TERATOM VARLETE: SOUČASNÁ KLASIFIKACE Z POHLEDU WHO Z ROKU 2004

Súhrn

Diskutovány jsou základní podtypy a varianty testikulárního teratomu, současně s představením biologického chování a prognózy. Součástí je krátký srovnávací přehled testikulárních a ovariálních teratomů.

KLÍČOVÁ SLOVA:
varle (testis), dospělí, děti, teratom, prognóza, biologické chování

ÚVOD

Incidence teratomu u dětí se zhruba pohybuje mezi 24–36 %, někdy jsou nacházeny současně i nenádorové anomálie pohlav­ní­ho či močového systému [3,6,7]. U do­spě­lých se pohybuje mezi 2,7–7 % v čisté formě, naopak jako součást smíšených germinálních tumorů je mnohem častější - ve 47–50 % [6,7,10,14]. U dětí se teratomy vyskytují nejčastěji ve věku 20 měsíců, přičemž více než polovina případů je diagnostikována během prvních 2 let věku [6,7]. Obvyklé klinické příznaky jsou hma­t­ná rezistence varlete, někdy zaměnitelná za hydrokélu či s hydrokélou spojená. Méně často dojde k prvotním klinickým pro­jevům metastázy. U prepubertálních pacientů nejsou zvýšeny hormonální mar­kery, takže se nepopisuje pubertas praecox. U postpubertálních pacientů může být zvýšená hladina a-fetoproteinu či hCG [8,11,17].

MAKROSKOPICKÉ RYSY

Makroskopicky jsou teratomy velmi polymorfní a vzhled závisí na zastoupení jednotlivých komponent. Mohou být solidní, nebo naopak cystické, měkké či rozbředlé, obsahují tuhá i kalcifikovaná ložiska. často obsahují maz a chlupy, pigmentované oblasti apod. Typický čistý teratom bývá uspořádán nodulárně. Ulbright udává zajímavý a těžko vysvětlitelný poznatek: malé čisté teratomy varlete u dospělých bývají spojeny s objemnými retroperitoneálními metastázami, které odpovídají jinému typu germinálního tumoru [7].

HISTOLOGIE

Nádor je složen z několika typů tkání, které reprezentují různé germinální vrstvy (endoderm, mezoderm a ektoderm). Pokud tkáň teratomu reprezentuje pouze endoderm či ektoderm, bývá označován jako tzv. monodermální teratom. Elementy reprezentující jednotlivé germinální vrstvy mohou být zralé, či nezralé, případně se mohou vyskytovat v kombinaci.

V teratomech bývají nejčastěji přítomny struktury epidermis, dermis a kožních adnex, často bývá přítomna nervová tkáň. Rovněž bývají obvykle zastoupeny různě modifikované sliznice gastrointestinálního či respiračního systému. Na rozdíl od ova­riálních teratomů bývá zřídka přítomen parenchym štítné žlázy, vzácně jsou zazna­menány struktury parenchymu ledviny, prostaty, jater či slinivky [7,23]. Z mezodermu bývá přítomna hladká svalovina [5,24]. Pokud porovnáme diferencované tkáně s fyziologicky umístěnými protějšky, lze nalézt vyšší celularitu, někdy mitózy. I v rámci dobře diferencovaných teratomů lze nalézt ložiska intravaskulární propagace či růst do adnexálních částí varlete. Vzácným, ale zajímavým nálezem v tera­tomech jsou meningoteliální ložiska, která se většinou nacházejí v blízkosti periferních nervů a gliální diferenciace [13]. V okolí teratomů u prepubertálních pacientů nejsou přítomny struktury intratubu­lár­ního germinálního tumoru, které se naopak často nacházejí u pacientů postpubertálních [12].

Nezralý teratom

Velká část teratomů ve varleti vykazuje různé zastoupení nezralých tkání, jako například nezralý epitel nebo neurální komponentu. Tato nezralá ložiska mohou vypadat buïto jako stroma kolem žlá­zo­vých struktur s mírně zvýšenou celularitou na jedné straně, anebo jako rozsáhlá ložiska primitivních žlázek, neuroepitelu nebo tkání vzhledem připomínajících Wilmsův tumor. V teratomech varlete se neprovádí grading nezralosti, jak je tomu u ovariálních nezralých teratomů, jelikož zde nemá prognostický význam. Na rozdíl od ovarií totiž jakýkoliv, by sebevíce zralý teratom varlete může u postpubertálních pacientů metastazovat.

