické výsledky co do ORR jako studie ZUMA-7 a TRANSFORM při poněkud nižším procentu kompletních remisí.

Nemocní nevhodní ke CAR-T nebo ASCT terapii jsou kandidáty terapie pomocí inovativních molekul – protilátek namířených proti antigenu CD19, polatuzumab-vedotinu, konvenční imunochemoterapii (např. režimem gemcitabin-oxaliplatina), případně je vhodné uvažovat o zařazení pacienta do klinických studií.

Tafasitamab (s lenalidomidem) je alternativou schválenou FDA pro 2. linii léčby. Zkušenosti mimo klinické studie ukazují, že tento přípravek lze použít i u starších pacientů s významnými komorbiditami a sníženým výkonnostním stavem. V multicentrické retrospektivní studii 82 pacientů z devíti různých léčebných center byla míra ORR 27 %, přičemž míra CR činila 17 %. Medián PFS byl 2,8 měsíce a medián OS 6,8 měsíce. Není překvapením, že pacienti s refrakterním onemocněním si vedli hůře, s PFS a OS kratšími než 2, resp. 6 měsíců. Předchozí léčba CAR-T nebo jiná léčba zaměřená na CD19 nebyla spojena s horšími výsledky [50]. Hamadani a kolegové publikovali podobně neuspokojivé výsledky. PFS a OS byly významně lepší u pacientů, kteří tuto kombinaci dostávali ve 2. linii oproti 3. linii nebo později (PFS: 23,5 měsíce oproti 7,6 měsíce; OS: 45 měsíců oproti 15,5 měsíce) [51]. Celkově jsou klinické výsledky tafasitamabu a lenalidomidu v běžné klinické praxi pravděpodobně horší, než bylo pozorováno v klinické studii fáze 2 L-MIND. Tafasitamab s lenalidomidem považujeme za možnost pro pacienty, kteří nejsou způsobilí k transplantaci nebo léčbě CAR T-buňkami, bez vysoce rizikových biologických vlastností lymfomu (double- nebo triple-hit) a pro ty, kteří trpí značnými komorbiditami (např. periferní neuropatií) vylučujícími použití látek jako polatuzumab-vedotin.

Polatuzumab-vedotin v kombinaci s bendamustinem a rituximabem je možností léčby 2. linie, která vykazuje celkovou míru odpovědi mezi 30 % a 65 %, s mírou CR 23–40 %. Postmarketingová analýza pola-BR uvádí nižší účinnost, zejména u refrakterních pacientů nebo při zvýšeném počtu předchozích systémových terapií, což podtrhuje obecnější princip, že pola-BR může být účinnější v časnější fázi relapsu DLBCL. Pola-R (bez bendamustinu) můžeme použít jako přemosťující léčbu před léčbou CAR T-buňkami, případně po provedení aferézy kombinovat i s bendamustinem [52,53].

Terapie DLBCL ve třetích a dalších liniích je mnohem komplikovanější. Opakované relapsy jsou provázeny horším celkovým stavem pacienta, projevy kumulativní toxicity předchozích terapií a potenciální ztrátou CD19 na povrchu maligních buněk. Stávající údaje ukazují, že u vhodných pacientů nabízí terapie CAR T-buňkami nejlepší šanci na hlubokou a trvalou remisi a je preferovanou strategií, pokud nebyla léčba CAR-T terapií (axi-cel, liso-cel) indikována ve 2. linii. Celkově se zdá, že léčebné výsledky jednotlivých CAR-T přípravků jsou podobné, přičemž přibližně třetina pacientů dosahuje trvalé kontroly onemocnění. Vzhledem k podobnosti výsledků je jedním z hlavních faktorů výběru profil toxicity dostupných molekul. V klinických studiích se CRS vyskytla u 93 % ve studii ZUMA-1, u 58 % ve studii JULIET a u 42 % ve studii TRANSCEND, přičemž CRS ≥ 3. stupně postihla 10 %, 17 % a 2 % pacientů. Medián doby do nástupu CRS byl dva dny po infuzi axi-celu, tři dny po tisa-celu a pět dní po liso-celu [39,40,54]. Neurotoxicita se obvykle vyskytuje po nástupu CRS (medián pět dní po axi-celu, šest dní po tisa-celu a devět dní po liso-celu) a vyskytla se u 67 % pacientů ve studii ZUMA-1, u 21 % pacientů ve studii JULIET a u 30 % pacientů ve studii TRANSCEND. Údaje z reálné praxe ukázaly podobnou nebo o něco méně častou četnost a závažnost CRS a neurotoxicity u pacientů, kteří dostávali axi-cel. V případě tisa-celu multicentrické analýzy prokázaly nižší míru CRS ve srovnání se studiemi (jakýkoli stupeň 39 %, stupeň 3 a vyšší 1 %) a také nižší míru neurotoxicity (11 % jakýkoli stupeň, 1 % stupeň 3 a vyšší) [55–57]. Údaje o použití liso-celu v reálném světě se nadále hromadí a dozrávají. U zdatnějších pacientů obvykle používáme axi-cel a u křehčích pacientů liso-cel.

Pokud léčba pomocí buněk CAR-T nepřipadá v úvahu, lze zvážit po ≥ 2 liniích léčby použití tafasitamabu/lenalidomidu, režimu pola-BR (pokud nebyly podávány dříve), lonkastuximab tesirinu, bispecifických protilátek, případně lenalidomidu v monoterapii, a u nemocných ve velmi dobrém stavu je možné zvažovat i provedení alogenní transplantace krvetvorných buněk.