Dermoidní cysta

Podle definice klasifikace WHO z roku 2004 se jedná o zralý teratom tvořený jednou nebo více cystami, které jsou lemo­vány dlaždicovým epitelem s kožními adnexy s/bez malých ložisek jiných struktur teratomu [6]. Je třeba říci, že tento testikulární protějšek ovariální dermoidní cysty, která je zdaleka nejčastějším germi­nálním nádorem ovaria, je ve varleti extrémně vzácný. Oproti předchozí klasifikaci WHO z roku 1998 se jedná v nové klasifikaci WHO o podstatnou změnu. V předešlé klasifikaci bylo na epidermální cystu (variantní termín: epidermoidní cysta), tedy cystu tvořenou pouze epidermis bez adnexálních struktur, pohlíženo jako na nenádorovou afekci odlišnou od teratomu [15]. Dermoidní cysta se vyskytuje spíše u mladých mužů, vzácně u dětí [2]. Jde o řídce se vyskytující tumor, který se obvykle manifestuje nebolestivou testikulární masou, vzácně se může vyskytovat bilaterálně [20]. Obvykle není možné určit podstatu afekce předoperačně [18]. Na řezu může obsahovat chlupy, keratinové hmoty, podobně jako u ovariálního protějšku. Histologicky jsou nacházeny struk­tury epidermis, dermis včetně adnexálních složek, ve stěně pak další komponenty nacházené v teratomech.

Monodermální teratom

Jak již bylo zmíněno výše, jde o tumor složený pouze z derivátů jedné zárodečné lišty. Popsán byl PNET (primitivní neuroektodermální tumor) v čisté formě nebo jako součást smíšeného germinálního tumoru. Vzhledem k nálezu intratubulární germinální neoplazie v okolí, je epidermoidní cysta rovněž nově řazena k monofázickým teratomům, a nikoliv k pseudonádorovým afekcím [6]. Zajímavé a diagnosticky zavádějící jsou případy zralých monodermálních teratomů, u nichž je jedinou přítomnou tkání v teratomu zralá chrupavka [19]. Diagnóza chondromu je chybným podhodnocením takovéhoto tumoru, jeli­kož i ten má u postpubertálních pacientů metastatický potenciál.

Teratom se somatickým typem malignity

Jedná se o teratom, který obsahuje netera­tomovou somatickou maligní komponentu vznikající v některé ze složek teratomu. Nejčastěji se jedná o sarkom (přibližně v polovině případů se jedná o sarkomy s leiomysarkomovou nebo rabdomyo­sar­ko­movou diferenciací, méně často o chond­rosarkomovou či osteosarkomovou dife­renciaci) nebo o karcinom [6]. Zcela vzácně se jedná o tumory mající blastémovou komponentu podobnou Wilmsovu tumoru, obsahující tubuly, blastém, a někdy dokonce i glomeruly.

DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA

Vzhledem k obrovské polymorfii teratomů lze těžko uvést obecné diferenciálně dia­gnosticky důležité rysy. Pokud je vyšetřován teratom, je důležité dostatečně „zabločkovat“ nádorovou masu, aby bylo možné postihnout eventuální další komponenty nádoru, a tím potvrdit nebo vyloučit možnost, že se nejedná a čistý teratom, ale o smíšený germinální tumor. Dále je nutné věnovat pozornost potencionálně přítomné negerminální maligní komponentě. V pozitivním případě je pak tumor označován jako teratom se somatickým typem malignity.

PROGNÓZA

Prognóza teratomů závisí na věkové skupině. U prepubertálních pacientů se teratomy chovají benigně. U postpuber­tálních pacientů metastazuje 22–37 % te­ratomů bez ohledu na jejich zralost. Většina teratomů metastazuje synchronně a 13 % metachronně. Relativne často se z primárního ložiska ve varleti najde jen vazivová jizva. Histologické složení metastatických ložisek se může velice lišit od primárních testikulárních tumorů, což je však obecným rysem všech maligních nádorů ze zárodečných buněk. Je velice časté, že poměrně zralé teratomy metastazují pod obrazem teratokarcinomu, a naopak primární teratokarcinom může metastazovat jako benigně vypa­dající teratom. Obzvláště těžkým diagnostickým problémem jsou ty případy, kdy se např. z plic chirurgicky odstraní metastáza testikulárního teratomu se zcela benigně vypadajícím tumo­rem obsahující nenádorově vyhlížející struktury, jako např. střevo. Byli jsme svědky případů, v nichž byly tyto dobře diferencované metastázy při okultním primárním ložisku diagnostikovány jako „hamartomy“. Pokud se v metastáze teratomu objeví negerminální maligní somatická komponenta (sarkom či karcinom), jde o zvláště nepříznivý prognostický znak. Tyto somatické malignity totiž nereagují na terapii germinálních složek teratomu.

Jako velmi důležitý prognostický faktor se hodnotí stav, kdy po chemoterapii neobsahuje germinální tumor již žádnou viabilní germinální tkáň [22]. Po chemote­rapii teratomů často v místě tumoru zbude pouze fibrózní jizevnatá tkáň. Velice zajímavá data publikovali Brandli et al [1]. Molekulárně-geneticky porovnávali tuto fibrózní jizevnatou mezenchymální tkáň s původními nádory a zjistili, že má identické genetické abnormality jako původní tumor. Výsledky dokonce interpretovali tak, že fibrózní jizevnatá tkáň po chemoterapii teratomů představuje „fibróz­ní variantu zralého teratomu“ odvozenou od maligních germinálních elementů, které vykázaly výbornou odpověï na chemoterapii. Nepřímým důkazem jejich závěrů je fakt, že z těchto „fibrózních jizev“ se po chemoterapii může vyvinout vysoce maligní sarkom.