Lonkastuximab tesirin lze použít po dvou nebo více liniích léčby u pacientů s různým rizikovým profilem, vč. double/triple hit lymfomu. Studie LOTIS-2 vyloučila pacienty s bulky onemocněním (> 10 cm), což je třeba vzít v úvahu při výběru pacienta pro léčbu lonkastuximabem [58]. Použití lonkastuximabu jako léčebné alternativy vyhrazujeme pro pacienty s DLBCL, kteří již měli buňky CAR-T nebo kteří nejsou vhodní pro použití buněk CAR-T, zejména pokud mají další vysoce rizikové znaky (např. genetické změny double- nebo triple-hit).

Dostupnost více látek, které cílí na povrchový antigen CD19, vyvolává potenciální problém maskování nebo down-regulace antigenu, což je relevantní zejména v případě, že je zvažována anti-CD19 CAR-T terapie [59]. Je dobře známo, že ztráta antigenu CD19 po terapii buňkami CAR-T je hlavní příčinou úniku imunitního systému u B-ALL. Nové údaje naznačují, že k tomuto jevu dochází také u pacientů s B-buněčnými lymfomy léčenými buňkami CAR-T, což se uvádí přibližně u 30 % případů [60]. Údaje o perzistenci CD19 po léčbě tafasitamabem nebo lonkastuximab-tesirinem jsou omezeny na malé série nebo kazuistiky, ale zdá se, že sekvenční podání látek cílených na CD19 lze úspěšně provést. V jedné malé kohortě byla exprese CD19 na DLBCL znovu hodnocena u 10 pacientů po relapsu nebo progresi při léčbě lonkastuximab-tesirinem. Nebyly zaznamenány žádné případy relapsu s negativním antigenem CD19. Po léčbě CAR-T dosáhlo šest z těchto pacientů CR, přičemž u pěti ze šesti pacientů léčba pokračovala v mediánu 6 měsíců [61]. Analýza ve studii LOTIS-2 ukázala, že k odpovědi došlo u pacientů s velmi nízkou expresí CD19 v nádoru, měřenou imunohistochemicky, s odhadovanou povrchovou hustotou nádorových buněk až 1 000 molekul/buňku, což je obvykle pod úrovní detekce. Předchozí terapie CAR-T navíc nevylučovala odpověď na lonkastuximab-tesirin [58]. Laboratorní studie ukázaly, že tafasitamab nezhoršil expresi CD19 ani aktivitu CAR-T [62]. Dokud nebude k dispozici více kvalitnějších údajů, budeme i nadále preferovat co nejčasnější použití potenciálně léčebné anti-CD19 CAR T-buněčné terapie vzhledem k teoretickému riziku down-regulace nebo maskování antigenního cíle. K dokumentaci exprese CD19 velmi doporučujeme opakované hodnocení exprese cílového antigenu pomocí tkáňové biopsie, pokud je to možné, analýzy pomocí imunohistochemie a případně i průtokové cytometrie.

Bispecifické protilátky představují atraktivní možnost pro léčbu relapsu DLBCL, a to i po CAR-T terapii vzhledem k jejich účinnosti a dobré snášenlivosti. Ve studii Dickinsona a kolegů mělo 33 % pacientů léčených glofitamabem předchozí CAR-T terapii (celkový počet nemocných ve studii n = 154). V této skupině dosáhla míra CR 35 % [63]. U pacientů léčených epcoritamabem (n = 157) mělo 61 pacientů (39 %) předchozí terapii CAR-T a míra ORR a CR byla v této populaci 54,1, resp. 34,4 % [64]. V případě odronextamabu byla dosažena 33% (10 z 30) míra ORR a 27 % (8 ze 30) nemocných dosáhlo CR (po CAR T terapii) [65]. Míra ORR mosunetuzumabu mezi pacienty s předchozí terapií CAR-T byla 36,8 %, z toho 26,3 % dosáhlo CR [66]. V současné době podáváme léčbu bispecifickými protilátkami přednostně u pacientů s relapsem po CAR-T, případně ve 3. linii u nemocných, kteří na CAR-T nejsou vhodní.

 

ZÁVĚRY

Během posledních několika let se objevila řada perspektivních inovativních léků pro léčbu nemocných s relabovaným DLBCL. Poté, co se v České republice dobře etablovala buněčná terapie CAR-T lymfocyty a byly získány zkušenosti s režimem polatuzumab-bendamustin-rituximab, přicházejí další modality, ať už zacílené proti antigenu CD19 (tafasitamab, lokastuximab-tesirin), nebo CD20 bispecifické protilátky (glofitamab, epcoritamab), a dále výrazně mění léčebné možnosti a zažité algoritmy. S dostupností nových molekul ruku v ruce přichází i posun některých z nich do časnějších fází léčby. Tento stav přináší paradox volby: namísto toho, aby usnadňoval výběr léčby, může více možností léčby bez jediné jednoznačně nejlepší alternativy celý proces výběru léčby komplikovat. Ideální načasování a sekvence podání inovativních molekul je zásadní pro léčebný úspěch a bude klást nároky na pečlivou stratifikaci a identifikaci nejrizikovějších pacientů. Nadějí je velmi rychlý přísun nových informací z reálné praxe, které nám v nejbližších měsících napoví, jaká je pozice jednotlivých léčebných modalit. Probíhající studie současně řeší otázku účinnosti nových léčiv v kombinaci s chemoterapií nebo mezi sebou navzájem.