POROVNÁNÍ TERATOMŮ VARLETE A OVARIA

Porovnání testikulárních a ovariálních te­ratomů je velmi zajímavé, protože testi­kulární teratomy se výrazně liší od ovariálních v mnoha aspektech, při kterých si je možné zopakovat několik důležitých, výše uvedených vlastností testikulárních tera­tomů. Stejně jako v ovariu vznikají testikulární teratomy ze zárodečných buněk, ale na rozdíl od ovaria přicházejí v omezenější věkové skupině. Většina jich vzniká u mladých mužů mezi 18–25 lety věku nebo u dětí ve věku do 5 let. Prognóza u těchto věkových skupin je diametrálně odlišná. Na rozdíl od ovariálních teratomů hraje věk pacienta zásadní roli při posuzování biologického chování. Je tudíž důležité nikdy neoznačovat testi­kulární teratomy v postpubertálním věku jako „benigní“. Je též vhodné zmínit, že i když se v této věkové skupině stanoví diagnóza „čistý testikulární teratom“, ne­musí být tento tumor „čistý“ již v meta­stá­zách. V metastáze se může manifestovat teratomová komponenta ve spojení s komponentou maligního germinálního tumoru odlišného od teratomu. Dalším rozdílem oproti ovariálním teratomům je fakt, že zatímco u dětí teratomy (ale i nádory ze žlout­kového váčku) vznikají v čisté podo­bě, u dospělých jsou čisté teratomy vzácné a většina jich má další neteratomové komponenty, jako je např. embryonální karcinom (tzn. teratokarcinom).

V testikulárních teratomech slovo „nezralý“ postrádá prognostický význam. Proto poslední klasifikace WHO z roku 2004 zrušila rozdělení testikulárních tera­tomů na zralé a nezralé.

Další velký rozdíl je v cytologické odlišnosti ovariálních a dětských testiku­lár­ních teratomů na jedné straně a postpubertálních testikulárních teratomů na straně druhé. Ovariální a dětské testi­ku­lární teratomy jsou cytologicky bez atypií, kdežto testikulární postpubertální teratomy vykazují mitotickou aktivitu a často i značné cytologické atypie i v jinak dobře diferencovaných tkáních. Tyto rozdíly je možné vysvětlit tím, že ovariální a dětské testikulární teratomy mají pravděpodobně stejnou patogenezi. Je pravděpodobné, že tyto dvě skupiny teratomů rostou mechanizmem partenogeneze, což je typické pro benigní zárodečné buňky. Tuto hypotézu podporuje přítomnost normálního obsahu DNA, normální karyotyp a normální nálezy získané komparativní genomovou hybridi­zací ovariálních i dětských testikulárních teratomů [4].

Na rozdíl od postpubertálních tera­to­mů se u ovariálních, stejně jako u dětských teratomů neamplifikuje krátké raménko chromozomu 12 a také vykazují absenci izochromozomu 12p. Dětské te­ratomy na rozdíl od postpubertálních nevykazují přítomnost intratubulární ne­kla­sifikovatelné neoplazie. Je však důležité nezaměnit intratubulární neklasifikovatelnou neoplazii za zvětšené zárodečné buňky u dětí v okolí nádorů ze zárodečných buněk, které jsou pova­žo­vány za reaktivní a které jsou imunohistochemicky negativní s protilátkou proti alkalické placentární fosfatáze [9].

Naproti tomu postpubertální teratomy jsou odvozeny od zárodečných buněk, které již malignizovaly. Tento koncept lze uplatnit na všechny výše zmíněné teratomy s výjimkou testikulárních dermoidních cyst. Postpubertální testikulární dermoidní cysty jsou nepochybně monodermální te­ratomové nádory s benigním průběhem a mají genezi podobnou s prepubertálními testikulárními a ovariálními teratomy. Podobnou genezi z benigních zárodečných buněk budou mít pravděpodobně i testi­kulární karcinoidy.

Nikdy v literatuře a ani v poslední největší publikované sestavě, na které jsme participovali [16], se testikulární karcinoidy nevyskytovaly společně s jinými germinálními tumory. Je též důležité zdůraznit, že je možné, že část teratomů ovarií může mít patogenezi podobnou jako postpubertální testikulární teratomy (tzn. je odvozena od maligních zárodeč­ných buněk). Jedná se především o ty tera­tomové komponenty, které vznikají u maligních smíšených nádorů ze záro­deč­ných buněk ovaria, u nichž je maligní germinální složka tak malá, že unikne pozornosti při histologickém vyšetření.

doc. MUDr. Ondřej Hes, Ph.D.¹

doc. MUDr. Milan Hora, Ph.D.²

as. MUDr. Hana Veličkinová²

prof. MUDr. Michal Michal¹

¹Oddělení speciální diagnostiky ŠPAÚ FN Plzeň

²Urologická klinika LF a FN Plzeň